Jelatinimsi
Yarı saydam kabarık kitle: En sık görülen form. Konjonktival damarlar toka iğnesi (hairpin) şeklinde seyreder.
Besleyici damarlar: Anormal derecede genişlemiş ve kıvrımlı besleyici arterler malign büyümeyi düşündürür1).
Oküler Yüzey Skuamöz Neoplazisi (OSSN)
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Oküler Yüzey Skuamöz Neoplazisi (OSSN) Nedir?
Section titled “1. Oküler Yüzey Skuamöz Neoplazisi (OSSN) Nedir?”Bu terim 1995 yılında Lee ve arkadaşları tarafından önerilmiş olup kornea, konjonktiva ve limbus kaynaklı non-kompleks skuamöz epitelyal tümörleri kapsar 1). Oküler yüzeyin en sık non-pigmente tümörüdür ve tek merkezli bir çalışmada 771 non-melanositik konjonktival tümörün %23’ünü (179 olgu) OSSN oluşturmuştur 1).
OSSN aşağıdaki lezyonları içerir:
- Konjonktival intraepitelyal neoplazi (CIN): Non-invaziv intraepitelyal lezyon. Displazi derecesine göre CIN I (hafif), CIN II (orta) ve CIN III (şiddetli/in situ karsinom) olarak sınıflandırılır 1)
- Skuamöz hücreli karsinom (SCC): OSSN’nin en ilerlemiş formu. Displastik hücreler bazal membranı geçerek stromaya invaze olur 1)
- Mukoepidermoid karsinom: SCC’nin nadir ve agresif bir alt tipi. Yaşlılarda daha sık görülür ve sarı kistik bileşenler içerir 1)
Epidemiyoloji
Section titled “Epidemiyoloji”İnsidans coğrafi olarak büyük farklılık gösterir. Yüksek enlem bölgelerinde 0.02/100.000 iken, ekvatora yakın düşük enlem bölgelerinde 3.5/100.000’e ulaşır1). Dünya genelinde yaşa standardize insidans 0.26/100.000/yıl olup artış eğilimindedir1). Afrika en yüksek orana (3.4/100.000/yıl) sahiptir ve HIV/HPV enfeksiyonlarının yüksek sıklığı buna katkıda bulunur1).
Batı yarımkürede 60 yaş üstü beyaz erkeklerde sık görülürken, Afrika ve Asya’nın bazı bölgelerinde HIV enfeksiyonu zemininde gençlerde de ortaya çıkar ve daha invaziv bir seyir izler1).
Evreleme (AJCC 8. Baskı TNM Sınıflaması)
Section titled “Evreleme (AJCC 8. Baskı TNM Sınıflaması)”AJCC 8. baskıda OSSN, primer tümör (T), bölgesel lenf nodları (N) ve uzak metastaz (M) temelinde sınıflandırılır1).
| Sınıflama | Tanım |
|---|---|
| Tis | Karsinoma in situ (epitel ile sınırlı) |
| T1 | Konjonktiva ile sınırlı, komşu yapılara invazyon yok |
| T2 | Komşu oküler yapılara (kornea, forniks, karunkül, sklera, glob) invazyon |
| T3 | Orbita, paranazal sinüsler veya göz kapağına invazyon |
| T4 | Santral sinir sistemi ve uzak bölgelere invazyon |
Tedavi edilmemiş SCC, orbita invazyonu (yaklaşık %10), bölgesel lenf nodu metastazı ve nadiren uzak metastaz yapabilir; mortalite oranı %8-24 olarak bildirilmiştir1).
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”
Al Bayyat G, Arreaza-Kaufman D, Venkateswaran N, Galor A, et al. Update on pharmacotherapy for ocular surface squamous neoplasia. Eye Vis (Lond). 2019 Aug 12;6:24. Figure 2. PMCID: PMC6689886. License: CC BY.
Ön segment fotoğrafında, limbustan kornea yüzeyine yayılan jelatinimsi beyaz kabarık lezyon görülmektedir. Düzensiz yüzey ve sınırlara sahip konjonktival-korneal lezyon yayılımı, oküler yüzey skuamöz neoplazisi görünümünü göstermektedir.
Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”OSSN lezyonları genellikle asemptomatiktir ve tesadüfen saptanır. Semptom varsa, başlıca kızarıklık, yabancı cisim hissi ve göz irritasyonu bulunur2). Ağrı da eşlik edebilir. Görme azalması, tümör korneaya yayıldığında veya intraoküler invazyon durumunda görülür.
Klinik bulgular
Section titled “Klinik bulgular”En sık görülen, tek taraflı, damarlanma gösteren bir kitledir ve sıklıkla palpebral fissür aralığında (nazal veya temporal) limbusa yakın yerleşir1). Çoğunlukla kornea ve bulber konjonktivada görülür, palpebral konjonktiva tutulumu nadirdir1). Beyaz ırkta sarı-pembe renkte, renkli ırkta ise pigmentasyon eşlik edebilir1)3).
Lökoplakik (beyaz plak benzeri)
Yüzeyde beyazlaşma ve kalınlaşma: Hiperkeratoza bağlı tümör yüzeyinde keratinizasyon.
Kuru görünüm: Jelatinimsi olanın aksine opak beyaz bir renk alır.
Papiller
Papiller proliferasyon: HPV ile ilişkili bir form olarak bilinir 4).
Nodüler yüzey: Siğil benzeri bir görünüm alabilir.
Nodüler-ülseratif
Nadir ancak invaziv: İnvaziv neoplazmı güçlü bir şekilde düşündüren bir form 1).
Ülserasyon: Diğer formlara göre daha kötü prognoz.
Kornea tutulumunda, yarı saydam, grimsi buzlu cam görünümü ve saçaklı (fimbriated) veya psödopod benzeri ilerleme paterni görülür.
İntraoküler invazyon nadirdir, ancak ön kamarada beyaz kitle, ön kamara inflamasyonu veya sekonder glokom olarak ortaya çıkabilir 2).
Q
OSSN pigmentli bir lezyon olarak ortaya çıkabilir mi?
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”OSSN’nin etiyolojisi multifaktöriyeldir. Başlıca risk faktörleri aşağıda sıralanmıştır 1).
- Ultraviyole maruziyeti: En büyük risk faktörü. Ekvatordan 30 derece enlem içinde yüksek oranda görülür. Palpebral fissürde sık görülmesinin de nedenidir
- Yaş ve cinsiyet: 60 yaş üstü erkeklerde daha sık. Açık hava meslekleri de risk oluşturur
- HIV/AIDS: Bağışıklık baskılanması nedeniyle risk 10-13 kat artar3). Afrika’da HIV enfeksiyonu zemininde genç kadınlarda da yüksek oranda görülür1). OSSN bazen tanı konmamış HIV’in ilk göstergesi olabilir3)
- HPV enfeksiyonu: HPV tip 16 ve 18 ile ilişki bildirilmiştir, ancak tartışmalıdır1)
- Diğerleri: Sigara içmek, pigmenter kseroderma, A vitamini eksikliği, kimyasal maruziyet, oküler yüzey travması1)
Q
HIV enfeksiyonu olanlar neden OSSN'ye daha yatkındır?
A
HIV enfeksiyonuna bağlı bağışıklık baskılanması tümör immün gözetim mekanizmasını azalttığı için. HIV pozitiflerde OSSN riski 10-13 kat artar3) ve genç yaşta da ortaya çıkar. Afrika’da HIV ve HPV ko-enfeksiyonu hastalık artışının bir nedeni olarak kabul edilir1).
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”Kesin tanı
Section titled “Kesin tanı”OSSN’nin kesin tanısı eksizyonel veya insizyonel biyopsi ile histolojik incelemedir (altın standart)1). 4 saatten küçük tümörlerde eksizyonel biyopsi, 4 saatten büyük tümörlerde insizyonel biyopsi uygundur.
