Nevo congiuntivale

Il nevo congiuntivale è il tumore benigno pigmentato più comune della congiuntiva, caratterizzato dalla proliferazione di cellule nevoidi (nevus cells) nelle cellule basali congiuntivali o subepiteliali.
Si manifesta spesso nell’infanzia, con scarso pigmento e tonalità rossastra. Con la crescita, il pigmento melanico diventa più evidente.
Le cisti simili a tapioca (aspetto cistico) all’interno della lesione sono una parola chiave che suggerisce fortemente un nevo.
Il rischio di trasformazione maligna è basso, circa l’1%, ma un rapido aumento, un cambiamento di colore o un aumento di spessore sono segni di allarme di malignità.
La distinzione macroscopica tra benigno e maligno è difficile; l’esame patologico del campione asportato è la base della diagnosi.
La biopsia escissionale viene eseguita in caso di problemi estetici o sospetto di malignità. Per le grandi aree di escissione, si associa un trapianto di membrana amniotica.

1. Cos’è un nevo congiuntivale?

Il nevo congiuntivale è una proliferazione di cellule nevoidi (cellule pigmentate immature) nelle cellule basali della congiuntiva o sotto l’epitelio. Può essere osservato anche nella caruncola (rilievo dell’angolo interno coinvolto nel drenaggio lacrimale) o nella piega semilunare.

Il nevo congiuntivale è il tumore benigno pigmentato della congiuntiva più comune, incontrato molto frequentemente nella pratica clinica quotidiana. Si manifesta spesso nell’infanzia e dopo la crescita ha un decorso stabile. Raramente può malignizzare, quindi è importante un follow-up regolare.

Epidemiologia e caratteristiche legate all’età

Si manifesta spesso nell’infanzia (congenito o prima infanzia)
Caratteristiche dell’infanzia: scarsa pigmentazione, tonalità rossastra. Con l’età, il pigmento melanico diventa più evidente.
I cambiamenti ormonali della pubertà possono alterare colore o dimensioni.
Un cambiamento improvviso in età adulta è un motivo per sospettare malignità.
Il rischio complessivo di trasformazione maligna è di circa l’1%¹⁾

Posizione tra i tumori melanocitici della congiuntiva

Il nevo congiuntivale costituisce il gruppo più benigno e più frequente di tumori melanocitici della congiuntiva. Le relazioni con altri tumori sono le seguenti:

Nevo congiuntivale : lesione pigmentata rilevata dovuta a proliferazione di cellule nevoidi (questa sezione)
Melanosi congiuntivale (PAM) : pigmentazione maculare dovuta a proliferazione anomala di melanociti. Senza rilevatezza.
Melanoma maligno congiuntivale : trasformazione maligna da PAM o nevo. Rappresenta circa il 2% di tutti i tumori oculari.

Q Si può lasciare un nevo congiuntivale senza trattamento?

La maggior parte dei nevi congiuntivali sono benigni; in assenza di problemi estetici o segni di malignità, è sufficiente la sola osservazione. Tuttavia, in caso di rapido aumento di dimensioni, cambiamento di colore, ispessimento della lesione o ricca vascolarizzazione tumorale, è possibile una trasformazione maligna, ed è necessaria una tempestiva visita specialistica per considerare l’escissione bioptica.

2. Principali sintomi e reperti clinici

Fotografia clinica di un nevo congiuntivale pigmentato della congiuntiva bulbare in un uomo di 32 anni

Imrankabirhossain. Conjunctival nevus of a 32 years old male. Wikimedia Commons. 2017. Figure 1. Source ID: commons:File:Conjunctival_nevus.jpg. License: CC BY-SA 4.0.

Nevo congiuntivale pigmentato della congiuntiva bulbare in un uomo di 32 anni: lesione pigmentata rilevata, bruno-nera, ben delimitata, in prossimità del limbo (congiuntiva bulbare interpalpebrale). Corrisponde alla lesione pigmentata della congiuntiva bulbare (nevo vicino al limbo con cisti simili a tapioca e confini netti) trattata nella sezione «2. Principali sintomi e reperti clinici».

Sintomi soggettivi

La maggior parte dei sintomi soggettivi del nevo congiuntivale sono di natura estetica. I disturbi funzionali sono rari.

