Tân sinh biểu mô vảy bề mặt nhãn cầu (OSSN)

Tổng quan nhanh

Những điểm chính của bệnh này

• Tân sinh biểu mô vảy bề mặt nhãn cầu (OSSN) là thuật ngữ bao gồm các khối u bề mặt mắt từ loạn sản nhẹ đến ung thư biểu mô tế bào vảy xâm lấn (SCC).
• Đây là loại phổ biến nhất trong số các khối u ác tính không sắc tố ở bề mặt mắt.
• Các yếu tố nguy cơ chính là tiếp xúc với tia cực tím, nhiễm HIV (tăng nguy cơ gấp 10-13 lần) và nhiễm HPV type 16/18.
• Chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm mô học từ sinh thiết, với HR-OCT và tế bào học in dấu được sử dụng hỗ trợ.
• Điều trị tiêu chuẩn là cắt bỏ bằng kỹ thuật không chạm kết hợp áp lạnh, và hóa trị tại chỗ như mitomycin C, 5-FU và IFNα-2b cho thấy hiệu quả tương đương.
• SCC không được điều trị có thể dẫn đến xâm lấn hốc mắt (khoảng 10%) hoặc di căn xa, với tỷ lệ tử vong được báo cáo là 8-24%.

1. Tân sinh biểu mô vảy bề mặt nhãn cầu (OSSN) là gì?

Thuật ngữ được Lee và cộng sự đề xuất năm 1995, bao gồm các khối u biểu mô vảy không phức tạp phát sinh ở giác mạc, kết mạc và vùng rìa ¹⁾. Đây là khối u không sắc tố phổ biến nhất ở bề mặt mắt; trong một nghiên cứu đơn trung tâm, OSSN chiếm 23% (179 trường hợp) trong số 771 khối u kết mạc không phải tế bào hắc tố ¹⁾.

OSSN bao gồm các tổn thương sau:

• Tân sinh trong biểu mô kết mạc (CIN): Tổn thương trong biểu mô không xâm lấn. Được phân loại theo mức độ loạn sản thành CIN I (nhẹ), CIN II (trung bình), CIN III (nặng/ung thư biểu mô tại chỗ) ¹⁾
• Ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC): Dạng tiến triển nhất của OSSN. Các tế bào loạn sản xuyên qua màng đáy và xâm lấn vào mô đệm ¹⁾
• Ung thư biểu mô tuyến nhầy-bì: Phân nhóm hiếm và rất hung hãn của SCC. Thường gặp ở người già, chứa thành phần nang màu vàng ¹⁾

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi rất nhiều theo khu vực địa lý. Ở vĩ độ cao, tỷ lệ là 0,02/100.000, trong khi gần xích đạo lên tới 3,5/100.000 ¹⁾. Tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi toàn cầu là 0,26/100.000/năm và có xu hướng gia tăng ¹⁾. Châu Phi có tỷ lệ cao nhất (3,4/100.000/năm), với sự đóng góp của tần suất nhiễm HIV và HPV cao ¹⁾.

Ở Tây bán cầu, bệnh thường gặp ở nam giới da trắng trên 60 tuổi, nhưng ở một số vùng châu Phi và châu Á, bệnh cũng xuất hiện ở người trẻ có nhiễm HIV và diễn tiến xâm lấn hơn ¹⁾.

Phân loại giai đoạn (AJCC phiên bản thứ 8 Phân loại TNM)

Trong AJCC phiên bản thứ 8, OSSN được phân loại dựa trên u nguyên phát (T), hạch bạch huyết vùng (N) và di căn xa (M) ¹⁾.