Yardımcı tanı yöntemleri
Section titled “Yardımcı tanı yöntemleri”- Yüksek çözünürlüklü ön segment OCT (HR-OCT): Epitel kalınlaşması, yüksek yansıma ve normal dokudan anormal dokuya keskin geçiş karakteristik bulgulardır. Non-invaziv olarak tümör yayılımını değerlendirir ve tedavi yanıtının izlenmesinde faydalıdır1)4)
- In vivo konfokal mikroskopi (IVCM): Hücresel düzeyde ayrıntıları non-invaziv olarak değerlendirebilir1)
- İmpresyon sitolojisi / eksfolyatif sitoloji: Yüzeydeki displastik hücreleri değerlendirir, ancak invazyon derinliği belirlenemez1)
Özel boyama
Section titled “Özel boyama”Tanıya yardımcı olmak için rose bengal, lissamin yeşili, metilen mavisi ve toluidin mavisi gibi özel boyalar kullanılır1). Rose bengal, apoptotik veya metabolik olarak inaktif epitel hücrelerini parlak pembe renge boyar ve tümör sınırlarını belirginleştirir1).
Başlıca tanı yöntemleri aşağıda özetlenmiştir.
| Tanı Yöntemi | Özellikler |
|---|---|
| Biyopsi (doku incelemesi) | Altın standart. İnvazyon derinliği de değerlendirilebilir |
| HR-OCT | Non-invaziv. Epitel kalınlaşması ve yüksek yansıma karakteristik |
| IVCM | Hücresel düzeyde değerlendirme. İşlem karmaşık |
| İmpresyon sitolojisi | Non-invaziv ancak sadece yüzey dokusu değerlendirilir |
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”OSSN’nin özellikle pterjiyum ve pinguekuladan ayırt edilmesi önemlidir1). Birlikte bulunabilirler ve tanıyı zorlaştırabilirler. Diğer ayırıcı tanılar arasında korneal pannus, aktinik keratoz, piyojenik granülom, konjonktival nevüs ve malign melanom yer alır.
Q
OSSN ile pterjiyum nasıl ayırt edilir?
A
Sadece klinik bulgularla ayırıcı tanı yapmak bazen zordur. HR-OCT’de epitelyal kalınlaşma ve yüksek reflektans bulguları, rose bengal ve metilen mavisi ile özel boyama ayırıcı tanıda ipucu sağlayabilir1). Kesin tanı için biyopsi gereklidir.
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”OSSN tedavisi tümör boyutu, invazyon derecesi ve hasta faktörlerine göre bireyselleştirilir1). Cerrahi eksizyon ve topikal kemoterapinin etkinliğinin eşdeğer olduğu bildirilmiştir1).
Cerrahi Tedavi
Section titled “Cerrahi Tedavi”No-touch tekniği + kriyoterapi altın standarttır1).
- Tümör doğrudan tutulmaz, klinik olarak normal alandan 3-4 mm güvenlik sınırı sağlanarak eksize edilir
- Kornea lezyonlarında, epiteli bazal membrandan ayırmak için susuz alkol uygulanır ve alttaki Bowman tabakası korunur
- Eksizyon kenarları, limbus ve açıkta kalan sklera yatağına çift-üçlü hızlı dondurma-çözme yöntemiyle kriyoterapi uygulanır
- Eksizyon bölgesi bazen amniyotik membran grefti ile rekonstrükte edilir
Eksizyon kenarı pozitifse postoperatif adjuvan kemoterapi önerilir1)2). Kriyoterapi ve postoperatif kemoterapi olmaksızın intraoküler invazyon riski artar2).
Pike ve ark. (2023), eksizyon sonrası kriyoterapi ve kemoterapi uygulanmayan bir OSSN olgusunda, tam kat limbal defekt yoluyla intraoküler yayılım (ön kamarada kitle oluşumu) geliştiğini ve enükleasyona yol açtığını bildirmiştir2). No-touch tekniği, kriyoterapi ve postoperatif kemoterapinin önemini vurgulamaktadır.
İlaç Tedavisi
Section titled “İlaç Tedavisi”Topikal kemoterapi hem tek başına hem de postoperatif adjuvan tedavi olarak kullanılır1).
Mitomisin C
Mitomisin C: %0.02-0.04 göz damlası. DNA çapraz bağlanması yoluyla tümör hücrelerini öldürür.
Etkinlik oranı: %80-100. İyileşme süresi IFN’ye göre daha kısa olma eğilimindedir 1).
Yan etkiler: Göz ağrısı, limbal kök hücre kaybı, punktum stenozu riski.
