Конъюнктивальный невус

Конъюнктивальный невус — наиболее распространенная доброкачественная пигментная опухоль конъюнктивы, при которой невусные клетки пролиферируют в базальных клетках конъюнктивы или под эпителием.
Чаще возникает в детстве, в детском возрасте беден пигментом и имеет красноватый оттенок. С ростом меланиновый пигмент становится более выраженным.
Тапиокообразные кисты (кистозные образования) внутри поражения являются ключевым признаком, сильно указывающим на невус.
Риск злокачественной трансформации низкий, около 1%, но быстрое увеличение, изменение цвета и увеличение толщины являются предупреждающими признаками озлокачествления.
Макроскопическое различие между доброкачественным и злокачественным затруднено; патологическое исследование удаленного образца является основой диагностики.
Эксцизионная биопсия проводится при косметических проблемах или подозрении на озлокачествление. При больших участках иссечения применяется трансплантация амниотической мембраны.

1. Что такое невус конъюнктивы?

Невус конъюнктивы представляет собой пролиферацию невусных клеток (незрелых пигментных клеток) в базальных клетках конъюнктивы или под эпителием. Он также может встречаться в области слезного мясца (возвышение внутреннего угла глаза, участвующее в отведении слез) или полулунной складки.

Невус конъюнктивы является наиболее распространенной доброкачественной пигментной опухолью конъюнктивы, часто встречающейся в повседневной практике. Чаще возникает в детстве, после роста имеет стабильное течение. Редко может озлокачествляться, поэтому важно регулярное наблюдение.

Эпидемиология и возрастные особенности

Чаще возникает в детстве (врожденный или раннее детство)
Особенности детского возраста: слабая пигментация, красноватый оттенок. С возрастом меланиновый пигмент становится более выраженным.
Гормональные изменения в пубертате могут изменить цвет или размер.
Внезапные изменения во взрослом возрасте являются поводом заподозрить озлокачествление.
Общий риск злокачественной трансформации составляет около 1%¹⁾

Место среди меланоцитарных опухолей конъюнктивы

Конъюнктивальный невус представляет собой наиболее доброкачественную и наиболее частую группу меланоцитарных опухолей конъюнктивы. Взаимосвязь с другими опухолями следующая:

Конъюнктивальный невус : возвышающееся пигментное образование вследствие пролиферации невусных клеток (данный раздел)
Конъюнктивальный меланоз (PAM) : пятнистая пигментация вследствие аномальной пролиферации меланоцитов. Без возвышения.
Злокачественная меланома конъюнктивы : злокачественная трансформация из PAM или невуса. Составляет около 2% всех глазных опухолей.

Q Можно ли оставить конъюнктивальный невус без лечения?

Большинство конъюнктивальных невусов доброкачественны; при отсутствии косметических проблем или признаков злокачественности достаточно наблюдения. Однако при быстром увеличении, изменении цвета, утолщении образования или обильной опухолевой васкуляризации следует заподозрить возможную злокачественную трансформацию и немедленно обратиться к специалисту для рассмотрения вопроса об иссечении с биопсией.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Клиническая фотография пигментного конъюнктивального невуса бульбарной конъюнктивы у 32-летнего мужчины

Imrankabirhossain. Conjunctival nevus of a 32 years old male. Wikimedia Commons. 2017. Figure 1. Source ID: commons:File:Conjunctival_nevus.jpg. License: CC BY-SA 4.0.

Пигментный конъюнктивальный невус бульбарной конъюнктивы у 32-летнего мужчины: четко очерченное черно-коричневое возвышающееся пигментное образование вблизи лимба (межпальпебральная бульбарная конъюнктива). Соответствует пигментному образованию бульбарной конъюнктивы (невус вблизи лимба с четкими границами и кистами, напоминающими тапиоку), рассматриваемому в разделе «2. Основные симптомы и клинические признаки».

Субъективные симптомы

Большинство субъективных симптомов конъюнктивального невуса носят косметический характер. Функциональные нарушения редки.