Phân loại	Định nghĩa
Tis	Ung thư biểu mô tại chỗ (giới hạn trong biểu mô)
T1	Giới hạn ở kết mạc, không xâm lấn cấu trúc lân cận
T2	Xâm lấn cấu trúc mắt lân cận (giác mạc, cùng đồ, lệ khâu, củng mạc, nhãn cầu)
T3	Xâm lấn hốc mắt, xoang cạnh mũi hoặc mi mắt
T4	Xâm lấn hệ thần kinh trung ương hoặc vị trí xa

SCC không được điều trị có thể gây xâm lấn hốc mắt (khoảng 10%), di căn hạch bạch huyết vùng, và hiếm khi di căn xa, với tỷ lệ tử vong được báo cáo là 8–24% ¹⁾.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Hình ảnh Tân sinh biểu mô vảy bề mặt nhãn cầu

Al Bayyat G, Arreaza-Kaufman D, Venkateswaran N, Galor A, et al. Update on pharmacotherapy for ocular surface squamous neoplasia. Eye Vis (Lond). 2019 Aug 12;6:24. Figure 2. PMCID: PMC6689886. License: CC BY.

Ảnh chụp đoạn trước cho thấy tổn thương dạng sùi màu trắng, giống như thạch lan từ rìa giác mạc đến bề mặt giác mạc. Sự lan rộng của tổn thương kết mạc-giác mạc với bề mặt không đều và ranh giới thể hiện hình dạng của khối u biểu mô bề mặt nhãn cầu.

Triệu chứng chủ quan

Tổn thương OSSN thường được phát hiện tình cờ mà không có triệu chứng. Khi có triệu chứng, chủ yếu là đỏ mắt, cảm giác dị vật và kích ứng mắt ²⁾. Đôi khi có đau. Giảm thị lực xảy ra khi khối u lan đến giác mạc hoặc trong trường hợp xâm lấn nội nhãn.

Dấu hiệu lâm sàng

Khối một bên có mạch máu là phổ biến nhất, thường xảy ra gần rìa giác mạc ở vùng khe mi (mũi hoặc thái dương) ¹⁾. Thường gặp ở giác mạc và kết mạc nhãn cầu, hiếm gặp ở kết mạc mi ¹⁾. Ở người da trắng có màu vàng hồng, ở người da màu có thể kèm theo sắc tố ¹⁾³⁾.

Dạng thạch

Khối nhô lên bán trong suốt: Dạng phổ biến nhất. Các mạch kết mạc có hình dạng giống kẹp tóc.

Mạch nuôi: Các động mạch nuôi giãn và ngoằn ngoèo bất thường gợi ý sự phát triển ác tính ¹⁾.

Mảng trắng

Bề mặt trắng hóa và dày lên: Sừng hóa bề mặt khối u do tăng sừng.

Vẻ ngoài khô: Có màu trắng đục, trái ngược với vẻ ngoài dạng gel.

Dạng nhú

Tăng sinh dạng nhú: Dạng được biết đến liên quan đến HPV ⁴⁾.

Bề mặt dạng nốt: Có thể có vẻ ngoài giống mụn cóc.

Loét nốt

Hiếm gặp nhưng xâm lấn: Dạng rất gợi ý u tân sinh xâm nhập ¹⁾.

Loét: Tiên lượng xấu hơn các dạng khác.

Khi lan đến giác mạc, có vẻ ngoài mờ đục màu xám trong suốt, với kiểu lan rộng dạng tua hoặc chân giả.

Thâm nhiễm nội nhãn hiếm gặp, nhưng có thể biểu hiện dưới dạng khối trắng trong tiền phòng, viêm tiền phòng hoặc glôcôm thứ phát ²⁾.

Q OSSN có thể biểu hiện dưới dạng tổn thương sắc tố không?

A

Có. Đặc biệt ở người da màu nhiễm HIV dương tính, CIN đã được báo cáo là bắt chước các tổn thương sắc tố ³⁾. Ngay cả khi không có các dấu hiệu OSSN điển hình, các tổn thương kết mạc sắc tố ở người HIV dương tính cần bao gồm OSSN trong chẩn đoán phân biệt.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Căn nguyên của OSSN là đa yếu tố. Dưới đây là các yếu tố nguy cơ chính ¹⁾.