5-FU
5-Florourasil: S fazında DNA ve RNA sentezini inhibe eden bir pirimidin analogudur 1).
Etkinlik oranı: Yüksek. Nüks oranı en fazla %20. Mitomisin C ve IFN’den daha ucuzdur.
Uygulama şekli: %1’lik göz damlası, bir hafta kullanım ve üç hafta ara ile döngüsel olarak kullanılır.
IFNα-2b
İnterferon alfa-2b: Antiproliferatif, antiviral ve immünomodülatör etkilere sahiptir 1).
Etkinlik oranı: %80-100. Subkonjonktival enjeksiyon (1 milyon IU/mL) veya göz damlası olarak uygulanır.
Özellikler: Yan etkileri azdır ancak pahalıdır ve buzdolabında saklanması gerekir.
Diğer ilaç tedavileri arasında anti-VEGF ilaçlar (bevasizumab, ranibizumab) konjonktival lezyonlarda umut verici sonuçlar göstermektedir ancak korneal lezyonlardaki etkileri belirsizdir ve daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır 1). HPV ile ilişkili hastalarda sidofovir kullanılabilir 1).
AJCC TNM Sınıflamasına Göre Tedavi Kılavuzu
Section titled “AJCC TNM Sınıflamasına Göre Tedavi Kılavuzu”AJCC 8. baskıya dayalı tedavi yaklaşımı aşağıda sunulmuştur 1).
- T1 (≤5 mm, konjonktiva ile sınırlı): Eksizyonel biyopsi + kriyoterapi veya topikal kemoterapi (MMC, 5-FU, IFNα-2b)
- T2 (>5 mm veya komşu yapılara invazyon): Geniş eksizyon + adjuvan kemoterapi. Tümörü küçültmek için preoperatif kemoterapi de uygulanabilir
- T3-T4 (yörünge veya uzak invazyon): Radyoterapi kullanımı, ileri invazyon vakalarında gözün alınması (enükleasyon) veya orbita içeriğinin boşaltılması (ekzenterasyon)
Nüks risk faktörleri
Section titled “Nüks risk faktörleri”Nüks ile ilişkili faktörler şunlardır1):
- Büyük tümör
- İleri yaş
- Pozitif cerrahi sınır
- HIV enfeksiyonu (nüks oranı %3-43)3)
- Yüksek dereceli
- Besleyici damar varlığı
- Yüksek proliferasyon indeksi
Q
OSSN tedavisinde cerrahi mi yoksa ilaç tedavisi mi daha etkilidir?
A
Tek başına kemoterapinin (MMC, 5-FU, IFNα-2b) etkinliğinin cerrahiye eşdeğer olduğu bildirilmiştir1). Seçim, tümör boyutu, invazyon derecesi, hastanın genel durumu ve uyumuna göre yapılır. 4 saatten büyük lezyonlar veya multipl/nüks vakalarda topikal kemoterapi avantajlı olabilir.
6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması”Kaynak doku ve histoloji
Section titled “Kaynak doku ve histoloji”OSSN’nin limbal kök hücrelerden kaynaklandığı düşünülmektedir 1). Primer konjonktival malign tümörlerin çoğu, kök hücre bölünmesinin aktif olduğu palpebral fissür aralığındaki limbus yakınında ortaya çıkar 1).
Histolojik olarak, invaziv SCC’de malign skuamöz hücreler bazal membranı geçerek stromada çoğalır 1). CIN I-III, intraepitelyal displazinin derecesine göre sınıflandırılır. Epitelin tüm katmanlarını kapsayan displazi (CIN III), in situ karsinom ile eş anlamlıdır 1).
