Konjonktival Nevüs

Konjonktival nevüs, nevüs hücrelerinin konjonktiva bazal hücrelerinde veya subepitelyal alanda çoğalmasıyla oluşan en yaygın konjonktival pigmentli benign tümördür.
Çoğunlukla çocukluk döneminde ortaya çıkar ve çocuklukta pigmenti az olup kırmızımsı renktedir. Büyümeyle birlikte melanin pigmenti belirginleşir.
Lezyon içindeki tapyoka benzeri kistler (kistik görünüm), nevüsü güçlü bir şekilde düşündüren anahtar bir bulgudur.
Malign dönüşüm riski yaklaşık %1 gibi düşüktür, ancak hızlı büyüme, renk değişikliği ve kalınlık artışı malignleşme için uyarı işaretleridir.
Makroskopik olarak iyi ve kötü huylu ayrımı zordur ve çıkarılan örneğin patolojik incelemesi tanının temelini oluşturur.
Kozmetik sorunlar varsa veya maligniteden şüpheleniliyorsa eksizyonel biyopsi yapılır. Büyük eksizyon alanlarında amniyon membran grefti de kullanılır.

1. Konjonktival Nevüs Nedir

Nevüs hücrelerinin (nevus cell, olgunlaşmamış pigment hücreleri) konjonktiva bazal hücrelerinde veya subepitelde çoğalmasıyla konjonktival nevüs (conjunctival nevus) oluşur. Ayrıca karunkül (gözyaşı drenajında rol oynayan iç kantustaki çıkıntı) ve yarım ay kıvrımında da görülebilir.

Konjonktival nevüs, en sık görülen konjonktival pigmentli iyi huylu tümördür ve günlük pratikte çok yaygın olarak karşılaşılan bir hastalıktır. Çoğunlukla çocukluk döneminde ortaya çıkar ve büyümeden sonra stabil bir seyir izler. Nadiren malignleşebileceğinden düzenli takip önemlidir.

Epidemiyoloji ve Yaş Özellikleri

Çoğunlukla çocukluk döneminde ortaya çıkar (doğuştan veya erken çocukluk)
Çocukluk dönemi özelliği: Pigmentasyon az, kırmızımsı renk. Yaşla birlikte melanin pigmenti belirginleşir
Ergenlikteki hormonal değişiklikler renk ve boyutu değiştirebilir
Erişkin dönemde ani değişiklikler malignite şüphesi uyandırır
Malign dönüşüm riski genel olarak yaklaşık %1’dir¹⁾

Konjonktival Melanositik Tümörler İçindeki Yeri

Konjonktival nevüs, konjonktivada oluşan melanositik tümörler arasında en iyi huylu ve en sık görülen hastalık grubunu oluşturur. Diğer tümörlerle ilişkisi aşağıdaki gibidir:

Konjonktival nevüs: Nevüs hücrelerinin proliferasyonu ile oluşan kabarık pigmentli lezyon (bu bölüm)
Konjonktival melanozis (PAM): Melanositlerin anormal proliferasyonu ile oluşan yamalı pigmentasyon. Kabarıklık yoktur
Konjonktival malign melanom: PAM veya nevüsten malign dönüşüm. Tüm göz tümörlerinin yaklaşık %2’sini oluşturur

Q Konjonktival nevüs tedavi edilmezse sorun olur mu?

Çoğu konjonktival nevüs iyi huyludur ve kozmetik sorun yoksa ve malign bulgu yoksa sadece takip edilir. Ancak hızlı büyüme, renk değişikliği, lezyon kalınlığında artış veya bol tümör damarları görülürse malignite olasılığı vardır ve derhal uzmana başvurularak eksizyonel biyopsi düşünülmelidir.

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

32 yaşında erkek hastanın bulbar konjonktivasında oluşan pigmentli konjonktival nevüsün klinik fotoğrafı

Imrankabirhossain. Conjunctival nevus of a 32 years old male. Wikimedia Commons. 2017. Figure 1. Source ID: commons:File:Conjunctival_nevus.jpg. License: CC BY-SA 4.0.

32 yaşında erkek hastanın bulbar konjonktivasında oluşan pigmentli konjonktival nevüs; limbus yakınında (palpebral fissür arası bulbar konjonktiva) sınırları belirgin siyah-kahverengi kabarık pigmentli lezyon olarak izlenmektedir. Bu, metnin “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular” bölümünde ele alınan pigmentli bulbar konjonktiva lezyonuna (tapyoka benzeri kistler içeren, sınırları belirgin, limbus yakınındaki nevüs) karşılık gelmektedir.

Sübjektif belirtiler

Konjonktival nevüste hastaların çoğu kozmetik şikayetlerle başvurur. Fonksiyonel bozukluk nadirdir.