• Phơi nhiễm tia cực tím: Yếu tố nguy cơ lớn nhất. Tỷ lệ cao trong vòng 30 độ từ xích đạo. Cũng là lý do ưu tiên ở khe mi.
• Tuổi và giới tính: Phổ biến hơn ở nam giới trên 60 tuổi. Nghề nghiệp ngoài trời cũng là yếu tố nguy cơ.
• HIV/AIDS: Suy giảm miễn dịch làm tăng nguy cơ lên 10-13 lần ³⁾. Ở châu Phi, OSSN xảy ra với tỷ lệ cao ngay cả ở phụ nữ trẻ có nhiễm HIV ¹⁾. OSSN đôi khi là dấu hiệu ban đầu của HIV chưa được chẩn đoán ³⁾
• Nhiễm HPV: Có báo cáo về mối liên quan với HPV type 16 và 18, nhưng vẫn còn tranh luận ¹⁾
• Khác: Hút thuốc, bệnh khô da sắc tố, thiếu vitamin A, tiếp xúc hóa chất, chấn thương bề mặt mắt ¹⁾

Phòng ngừa và Chăm sóc Hàng ngày

Tia UV là yếu tố nguy cơ lớn nhất của OSSN. Khi ở ngoài trời, hãy đeo kính râm và đội mũ chống tia UV, tránh tiếp xúc lâu với tia UV. Nếu được chẩn đoán OSSN trước 50 tuổi, nên xét nghiệm HIV.

Q Tại sao người nhiễm HIV dễ bị OSSN?

A

Vì suy giảm miễn dịch do nhiễm HIV làm giảm cơ chế giám sát miễn dịch khối u. Nguy cơ OSSN tăng 10-13 lần ở người HIV dương tính ³⁾, và xảy ra ngay cả ở người trẻ. Ở châu Phi, đồng nhiễm HIV và HPV được cho là góp phần làm gia tăng bệnh ¹⁾.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chẩn đoán Xác định

Chẩn đoán xác định OSSN là xét nghiệm mô học bằng sinh thiết cắt bỏ hoặc sinh thiết rạch (tiêu chuẩn vàng) ¹⁾. Khối u nhỏ dưới 4 giờ phù hợp sinh thiết cắt bỏ, khối u lớn trên 4 giờ phù hợp sinh thiết rạch.

Phương pháp Chẩn đoán Hỗ trợ

• OCT Đoạn Trước Độ phân giải Cao (HR-OCT): Dày biểu mô, phản xạ cao và chuyển tiếp đột ngột từ mô bình thường sang bất thường là các dấu hiệu đặc trưng. Có thể đánh giá phạm vi khối u không xâm lấn và hữu ích để theo dõi đáp ứng điều trị ¹⁾⁴⁾
• Kính hiển vi đồng tiêu in vivo (IVCM): Có thể đánh giá chi tiết ở cấp độ tế bào không xâm lấn ¹⁾
• Tế bào học in dấu và Tế bào học bong: Đánh giá tế bào loạn sản trên bề mặt, nhưng không xác định được độ sâu xâm lấn ¹⁾

Nhuộm Đặc biệt

Các nhuộm đặc biệt như rose bengal, lissamine green, xanh methylene và xanh toluidine được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán ¹⁾. Rose bengal nhuộm các tế bào biểu mô chết theo chương trình hoặc không hoạt động chuyển hóa thành màu hồng tươi, làm rõ đường viền khối u ¹⁾.

Các phương thức chẩn đoán chính được tóm tắt dưới đây.

Phương pháp xét nghiệm	Đặc điểm
Sinh thiết (xét nghiệm mô)	Tiêu chuẩn vàng. Có thể đánh giá độ sâu xâm lấn
HR-OCT	Không xâm lấn. Đặc trưng bởi dày biểu mô và phản xạ cao
IVCM	Đánh giá ở cấp độ tế bào. Quy trình phức tạp
Tế bào học in dấu	Không xâm lấn nhưng chỉ đánh giá mô bề mặt

Chẩn đoán phân biệt

OSSN cần được phân biệt đặc biệt với mộng thịt và vết vàng kết mạc ¹⁾. Có thể cùng tồn tại, gây khó khăn cho chẩn đoán. Các chẩn đoán phân biệt khác bao gồm pannus giác mạc, dày sừng ánh nắng, u hạt mủ, nốt ruồi kết mạc và u hắc tố ác tính.