Preoccupazione estetica (lesione bruno-nera o rosso-bruna visibile)
Talvolta consultazione per rapido aumento di dimensioni o cambiamento di colore
Può essere accompagnato da sensazione di irritazione o corpo estraneo

Reperti clinici (valutazione con lampada a fessura)

L’osservazione con lampada a fessura (slit lamp) è essenziale per la valutazione del nevo congiuntivale.

Reperti suggestivi di benignità:

Aspetto a tapioca: presenza di strutture cistiche (cisti intraepiteliali) all’interno della lesione, che appaiono come grani di tapioca alla lampada a fessura. È un reperto chiave caratteristico del nevo; se presente, la probabilità che si tratti di un nevo è estremamente alta.
Presenza associata di cisti di inclusione congiuntivali: confermabile anche tramite ecografia o tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT)
Congiuntiva bulbare vicino al limbo: frequente nella regione della rima palpebrale
Caruncola e plica semilunare: anche le lesioni limitate a queste aree sono riconosciute come nevi

Reperti suggestivi di malignità:

Spessore o rilievo marcato della lesione: il melanoma maligno spesso presenta un forte rilievo
Pigmentazione diffusa: dispersione di pigmento con bordi indistinti
Abbondanti vasi nutritivi (feeder vessels): fortemente suggestivi di melanoma maligno
Crescita rapida: aumento evidente in breve tempo

Q Tutte le lesioni pigmentate della congiuntiva sono maligne?

No. Tra le lesioni pigmentate della congiuntiva, il nevo benigno è il più comune, con un rischio di trasformazione maligna di circa l’1%. La sede, la presenza di cisti a tapioca, l’età di insorgenza e il pattern di cambiamento sono importanti per distinguere tra benigno e maligno. In caso di cambiamenti sospetti, si raccomanda una visita specialistica.

3. Cause e fattori di rischio

Meccanismo di insorgenza

Il nevo congiuntivale deriva dalla proliferazione di cellule nevoidi nelle cellule basali o sotto l’epitelio congiuntivale durante l’infanzia. Spesso è congenito e non è chiaramente correlato a fattori di rischio esogeni.

Durante l’infanzia, le cellule nevoidi si accumulano nella congiuntiva formando aggregati benigni
La maggior parte si stabilizza dopo la crescita e non regredisce spontaneamente
Tipicamente congenito o ad insorgenza precoce nell’infanzia

Rischio di trasformazione maligna

Il meccanismo della trasformazione maligna non è completamente chiarito, ma i seguenti punti sono coinvolti ^{1, 2)}.

Il rischio complessivo di trasformazione maligna è basso, circa l’1% ¹⁾
Possono verificarsi cambiamenti temporanei di colore o dimensioni in concomitanza con cambiamenti ormonali (pubertà, gravidanza)
Tuttavia, tali cambiamenti ormonali non significano di per sé malignità
Un cambiamento rapido in età adulta (in particolare un aumento di dimensioni in poche settimane o mesi) è un indicatore di malignità.

4. Diagnosi e metodi di esame

Procedura diagnostica clinica

Quando si osserva macroscopicamente una lesione rilevata bruno-nerastra sulla congiuntiva, è difficile distinguere tra nevo, melanosi e melanoma maligno solo dall’aspetto. La diagnosi definitiva viene posta mediante esame istopatologico del campione asportato.

Punti di valutazione all’esame con lampada a fessura:

Presenza di cisti simili a tapioca: la loro presenza suggerisce fortemente un nevo
Spessore e rilevatezza della lesione: l’aumento di spessore o una forte rilevatezza suggeriscono malignità
Diffusione del pigmento: una dispersione di pigmento con bordi indistinti suggerisce malignità
Presenza di vasi tumorali: vasi tumorali abbondanti suggeriscono un melanoma maligno
Età di insorgenza e decorso: una lesione stabile a lungo termine dall’infanzia suggerisce benignità. Un rapido aumento in età adulta richiede attenzione.