Kozmetik şikayet (siyah-kahverengi veya kırmızı-kahverengi lezyonun belirgin olması)
Hızlı büyüme veya renk değişikliği fark edilerek başvuran vakalar vardır
Tahriş hissi veya yabancı cisim hissi eşlik edebilir

Klinik Bulgular (Yarık Lamba ile Değerlendirme)

Konjonktival nevüsün değerlendirilmesinde yarık lamba (silt lamb) ile gözlem esastır.

Benigniteyi düşündüren bulgular:

Tapyoka görünümü: Lezyon içinde epitel içi kistlerin varlığı, yarık lambada tapyoka taneleri gibi görünür. Nevüs için karakteristik anahtar bulgudur; bu bulgu varsa nevüs olasılığı çok yüksektir.
Konjonktival inklüzyon kistlerinin eşlik etmesi: Ultrason veya ön segment optik koherens tomografi (AS-OCT) ile de doğrulanabilir.
Korneal limbus yakınındaki bulber konjonktiva: Palpebral aralıkta sık görülür.
Karakonkül ve yarım ay kıvrımı: Bu bölgelere sınırlı lezyonlar da nevüs olarak kabul edilir.

Maligniteyi düşündüren bulgular:

Lezyonun belirgin kalınlığı ve kabarıklığı: Malign melanom sıklıkla belirgin kabarıklık gösterir.
Pigment sızması (diffüz pigmentasyon): Sınırları belirsiz pigment yayılımı
Bol tümör besleyici damarları (feeder vessels): Malign melanomu güçlü bir şekilde düşündürür
Hızlı büyüme: Kısa sürede belirgin büyüme

Q Konjonktivadaki pigmentli lezyonların tümü malign midir?

Hayır. Konjonktivadaki pigmentli lezyonlar arasında en yaygın olanı benign nevüslerdir ve malign dönüşüm riski yaklaşık %1’dir. Lezyonun yeri, tapyoka benzeri kistlerin varlığı, başlangıç zamanı ve değişim paterni iyi huylu-kötü huylu ayrımında önemlidir. Şüpheli değişiklikler varsa uzmana başvurulması önerilir.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Oluşum Mekanizması

Konjonktival nevüs, çocukluk döneminde nevüs hücrelerinin konjonktiva bazal hücrelerinde veya subepitelyal alanda çoğalması sonucu oluşur. Oluşum nedeni çoğunlukla konjenitaldir ve dışsal risk faktörleriyle net bir ilişkisi yoktur.

Çocukluk döneminde nevüs hücreleri konjonktivada birikir ve benign proliferatif odaklar oluşturur
Çoğu büyüme sonrası stabilize olur ve kendiliğinden gerilemez
Tipik olarak konjenital veya erken çocukluk döneminde başlar

Malign Dönüşüm Riski

Malign dönüşüme neden olan mekanizma tam olarak aydınlatılamamıştır, ancak aşağıdaki noktalar ilişkilidir^{1, 2)}.

Genel malign dönüşüm riski yaklaşık %1 ile düşüktür¹⁾
Ergenlik, gebelik gibi hormonal değişiklikler geçici olarak renk veya boyut değişikliğine neden olabilir
Ancak hormonal değişikliklere bağlı değişiklikler malignite anlamına gelmez
Erişkin dönemde ani değişiklikler (özellikle haftalar-aylar içinde büyüme) malignite göstergesidir

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Klinik Tanı Aşamaları

Konjonktivada çıplak gözle kahverengi-siyah kabarık bir lezyon görüldüğünde, sadece dış görünüşle nevüs, melanozis ve malign melanomu ayırt etmek zordur. Kesin tanı, çıkarılan örneğin patolojik incelemesi ile konur.

Yarık lamba mikroskobisinde değerlendirme noktaları:

Tapyoka benzeri kist varlığı: Varsa kuvvetle nevüsü düşündürür
Lezyon kalınlığı ve kabarıklığı: Artmış kalınlık/belirgin kabarıklık maligniteyi düşündürür
Pigment sızması: Sınırları belirsiz pigment yayılımı maligniteyi düşündürür
Tümör damarlarının varlığı: Bol tümör damarı malign melanomu düşündürür
Başlangıç zamanı ve seyir: Çocukluktan beri uzun süreli stabil lezyon benigniteyi düşündürür. Erişkinde hızlı büyüme dikkat gerektirir

Görüntüleme

Ön Segment Optik Koherens Tomografi (AS-OCT): Lezyon derinliği, kist varlığı ve Bowman membranının değerlendirilmesi mümkündür
Ultrason Biyomikroskopisi (UBM): Tümör kalınlığının ölçümü ve skleral invazyon varlığının kontrolü
Ultrasonografi: Nevüsle ilişkili kistlerin saptanmasında faydalıdır