Q Làm thế nào để phân biệt OSSN và mộng thịt?

A

Chỉ dựa vào dấu hiệu lâm sàng đôi khi khó phân biệt. Dày biểu mô và tăng phản xạ trên HR-OCT, nhuộm đặc biệt bằng rose bengal hoặc xanh methylene là những gợi ý để chẩn đoán phân biệt¹⁾. Sinh thiết là cần thiết để chẩn đoán xác định.

5. Điều trị tiêu chuẩn

Điều trị OSSN được cá thể hóa dựa trên kích thước khối u, mức độ xâm lấn và yếu tố bệnh nhân¹⁾. Hiệu quả của phẫu thuật cắt bỏ và hóa trị tại chỗ được báo cáo là tương đương¹⁾.

Điều trị phẫu thuật

Kỹ thuật không chạm + liệu pháp đông lạnh là tiêu chuẩn vàng¹⁾.

• Không cầm nắm trực tiếp khối u, cắt bỏ với biên an toàn 3–4 mm tính từ vùng mô bình thường trên lâm sàng
• Đối với tổn thương giác mạc, bôi cồn tuyệt đối để bóc tách biểu mô khỏi màng đáy, bảo tồn lớp Bowman bên dưới
• Thực hiện liệu pháp đông lạnh bằng phương pháp đông–rã đông nhanh hai đến ba chu kỳ trên diện cắt, vùng rìa và nền củng mạc lộ ra
• Vị trí cắt bỏ có thể được tái tạo bằng ghép màng ối

Nếu diện cắt còn tế bào u, hóa trị bổ trợ sau mổ được khuyến cáo¹⁾²⁾. Nếu không có liệu pháp đông lạnh và không hóa trị sau mổ, nguy cơ xâm lấn nội nhãn tăng lên²⁾.

Pike và cộng sự (2023) báo cáo một trường hợp OSSN không được điều trị đông lạnh và hóa trị sau cắt bỏ, dẫn đến gieo rắc nội nhãn (tạo khối u trong tiền phòng) qua khuyết toàn bộ chiều dày vùng rìa, cuối cùng phải khoét bỏ nhãn cầu²⁾. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của kỹ thuật không chạm, liệu pháp đông lạnh và hóa trị sau mổ.

Điều trị bằng thuốc

Hóa trị tại chỗ được sử dụng như liệu pháp đơn độc hoặc điều trị bổ trợ sau phẫu thuật¹⁾.

Mitomycin C

Mitomycin C: nhỏ mắt nồng độ 0,02–0,04%. Tiêu diệt tế bào u bằng cách tạo liên kết chéo DNA.

Tỷ lệ hiệu quả: 80–100%. Thời gian đến khi biến mất có xu hướng ngắn hơn so với IFN ¹⁾.

Tác dụng phụ: Đau mắt, mất tế bào gốc vùng rìa, nguy cơ hẹp lỗ lệ.

5-FU

5-Fluorouracil: Chất tương tự pyrimidine ức chế tổng hợp DNA và RNA ở pha S ¹⁾.

Tỷ lệ hiệu quả: Cao. Tỷ lệ tái phát lên đến 20%. Rẻ hơn mitomycin C và IFN.

Cách dùng: Nhỏ mắt 1% trong 1 tuần, nghỉ 3 tuần theo chu kỳ.

IFNα-2b

Interferon alfa-2b: Có tác dụng kháng tăng sinh, kháng virus và điều hòa miễn dịch ¹⁾.

Tỷ lệ hiệu quả: 80–100%. Được tiêm dưới kết mạc (1 triệu IU/mL) hoặc nhỏ mắt.

Đặc điểm: Ít tác dụng phụ nhưng đắt tiền và cần bảo quản lạnh.

Các liệu pháp thuốc khác, thuốc kháng VEGF (bevacizumab, ranibizumab) cho thấy kết quả khả quan đối với tổn thương kết mạc nhưng tác dụng lên tổn thương giác mạc chưa rõ ràng, cần các thử nghiệm quy mô lớn ¹⁾. Cidofovir đôi khi được sử dụng cho bệnh nhân liên quan đến HPV ¹⁾.