Esami di imaging

Tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT): consente di valutare la profondità della lesione, la presenza di cisti e la membrana di Bowman
Microscopia ultrasonica (UBM): misurazione dello spessore del tumore e verifica dell’infiltrazione sclerale
Ecografia: utile per rilevare cisti associate al nevo

Diagnosi differenziale

Malattia differenziale	Punti chiave della differenziazione
Melanosi congiuntivale (PAM)	Nessun rilievo, pigmentazione maculare estesa, insorgenza dopo la mezza età
Melanoma maligno congiuntivale	Crescita rapida, forte rilievo, abbondanti vasi tumorali, trasudazione di pigmento
Pigmentazione razziale	Bilaterale, frequente nella rima palpebrale, piatta senza rilievo
Lesione pigmentata della caruncola (acquisita)	Limitata alla caruncola, insorgenza in età adulta o successiva

Marcatori immunoistochimici

L’esame istopatologico è indispensabile per la diagnosi definitiva e la differenziazione tra benigno e maligno. La 5ª edizione dell’OMS ha adottato l’immunoistochimica dei marcatori melanocitari come criterio diagnostico.

Marcatore	Nevo	Melanoma	Note
S100	+	+	Comune ai melanociti
SOX10	+	+	Comune ai melanociti
HMB45	+	+	Comune ai melanociti
Melan-A/MART-1	+	+	Comune ai melanociti
Ki-67	Basso	≥10–15%	Indice di proliferazione
p16	Conservato	Perso	Marcatore soppressore tumorale
PRAME	−	+	Miglior marcatore di differenziazione benigno/maligno
bcl2	−	Da moderatamente a fortemente positivo	Inibizione dell’apoptosi

Q Che cos'è l'aspetto a tapioca?

Si tratta di un reperto in cui le cisti intraepiteliali formate all’interno di un nevo congiuntivale appaiono come grani di tapioca all’esame con il microscopio a lampada a fessura (lampada a fessura). Le cisti sono una struttura istologicamente caratteristica del nevo e, se questo reperto viene confermato, è più probabile che si tratti di un nevo piuttosto che di un tumore maligno. Poiché è un reperto clinicamente valido dal punto di vista diagnostico, deve essere sempre verificato durante l’esame con lampada a fessura.

5. Trattamento standard

Algoritmo decisionale terapeutico

La strategia terapeutica è determinata dalla presenza o assenza di problemi estetici e di segni suggestivi di malignità.

Nessun problema estetico, nessun segno di malignità → Follow-up regolare inclusa documentazione fotografica
Problema estetico o segno suggestivo di malignità → Biopsia escissionale
- Lesioni di grandi dimensioni (in caso di rischio di cicatrizzazione congiuntivale o simblefaron) → Associazione con trapianto di membrana amniotica
L’esame istopatologico del pezzo escisso è obbligatorio (per la diagnosi definitiva di benignità o malignità)

Follow-up

In assenza di problemi estetici e di segni di malignità, il follow-up è lo standard.
Documentazione fotografica: ad ogni visita di controllo, scattare una foto del segmento anteriore per valutare obiettivamente i cambiamenti.
Intervallo di follow-up: in assenza di cambiamenti evidenti, sono generalmente raccomandate visite regolari ogni 6 mesi-1 anno.
I cambiamenti temporanei di colore o dimensioni dovuti a cambiamenti ormonali puberali non costituiscono necessariamente un’indicazione all’escissione.

Biopsia escissionale

Eseguita in caso di problemi estetici o segni di malignità (crescita rapida, cambiamento di colore, aumento di spessore)
Il campione resecato deve essere obbligatoriamente inviato per esame patologico³⁾
Il principio è l’asportazione con margini di sicurezza

Trapianto di membrana amniotica

Il trapianto di membrana amniotica viene associato quando l’area di resezione è ampia e si teme la cicatrizzazione congiuntivale o il simblefaron.

Effetti del trapianto di membrana amniotica:

Effetto antinfiammatorio: riduce l’infiammazione postoperatoria
Effetto antifibrotico: sopprime la formazione di cicatrici congiuntivali postoperatorie
Effetto antiangiogenico: sopprime la formazione di nuovi vasi indesiderati
Promuove una buona epitelizzazione ed è efficace nella prevenzione del simblefaron²⁾

Q Il nevo congiuntivale recidiva dopo l'escissione?

In caso di escissione completa, il rischio di recidiva è basso. Tuttavia, in caso di escissione incompleta, è possibile una recidiva. Se l’esame patologico del campione resecato rivela reperti maligni, sono necessari trattamento aggiuntivo e follow-up a lungo termine. È consigliabile continuare il follow-up regolare anche dopo l’intervento.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza

Proliferazione delle cellule nevoidi e caratteristiche istologiche

L’insorgenza del nevo congiuntivale si basa su un’anomalia della differenziazione e proliferazione dei melanociti derivati dalla cresta neurale.