Ayırıcı Tanı

Ayırıcı Tanı Hastalığı	Ayırıcı Tanı Noktaları
Konjonktival Melanozis (PAM)	Kabarıklık yok, yaygın benekli pigmentasyon, orta yaş ve sonrasında başlangıç
Konjonktival Malign Melanom	Hızlı büyüme, belirgin kabarıklık, bol tümör damarı, pigment sızması
Irksal Pigmentasyon	Bilateral, palpebral fissür aralığında sık, düz ve kabarıklık yok
Karakünkül Pigmente Lezyonu (Edinsel)	Karakünkül ile sınırlı, erişkinlik ve sonrasında başlangıç

İmmünohistokimyasal Belirteçler

Kesin tanı ve iyi huylu-kötü huylu ayırımı için patolojik inceleme gereklidir. WHO 5. baskısında melanosit belirteç immünohistokimyası tanı kriteri olarak kabul edilmiştir.

Belirteç	Nevüs	Melanom	Açıklama
S100	+	+	Melanosit hücrelerinde ortak
SOX10	+	+	Melanosit hücrelerinde ortak
HMB45	+	+	Melanosit hücrelerinde ortak
Melan-A/MART-1	+	+	Melanosit hücrelerinde ortak
Ki-67	Düşük	≥%10-15	Proliferasyon indeksi
p16	Korunmuş	Kaybolmuş	Tümör baskılayıcı belirteç
PRAME	−	+	En güçlü iyi/kötü huylu ayırıcı tanı belirteci
bcl2	−	Orta ila güçlü pozitif	Apoptoz inhibisyonu

Q Tapyoka benzeri görünüm nedir?

Konjonktival nevüs içinde oluşan intraepitelyal kistler, yarık lamba (slit lamp) ile incelendiğinde tapyoka taneleri gibi görünür. Kistler, nevüs için histolojik olarak karakteristik bir yapıdır ve bu bulgu tespit edilirse, malign tümörden ziyade nevüs olma olasılığı yüksektir. Tanısal değeri olan bir klinik bulgu olduğu için yarık lamba muayenesinde mutlaka kontrol edilir.

5. Standart Tedavi Yöntemleri

Tedavi Karar Akışı

Tedavi stratejisi, kozmetik sorun varlığı ve maligniteyi düşündüren bulguların varlığına göre belirlenir.

Kozmetik sorun yok, malignite bulgusu yok → Düzenli fotoğraf kaydı ile takip
Kozmetik sorun var veya malignite bulgusu var → Eksizyonel biyopsi
- Büyük lezyonlar (konjonktival skar veya semblefaron riski varsa) → Amniyon membran grefti ile birlikte
Eksizyon materyalinin patolojik incelemesi zorunludur (iyi veya kötü huylu olduğunun kesin tanısı için)

Takip

Kozmetik sorun yoksa ve malignite bulgusu yoksa takip standarttır.
Fotoğraf kaydı: Her düzenli kontrolde ön segment fotoğrafı çekilerek objektif değişiklikler izlenir.
Muayene aralığı: Belirgin bir değişiklik yoksa genellikle 6 ayda bir ila yılda bir düzenli kontrol yapılır.
Ergenlikte hormonal değişikliklere bağlı geçici renk ve boyut değişiklikleri mutlaka eksizyon endikasyonu değildir.

Eksizyonel Biyopsi

Kozmetik sorunlar veya maligniteyi düşündüren bulgular (hızlı büyüme, renk değişikliği, kalınlık artışı) varsa yapılır
Çıkarılan örnek mutlaka patolojik incelemeye gönderilmelidir ³⁾
Güvenli cerrahi sınır sağlanarak çıkarılması prensiptir

Amniyon membran transplantasyonu

Rezeksiyon alanı büyük olduğunda ve konjonktival skarlaşma veya semblefaron riski varsa amniyon membran transplantasyonu eklenir.

Amniyon membran transplantasyonunun etkileri:

Anti-inflamatuar etki: Postoperatif inflamasyonu azaltır
Anti-fibrotik etki: Postoperatif konjonktival skar oluşumunu baskılar
Anti-anjiyogenik etki: İstenmeyen yeni damar oluşumunu baskılar
İyi epitelizasyonu teşvik eder ve semblefaronun önlenmesinde etkilidir ²⁾

Q Konjonktival nevüs eksizyonu sonrası nüks eder mi?

Tam eksizyon yapıldığında nüks riski düşüktür. Ancak tam olmayan eksizyonda nüks olasılığı vardır. Eksizyon materyalinin patolojik incelemesinde malign bulgular saptanırsa ek tedavi veya uzun süreli takip gerekir. Ameliyat sonrası düzenli kontrollerle takibe devam edilmesi önerilir.

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması

Nevüs hücrelerinin proliferasyonu ve histolojik özellikleri

Konjonktival nevüs oluşumu, nöral krest kaynaklı pigment hücrelerinin farklılaşma ve proliferasyon anormalliğine dayanır.