Косметические жалобы (заметное черно-коричневое или красно-коричневое образование)
Иногда обращаются из-за быстрого увеличения или изменения цвета
Может сопровождаться ощущением раздражения или инородного тела

Клинические признаки (оценка с помощью щелевой лампы)

Наблюдение с помощью щелевой лампы (биомикроскопия) необходимо для оценки невуса конъюнктивы.

Признаки, указывающие на доброкачественность:

Вид «тапиоки»: наличие кистозных структур (интраэпителиальных кист) в поражении, которые при биомикроскопии выглядят как зерна тапиоки. Это характерный ключевой признак невуса; при его наличии вероятность невуса чрезвычайно высока.
Сопутствующие инклюзионные кисты конъюнктивы: также могут быть подтверждены с помощью УЗИ или оптической когерентной томографии переднего сегмента (AS-OCT)
Бульбарная конъюнктива вблизи лимба: частая локализация в области глазной щели
Караункул и полулунная складка: поражения, ограниченные этими областями, также распознаются как невусы

Признаки, указывающие на злокачественность:

Выраженная толщина или возвышение поражения: злокачественная меланома часто проявляется сильным возвышением
Диффузная пигментация: распространение пигмента с нечеткими границами
Обильные питающие сосуды (feeder vessels): сильно указывают на злокачественную меланому
Быстрый рост: явное увеличение за короткий период

Q Все ли пигментные поражения конъюнктивы являются злокачественными?

Нет. Среди пигментных поражений конъюнктивы наиболее распространен доброкачественный невус, риск злокачественной трансформации составляет около 1%. Локализация, наличие тапиокообразных кист, время возникновения и характер изменений важны для дифференциации доброкачественных и злокачественных поражений. При подозрительных изменениях рекомендуется консультация специалиста.

3. Причины и факторы риска

Механизм возникновения

Невус конъюнктивы возникает в результате пролиферации невусных клеток в базальных клетках или под эпителием конъюнктивы в детском возрасте. Часто является врожденным, четкая связь с экзогенными факторами риска отсутствует.

В детстве невусные клетки накапливаются в конъюнктиве, образуя доброкачественные очаги пролиферации
Большинство стабилизируются после роста и не исчезают спонтанно
Типично врожденное или возникающее в раннем детстве

Риск злокачественной трансформации

Механизм злокачественной трансформации полностью не выяснен, но следующие моменты имеют значение ^{1, 2)}.

Общий риск злокачественной трансформации низок, около 1% ¹⁾
Временные изменения цвета или размера могут происходить при гормональных изменениях, таких как половое созревание или беременность
Однако такие гормональные изменения сами по себе не означают злокачественность
Быстрое изменение во взрослом возрасте (особенно увеличение в течение нескольких недель-месяцев) является признаком злокачественности.

4. Диагностика и методы обследования

Процедура клинической диагностики

При макроскопическом обнаружении коричневато-черного возвышающегося образования на конъюнктиве только по внешнему виду трудно отличить невус, меланоз и злокачественную меланому. Окончательный диагноз ставится на основании патологического исследования удаленного образца.

Оценочные точки при биомикроскопии с щелевой лампой:

Наличие тапиокообразных кист: их наличие сильно указывает на невус
Толщина и возвышение поражения: увеличение толщины или сильное возвышение указывает на злокачественность
Распространение пигмента: нечеткое распространение пигмента указывает на злокачественность
Наличие опухолевых сосудов: обильные опухолевые сосуды указывают на злокачественную меланому
Возраст начала и течение: длительно стабильное поражение с детства указывает на доброкачественность. Быстрое увеличение во взрослом возрасте требует внимания.