Karsinogenezin moleküler mekanizmaları
Section titled “Karsinogenezin moleküler mekanizmaları”- Ultraviyole ve p53 mutasyonu: UV-B ışınımı p53 geninde mutasyonlara neden olur ve apoptoz kontrolünün bozulmasıyla tümör oluşumuna yol açar
- HPV ve E6/E7 proteinleri: Yüksek riskli HPV (tip 16 ve 18) E6 proteini p53’ü parçalar, E7 proteini Rb proteinini inaktive eder ve hücre döngüsü kontrolü kaybolur
- İmmünosupresyon: HIV enfeksiyonuna bağlı tümör immün gözetimindeki azalma OSSN gelişimini hızlandırır 1)
İntraoküler invazyon mekanizması
Section titled “İntraoküler invazyon mekanizması”İntraoküler invazyon nadirdir ancak aşağıdaki yollarla oluşur 2):
- Doğrudan skleral invazyon
- Cerrahi yaradan (eksizyon bölgesi) tümör hücresi ekimi
- Ön siliyer damar yoluyla yayılım
Pike ve ark. (2023) vakasında, eksizyonel biyopsi sonrası tam kat limbal defekt oluşmuş ve tümör hücreleri bu yolla ön kamaraya ekilmiş, kornea arka yüzüne, açıya, irise, siliyer cisme ve lense yayılmıştır 2). Patolojik olarak, bulgular epitelyal aşağı büyümenin (epithelial downgrowth) malign tipine benziyordu.
Mukoepidermoid karsinomda, müsin boyaması displastik skuamöz hücreler ve malign goblet hücrelerini gösterir. Müsin bileşeni baskınsa, klinik invazivliğin nispeten daha düşük olduğu kabul edilir.
7. En Yeni Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşaması Raporları)
Section titled “7. En Yeni Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşaması Raporları)”Radyoterapi
Section titled “Radyoterapi”Radyoterapi, OSSN ve SCC için bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilmektedir 1).
- Eksternal radyoterapi (EBRT): Proton veya elektron ışınları kullanılır ve komşu sağlıklı dokuyu korumada üstündür. İntraoküler invazyonlu büyük tümörlerde enükleasyondan kaçınıldığına dair raporlar vardır 1)
- Brakiterapi: Stronsiyum-90, iyot-125, rutenyum-106 gibi izotoplarla radyoaktif plaklar kullanılır. Pozitif cerrahi sınır vakalarında bile tümör kontrolü sağlandığına dair raporlar vardır 1)
Fotodinamik Terapi (PDT)
Section titled “Fotodinamik Terapi (PDT)”Verteporfin ve lazerin birleştirildiği bir tedavi yöntemidir 1). Pilot çalışmada konjonktival SCC vakalarının %100’ünde tümör kaybolmuş ve takip süresince nüks görülmemiştir 1). Ancak yüksek maliyet, sınırlı tesisler ve uzman eğitim ihtiyacı yaygınlaşmanın önünde engellerdir.
HPV Aşısı ile Tedavi
Section titled “HPV Aşısı ile Tedavi”Zein ve ark. (2024), iki kez rezeksiyon sonrası nükseden papillomatöz OSSN (HPV pozitif, p16 pozitif) için 6 hafta arayla 4 doz 9 valanlı HPV aşısı (Gardasil-9) intramüsküler olarak uygulamıştır 4). Üçüncü dozdan sonra dramatik tümör küçülmesi gözlenmiş ve HR-OCT’de epitelyal kalınlaşma ve hiperreflektivitede düzelme doğrulanmıştır. Ancak tam kür sağlanamamış ve ek olarak 5-FU ve mitomisin C göz damlaları uygulanmıştır.
HPV aşısının OSSN tedavisinde kullanımı dünyadaki ilk rapordur 4) ve gelecekteki bir tedavi seçeneği olarak araştırmalar devam etmektedir. Aşının tedavi mekanizmasının, HPV’ye özgü E6/E7 onkoproteinlerinin baskılanması olduğu düşünülmektedir 4).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, Ziakas N. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN). J Clin Med. 2025;14(5):1699.
- Pike S, Engelhard SB, Sibug Saber ME, et al. Intraocular Spread of Ocular Surface Squamous Neoplasia Presenting as a Postoperative Anterior Chamber Opacity after Excisional Biopsy. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:194-202.
- Ta J, Manade V, Kotecha MR, et al. Conjunctival Intraepithelial Neoplasia Mimicking a Pigmentary Lesion in an HIV-Seropositive Indian Male. Cureus. 2024;16(4):e58953.
- Zein M, De Arrigunaga S, Amer MM, et al. Therapeutic Response to Treatment of a Papillomatous Ocular Surface Squamous Neoplasia with Intramuscular Human Papillomavirus Vaccine. Cornea. 2024;43(8):1049-1052.