Hướng dẫn điều trị dựa trên phân loại AJCC TNM

Phương pháp điều trị dựa trên AJCC phiên bản thứ 8 được trình bày dưới đây ¹⁾.

• T1 (≤5 mm, giới hạn ở kết mạc): Sinh thiết cắt bỏ + áp lạnh, hoặc hóa trị tại chỗ (MMC, 5-FU, IFNα-2b)
• T2 (>5 mm hoặc xâm lấn cấu trúc lân cận): Cắt bỏ rộng + hóa trị bổ trợ. Hóa trị trước phẫu thuật đôi khi được sử dụng để thu nhỏ khối u
• T3-T4 (xâm lấn hốc mắt hoặc di căn xa): Xạ trị kết hợp; trong trường hợp xâm lấn nặng, cắt bỏ nhãn cầu hoặc nạo hốc mắt

Lưu ý điều trị

Thuốc nhỏ mắt mitomycin C có thể gây tổn thương tế bào gốc vùng rìa hoặc hẹp lỗ lệ, do đó nên sử dụng nút lỗ lệ. Nếu diện cắt dương tính, nhất định phải bổ sung hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật. Phát hiện sớm tái phát qua theo dõi định kỳ là rất quan trọng.

Yếu tố nguy cơ tái phát

Các yếu tố sau đây liên quan đến tái phát¹⁾.

• Khối u lớn
• Tuổi cao
• Diện cắt dương tính
• Nhiễm HIV (tỷ lệ tái phát 3–43%)³⁾
• Độ ác tính cao
• Có mạch máu nuôi dưỡng
• Chỉ số tăng sinh cao

Q Phẫu thuật hay điều trị bằng thuốc hiệu quả hơn đối với OSSN?

A

Hiệu quả của hóa trị đơn thuần (MMC, 5-FU, IFNα-2b) được báo cáo là tương đương với phẫu thuật¹⁾. Lựa chọn dựa trên kích thước khối u, mức độ xâm lấn, tình trạng toàn thân và sự tuân thủ của bệnh nhân. Đối với tổn thương lớn (>4 giờ), đa ổ hoặc tái phát, hóa trị tại chỗ có thể có lợi.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Nguồn gốc phát sinh và mô học

OSSN được cho là phát sinh từ tế bào gốc vùng rìa giác mạc ¹⁾. Hầu hết các khối u ác tính nguyên phát của kết mạc xuất hiện gần vùng rìa trong khe mi, nơi sự phân chia tế bào gốc diễn ra mạnh mẽ ¹⁾.

Về mô học, trong SCC xâm lấn, các tế bào vảy ác tính xuyên qua màng đáy và tăng sinh trong mô đệm ¹⁾. CIN I đến III được phân loại theo mức độ loạn sản trong biểu mô. Loạn sản liên quan đến toàn bộ chiều dày biểu mô (CIN III) đồng nghĩa với ung thư biểu mô tại chỗ ¹⁾.

Cơ chế phân tử của quá trình sinh ung thư

• Tia UV và đột biến p53: Bức xạ UV-B gây đột biến gen p53, dẫn đến phá vỡ điều hòa apoptosis và hình thành khối u.
• HPV và protein E6/E7: Protein E6 của HPV nguy cơ cao (type 16 và 18) phân hủy p53, trong khi protein E7 bất hoạt protein Rb, gây mất kiểm soát chu kỳ tế bào.
• Suy giảm miễn dịch: Giám sát miễn dịch khối u suy giảm do nhiễm HIV thúc đẩy sự phát triển của OSSN ¹⁾.

Cơ chế xâm lấn nội nhãn

Xâm lấn nội nhãn hiếm gặp nhưng xảy ra qua các đường sau ²⁾:

• Xâm lấn trực tiếp qua củng mạc
• Gieo rắc tế bào khối u qua vết mổ (vị trí cắt bỏ)
• Lan truyền qua các kênh mạch máu thể mi trước

Trong trường hợp của Pike và cộng sự (2023), một khuyết hổng toàn bộ chiều dày vùng rìa đã hình thành sau sinh thiết cắt bỏ, và qua đường này, các tế bào khối u đã gieo rắc vào tiền phòng và lan rộng đến bề mặt sau giác mạc, góc tiền phòng, mống mắt, thể mi và thủy tinh thể ²⁾. Về mặt bệnh lý, các phát hiện tương tự như dạng ác tính của sự phát triển biểu mô ngược dòng.