Визуализирующие исследования

Оптическая когерентная томография переднего сегмента (AS-OCT): позволяет оценить глубину поражения, наличие кист и мембрану Боумена
Ультразвуковая биомикроскопия (UBM): измерение толщины опухоли и проверка инфильтрации склеры
Ультразвуковое исследование: полезно для выявления кист, связанных с невусом

Дифференциальная диагностика

Дифференцируемое заболевание	Ключевые моменты дифференциации
Конъюнктивальный меланоз (PAM)	Без возвышения, обширная пятнистая пигментация, начало после среднего возраста
Конъюнктивальная злокачественная меланома	Быстрый рост, сильное возвышение, обильные опухолевые сосуды, просачивание пигмента
Расовая пигментация	Двусторонняя, чаще в области глазной щели, плоская без возвышения
Пигментное поражение слезного мясца (приобретенное)	Ограничено слезным мясцом, начало во взрослом возрасте или позже

Иммуногистохимические маркеры

Для окончательного диагноза и дифференциации доброкачественности и злокачественности необходимо патогистологическое исследование. В 5-м издании ВОЗ иммуногистохимия меланоцитарных маркеров принята в качестве диагностического критерия.

Маркер	Невус	Меланома	Примечание
S100	+	+	Общий для меланоцитов
SOX10	+	+	Общий для меланоцитов
HMB45	+	+	Общий для меланоцитов
Melan-A/MART-1	+	+	Общий для меланоцитов
Ki-67	Низкий	≥10–15%	Индекс пролиферации
p16	Сохранен	Утерян	Маркер супрессии опухоли
PRAME	−	+	Наиболее сильный маркер дифференцировки доброкачественных/злокачественных
bcl2	−	Умеренно до сильно положительного	Ингибирование апоптоза

Q Что такое вид «тапиока»?

Это наблюдение, при котором интраэпителиальные кисты, образующиеся внутри конъюнктивального невуса, при осмотре с помощью щелевой лампы выглядят как зерна тапиоки. Кисты являются гистологически характерной структурой невуса, и если этот признак подтверждается, то с большей вероятностью это невус, а не злокачественная опухоль. Поскольку это диагностически ценный клинический признак, его необходимо обязательно проверять при осмотре с щелевой лампой.

5. Стандартное лечение

Алгоритм принятия решения о лечении

Стратегия лечения определяется наличием или отсутствием косметических проблем и признаков озлокачествления.

Нет косметических проблем, нет признаков злокачественности → Регулярное наблюдение, включая фотофиксацию
Косметическая проблема или наличие признаков озлокачествления → Эксцизионная биопсия
- Большие образования (при опасности рубцевания конъюнктивы или симблефарона) → Комбинация с трансплантацией амниотической мембраны
Патологическое исследование иссеченного материала обязательно (для окончательного диагноза доброкачественности или злокачественности)

Наблюдение

При отсутствии косметических проблем и признаков злокачественности стандартом является наблюдение.
Фотофиксация: при каждом плановом визите делать фотографию переднего отрезка глаза для объективной оценки изменений.
Интервал наблюдения: при отсутствии явных изменений обычно рекомендуется регулярное наблюдение каждые 6 месяцев – 1 год.
Временные изменения цвета или размера, связанные с гормональными изменениями в пубертатном периоде, не обязательно являются показанием к иссечению.

Эксцизионная биопсия

Проводится при косметических проблемах или признаках малигнизации (быстрый рост, изменение цвета, увеличение толщины)
Резецированный образец обязательно направляется на патологическое исследование³⁾
Принципом является удаление с обеспечением безопасного края резекции

Трансплантация амниотической мембраны

Трансплантация амниотической мембраны применяется при обширной зоне резекции и опасениях по поводу рубцевания конъюнктивы или симблефарона.

Эффекты трансплантации амниотической мембраны:

Противовоспалительный эффект: уменьшает послеоперационное воспаление
Антифибротический эффект: подавляет послеоперационное рубцевание конъюнктивы
Антиангиогенный эффект: подавляет образование нежелательных новых сосудов
Способствует хорошей эпителизации и эффективен для профилактики симблефарона²⁾

Q Рецидивирует ли невус конъюнктивы после иссечения?

При полном иссечении риск рецидива низок. Однако при неполном иссечении возможен рецидив. Если при патологическом исследовании резецированного образца обнаружены злокачественные изменения, требуется дополнительное лечение и длительное наблюдение. После операции желательно продолжать регулярное наблюдение.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Пролиферация невусных клеток и гистологические особенности

Возникновение невуса конъюнктивы основано на нарушении дифференцировки и пролиферации меланоцитов, происходящих из нервного гребня.