Nevus hücreleri: Olgunlaşmamış pigment hücreleri (melanositlerin nöral krestten farklılaşma ara aşamasındaki hücreler)
Konjonktiva bazal hücre tabakasında veya subepitelyal dokuda hücre yuvaları (theque) oluşturur
Çoğu çocukluk döneminde ortaya çıkar ve erişkinlikte büyümesi durup stabilize olur
Kist oluşumu: Nevusa özgü histolojik özellik. Epitelin kistik gömülmesiyle oluşur ve tapyoka benzeri görünümün histolojik temelini oluşturur

Yaşa bağlı renk değişim mekanizması

Çocuklardaki nevusun kırmızı renkte olması ve büyüme sonrası melanin pigmentinin belirginleşmesinin nedeni, nevus hücrelerindeki melanin üretim kapasitesinin yaşla birlikte olgunlaşmasıdır. Küçük yaşta nevus hücreleri çok olsa bile melanin üretimi yetersiz olduğundan kırmızı-açık kahverengi görünür. Büyümeyle birlikte melanin sentez kapasitesi artar ve siyah-kahverengi renk belirginleşir.

PAM ve malign melanom ile süreklilik

PAM (Primer Edinsel Melanoz): Melanositlerin intraepitelyal proliferasyonuna bağlı lekesel pigmentasyon. Atipi içeren PAM, malign melanomun öncül lezyonudur
Nevustan malign dönüşüm: Nadir (%1 civarı) ancak nevustan doğrudan malign melanom gelişebilir¹⁾
Konjonktival malign melanomun köken dağılımı: PAM %60-75, de novo (yeni oluşum) yaklaşık %19, nevus %7-20²⁾

Histolojik sınıflama (nevus tipleri)

Nevus histolojik olarak aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir⁴⁾.

Junctional nevus: Nevus hücreleri epitel bazal tabakasıyla sınırlı
Subepitelyal nevus: Nevus hücreleri subepitelyal dokuda
Bileşik nevus (compound nevus): Nevus hücreleri hem epitel bazal tabakasında hem de subepitelyal dokuda bulunur
Mavi nevüs (blue nevus): Pigment içeren iğ şeklindeki hücreler epitel altında derin yerleşimlidir

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri

İmmünohistokimya Paneli ile Tanı Doğruluğunun Artırılması

Daha önce “belirsiz” olarak sınıflandırılan konjonktival melanositik proliferatif lezyonlar, immünohistokimya panelinin (PRAME, p16, HMB45, Ki-67 vb.) kombinasyon değerlendirmesi ile yeniden sınıflandırılabilir hale gelmektedir. Özellikle PRAME, nevüste negatif, malign melanomda pozitif olan en güçlü ayırıcı belirteç olarak dikkat çekmektedir⁵⁾.

Konfokal Mikroskopi ile Noninvaziv Tanı

Konfokal lazer taramalı mikroskopi (CLSM) ile noninvaziv gerçek zamanlı değerlendirme araştırılmaktadır. Yarık lamba muayenesi ile elde edilemeyen hücresel düzeyde bilgilerin (nükleer morfoloji, hücre yoğunluğu) canlı olarak gözlemlenmesi mümkün olabilir ve biyopsiden kaçınarak tanıya yönelik uygulamalar beklenmektedir.

FISH Analizi ile İyi Huylu/Kötü Huylu Ayırımı

Floresan in situ hibridizasyon (FISH) analizinde, RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23) ve MYC (8q24) gibi genomik değişikliklerin değerlendirilmesi, histolojik olarak belirsiz lezyonların malign potansiyelini tahmin etmeyi mümkün kılabilir. Derin invaziv nevüs (DPN) FISH analizinde BRAF V600E tüm vakalarda pozitif, NRAS Q61R tüm vakalarda negatif olarak doğrulanmış olup nevüslerin moleküler özelliklerinin aydınlatılması ilerlemektedir⁵⁾.

8. Kaynaklar

Shields CL, Fasiudden A, Mashayekhi A, et al. Conjunctival nevi: clinical features and natural course in 410 consecutive patients. Arch Ophthalmol. 2004;122(2):167-175.
Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol. 2004;49(1):3-24.
Shields CL, Shields JA, Augsburger JJ. Conjunctival nevi. Int Ophthalmol Clin. 1993;33(3):35-44.
Jakobiec FA, Folberg R, Iwamoto T. Clinicopathologic characteristics of premalignant and malignant melanocytic lesions of the conjunctiva. Ophthalmology. 1989;96(2):147-166.
Kenawy N, Lake SL, Coupland SE, Damato BE. Conjunctival melanoma and melanocytic intra-epithelial neoplasia. Eye (Lond). 2013;27(2):142-152.