Cellule neviche : cellule pigmentate immature (melanociti in uno stadio intermedio di differenziazione dalla cresta neurale)
Formano nidi cellulari (theques) nello strato basale congiuntivale o sotto l’epitelio (tessuto sottoepiteliale)
La maggior parte insorge nell’infanzia e cessa di crescere in età adulta, diventando stabile
Formazione di cisti : caratteristica istologica tipica del nevo. Deriva dall’inclusione cistica dell’epitelio, costituendo la base istologica dell’aspetto a tapioca

Meccanismo del cambiamento di colore legato all’età

Il motivo per cui i nevi nei bambini appaiono rossastri e dopo la crescita il pigmento melaninico diventa più evidente è che la capacità di produzione di melanina nelle cellule neviche matura con l’età. Nella prima infanzia, anche se sono presenti molte cellule neviche, la produzione di melanina è insufficiente, quindi appaiono rossi o marrone chiaro. Con la crescita, la capacità di sintesi della melanina aumenta e il colore marrone scuro diventa più netto.

Continuità con PAM e melanoma maligno

PAM (melanosi primaria acquisita) : pigmentazione a chiazze dovuta a proliferazione intraepiteliale di melanociti. La PAM con atipia è una lesione precursore del melanoma maligno
Trasformazione maligna da nevo : rara (circa 1%), ma il melanoma maligno può insorgere direttamente da un nevo¹⁾
Distribuzione delle origini del melanoma maligno congiuntivale: PAM 60-75%, de novo (nuova insorgenza) circa 19%, nevo 7-20%²⁾

Classificazione istologica (tipi di nevo)

I nevi possono essere classificati istologicamente come segue⁴⁾.

Nevo giunzionale : cellule neviche limitate allo strato basale epiteliale
Nevo sottoepiteliale : cellule neviche presenti nel tessuto sottoepiteliale
Nevo composto : cellule neviche presenti sia nello strato basale epiteliale che nel tessuto sottoepiteliale
Nevo blu (blue nevus) : cellule fusiformi pigmentate situate in profondità sotto l’epitelio

7. Ricerche recenti e prospettive future

Miglioramento dell’accuratezza diagnostica mediante pannello immunoistochimico

Le lesioni proliferative melanocitarie congiuntivali precedentemente classificate come ‘indeterminate’ possono ora essere riclassificate mediante la valutazione combinata di un pannello immunoistochimico (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, ecc.). In particolare, PRAME sta attirando l’attenzione come il marcatore differenziale più potente, risultando negativo nei nevi e positivo nei melanomi maligni⁵⁾.

Diagnosi non invasiva mediante microscopia confocale

È in fase di studio la valutazione non invasiva in tempo reale mediante microscopia confocale a scansione laser (CLSM). Potrebbe consentire di osservare informazioni a livello cellulare (morfologia nucleare, densità cellulare) in vivo, non ottenibili con l’esame alla lampada a fessura, e si prevede la sua applicazione per una diagnosi che eviti la biopsia.

Diagnosi differenziale benigno/maligno mediante analisi FISH

L’analisi di ibridazione in situ fluorescente (FISH) valuta alterazioni genomiche come RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23) e MYC (8q24), consentendo di prevedere il potenziale maligno di lesioni istologicamente indeterminate. L’analisi FISH del nevo penetrante profondo (DPN) ha mostrato che tutti i casi erano positivi per BRAF V600E e negativi per NRAS Q61R, contribuendo a chiarire le caratteristiche molecolari dei nevi⁵⁾.

8. Riferimenti

Shields CL, Fasiudden A, Mashayekhi A, et al. Conjunctival nevi: clinical features and natural course in 410 consecutive patients. Arch Ophthalmol. 2004;122(2):167-175.
Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol. 2004;49(1):3-24.
Shields CL, Shields JA, Augsburger JJ. Conjunctival nevi. Int Ophthalmol Clin. 1993;33(3):35-44.
Jakobiec FA, Folberg R, Iwamoto T. Clinicopathologic characteristics of premalignant and malignant melanocytic lesions of the conjunctiva. Ophthalmology. 1989;96(2):147-166.
Kenawy N, Lake SL, Coupland SE, Damato BE. Conjunctival melanoma and melanocytic intra-epithelial neoplasia. Eye (Lond). 2013;27(2):142-152.