Невусные клетки : незрелые пигментные клетки (меланоциты на промежуточной стадии дифференцировки из нервного гребня)
Образуют клеточные гнезда (теки) в базальном слое конъюнктивы или под эпителием (субэпителиальная ткань)
Большинство возникает в детстве и прекращает рост в зрелом возрасте, становясь стабильными
Образование кист : характерный гистологический признак невуса. Возникает вследствие кистозного погружения эпителия, что является гистологической основой внешнего вида, напоминающего тапиоку

Механизм возрастного изменения цвета

Причина, по которой невусы у детей имеют красноватый оттенок, а после роста пигмент меланина становится более выраженным, заключается в том, что способность к выработке меланина в невусных клетках созревает с возрастом. В раннем детстве, даже при большом количестве невусных клеток, выработка меланина недостаточна, поэтому они выглядят красными или светло-коричневыми. С ростом способность к синтезу меланина увеличивается, и черно-коричневый цвет становится более отчетливым.

Непрерывность с PAM и злокачественной меланомой

PAM (первичная приобретенная меланоз) : пятнистая пигментация вследствие внутриэпителиальной пролиферации меланоцитов. PAM с атипией является предшественником злокачественной меланомы
Злокачественная трансформация из невуса : редко (около 1%), но злокачественная меланома может возникнуть непосредственно из невуса¹⁾
Распределение происхождения злокачественной меланомы конъюнктивы: PAM 60-75%, de novo (новое возникновение) около 19%, невус 7-20%²⁾

Гистологическая классификация (типы невусов)

Невусы могут быть гистологически классифицированы следующим образом⁴⁾.

Пограничный невус : невусные клетки ограничены базальным слоем эпителия
Субэпителиальный невус : невусные клетки присутствуют в субэпителиальной ткани
Смешанный невус : невусные клетки присутствуют как в базальном слое эпителия, так и в субэпителиальной ткани
Голубой невус (blue nevus) : пигментированные веретенообразные клетки, расположенные глубоко под эпителием

7. Новейшие исследования и перспективы

Повышение точности диагностики с помощью иммуногистохимической панели

Ранее классифицированные как «неопределенные» конъюнктивальные меланоцитарные пролиферативные поражения теперь могут быть реклассифицированы с помощью комбинированной оценки иммуногистохимической панели (PRAME, p16, HMB45, Ki-67 и др.). Особое внимание привлекает PRAME как наиболее мощный дифференциальный маркер, отрицательный при невусах и положительный при злокачественной меланоме⁵⁾.

Неинвазивная диагностика с помощью конфокальной микроскопии

Исследуется неинвазивная оценка в реальном времени с использованием конфокального лазерного сканирующего микроскопа (CLSM). Она может позволить наблюдать информацию на клеточном уровне (морфология ядра, плотность клеток) in vivo, что недоступно при щелевой лампе, и ожидается ее применение для диагностики без биопсии.

Дифференциация доброкачественных и злокачественных образований с помощью FISH-анализа

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) оценивает геномные изменения, такие как RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23) и MYC (8q24), что позволяет прогнозировать злокачественный потенциал гистологически неопределенных поражений. FISH-анализ глубокого проникающего невуса (DPN) показал, что все случаи положительны по BRAF V600E и отрицательны по NRAS Q61R, что способствует пониманию молекулярных характеристик невусов⁵⁾.

8. Ссылки

Shields CL, Fasiudden A, Mashayekhi A, et al. Conjunctival nevi: clinical features and natural course in 410 consecutive patients. Arch Ophthalmol. 2004;122(2):167-175.
Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol. 2004;49(1):3-24.
Shields CL, Shields JA, Augsburger JJ. Conjunctival nevi. Int Ophthalmol Clin. 1993;33(3):35-44.
Jakobiec FA, Folberg R, Iwamoto T. Clinicopathologic characteristics of premalignant and malignant melanocytic lesions of the conjunctiva. Ophthalmology. 1989;96(2):147-166.
Kenawy N, Lake SL, Coupland SE, Damato BE. Conjunctival melanoma and melanocytic intra-epithelial neoplasia. Eye (Lond). 2013;27(2):142-152.