Trong ung thư biểu mô tuyến nhầy biểu bì, nhuộm mucin cho thấy các tế bào vảy không điển hình và tế bào đài ác tính. Nếu thành phần mucin chiếm ưu thế, mức độ xâm lấn lâm sàng được coi là tương đối thấp.

---

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Dành cho bệnh nhân: Vui lòng đọc

Nội dung dưới đây hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu hoặc thử nghiệm lâm sàng, không phải là phương pháp điều trị tiêu chuẩn có sẵn tại các bệnh viện thông thường. Đây là thông tin tham khảo dành cho các chuyên gia về sự phát triển y tế trong tương lai.

Xạ trị

Xạ trị đang được xem xét như một lựa chọn điều trị cho OSSN và SCC ¹⁾.

• Xạ trị chùm tia ngoài (EBRT): Sử dụng chùm proton hoặc electron, ưu điểm là bảo tồn các mô lành lân cận. Có báo cáo về việc tránh được phẫu thuật cắt bỏ nhãn cầu ở các khối u lớn có xâm lấn nội nhãn ¹⁾
• Xạ trị áp sát (brachytherapy): Sử dụng các mảng phóng xạ chứa đồng vị như stronti-90, iốt-125, rutheni-106. Có báo cáo về việc kiểm soát khối u ngay cả trong các trường hợp có diện cắt dương tính ¹⁾

Liệu pháp quang động (PDT)

Đây là phương pháp điều trị kết hợp verteporfin và laser ¹⁾. Trong một nghiên cứu thí điểm, 100% trường hợp SCC kết mạc đã biến mất khối u và không tái phát trong thời gian theo dõi ¹⁾. Tuy nhiên, chi phí cao, cơ sở vật chất hạn chế và nhu cầu đào tạo chuyên sâu là những rào cản cho việc phổ biến.

Điều trị bằng vắc-xin HPV

Zein và cộng sự (2024) đã tiêm bắp 4 liều vắc-xin HPV 9-valent (Gardasil-9) cách nhau 6 tuần cho một bệnh nhân bị OSSN dạng nhú tái phát (HPV dương tính, p16 dương tính) sau hai lần cắt bỏ ⁴⁾. Sau liều thứ ba, khối u giảm đáng kể, và cải thiện độ dày biểu mô và tăng phản xạ trên HR-OCT. Tuy nhiên, không đạt được chữa khỏi hoàn toàn, và đã được nhỏ thêm thuốc nhỏ mắt 5-FU và mitomycin C.

Việc ứng dụng vắc-xin HPV trong điều trị OSSN là báo cáo đầu tiên trên thế giới ⁴⁾, và nghiên cứu đang được tiến hành như một lựa chọn điều trị trong tương lai. Cơ chế điều trị được cho là ức chế các protein ung thư E6/E7 đặc hiệu HPV ⁴⁾.

---

8. Tài liệu tham khảo

1. Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, Ziakas N. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN). J Clin Med. 2025;14(5):1699.
2. Pike S, Engelhard SB, Sibug Saber ME, et al. Intraocular Spread of Ocular Surface Squamous Neoplasia Presenting as a Postoperative Anterior Chamber Opacity after Excisional Biopsy. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:194-202.
3. Ta J, Manade V, Kotecha MR, et al. Conjunctival Intraepithelial Neoplasia Mimicking a Pigmentary Lesion in an HIV-Seropositive Indian Male. Cureus. 2024;16(4):e58953.
4. Zein M, De Arrigunaga S, Amer MM, et al. Therapeutic Response to Treatment of a Papillomatous Ocular Surface Squamous Neoplasia with Intramuscular Human Papillomavirus Vaccine. Cornea. 2024;43(8):1049-1052.