Первичный приобретенный меланоз (primary acquired melanosis, PAM) — это приобретенное поражение конъюнктивы, проявляющееся пятнистой черно-коричневой пигментацией вследствие аномальной пролиферации меланоцитов. Может возникать на любом участке конъюнктивы. В отличие от невуса, это плоское пигментное поражение без возвышения.
Помимо первичного приобретенного меланоза без определенной причины, пигментация может также возникать вследствие хронического воспаления (например, аллергических заболеваний), раздражения косметикой или химическими веществами, а также после операций (вторичный меланоз). PAM обозначает первичное поражение без этих вторичных причин.
Сам по себе PAM не обязательно злокачественен. PAM без атипии является доброкачественным с низким риском злокачественной трансформации. С другой стороны, PAM с атипией — это предраковое поражение, которое трансформируется в злокачественную меланому конъюнктивы примерно в 25–50% случаев. Важно подтвердить наличие атипии с помощью биопсии.
PAM делится на две основные группы в зависимости от наличия или отсутствия гистологической атипии. В последнее время его также называют конъюнктивальным меланоцитарным интраэпителиальным поражением (conjunctival melanocytic intraepithelial lesion, C-MIL) и пересматривают в классификации ВОЗ3).
| Классификация PAM | Соответствующая C-MIL | Риск злокачественной трансформации |
|---|---|---|
| PAM без атипии | Низкозлокачественная C-MIL | Низкий (редко трансформация) |
| PAM с легкой атипией | Умеренно злокачественная C-MIL | Умеренный |
| PAM с тяжелой атипией | Высокозлокачественная C-MIL / меланома in situ | Примерно 25–50% |
Оценка C-MIN 5 или выше считается меланомой in situ и требует более агрессивного лечения2).
Составляет 11% всех конъюнктивальных поражений2). Чаще всего встречается у белых людей среднего и старшего возраста, почти всегда односторонняя. Примерно 60–75% злокачественных меланом конъюнктивы имеют PAM в качестве предшествующего поражения, поэтому он особенно важен как предраковое состояние. У азиатов частота встречаемости ниже, чем у белых.
Характерным течением ПАМ является феномен «wax and wane», при котором пигментация многократно усиливается и ослабевает2). Даже если пигментация становится светлее или исчезает, само поражение не исчезает. Если упустить этот момент, можно ошибочно решить, что наступило выздоровление, и пренебречь наблюдением.
Нет. ПАМ характеризуется колебаниями, называемыми «wax and wane». Даже если пигментация становится светлее, поражение не исчезает, и патологически оно часто сохраняется. Аналогично после лечения митомицином С: после исчезновения пигментации необходимо подтвердить эрадикацию с помощью картировочной биопсии.
При возникновении следующих изменений следует немедленно обратиться к специалисту и рассмотреть вопрос о биопсии:
Непосредственная причина PAM неясна, но в основе лежит аномальная пролиферация меланоцитов в эпителии. В отличие от вторичного меланоза (описан ниже), она возникает без специфических внешних факторов.
Пигментные поражения со следующими причинами не являются PAM, а классифицируются как вторичный меланоз:
Конъюнктива подвергается прямому воздействию ультрафиолетового излучения, поэтому воздействие УФ считается одним из факторов риска. Причина, по которой это чаще встречается у белых людей, заключается в том, что у них меньше меланина и слабее УФ-фильтрующий эффект.
Сначала с помощью щелевой лампы детально оценивают форму, цвет, границы и наличие возвышения поражения. Обязательно выворачивают веко для осмотра поражений свода и конъюнктивы века.
ОКТ переднего отрезка позволяет оценить глубину поражения и его ограниченность эпителием. Оно визуализируется как гиперрефлективное поражение.
Поскольку PAM характеризуется феноменом «wax and wane» (то появляется, то исчезает), регулярная фотодокументация с первого визита является основой наблюдения. Она позволяет объективно отслеживать изменения в распределении пигмента.
Это золотой стандарт для окончательной диагностики PAM и определения тактики лечения.
Картографическая биопсия (Map biopsy) — это метод биопсии, при котором систематически берутся образцы пигментных поражений конъюнктивы из нескольких участков. Картируя распределение атипии по всему поражению, можно точно оценить степень и выраженность атипии. Наличие и степень атипии являются наиболее важной информацией для определения лечебной тактики (наблюдение или иссечение).
Оценка маркеров с помощью иммуногистохимии полезна для окончательной диагностики и дифференциации доброкачественных и злокачественных образований3).
| Маркер | Значение | Примечания |
|---|---|---|
| PRAME | Наиболее мощный маркер злокачественности | Положительный при PAM с атипией / меланоме1) |
| Ki-67 | Индекс пролиферации | Высокое значение указывает на злокачественность |
| p16 | Опухолевый супрессор | Утрата указывает на злокачественность1) |
| S100, SOX10, HMB45 | Общие меланоцитарные маркеры | Не позволяет различить доброкачественное/злокачественное |
Стратегия лечения PAM определяется наличием и степенью гистологической атипии.
PAM без атипии
Стратегия : Наблюдение.
Содержание : Продолжать регулярное обследование с помощью щелевой лампы и фотофиксацию.
Частота : Рекомендуются визиты каждые 3–6 месяцев.
Рассмотрение иссечения : При наличии косметической проблемы или изменений в динамике проводится иссечение и патологическое исследование.
PAM с атипией
Стратегия : Активное терапевтическое вмешательство.
Легкая атипия : Иссечение ± криотерапия.
Тяжелая атипия (меланома in situ) : Широкое иссечение + криотерапия + местная терапия MMC.
Общее : Регулярное наблюдение для всех случаев (раннее выявление злокачественной трансформации).
При гистологически подтвержденном PAM с атипией проводится местная химиотерапия.
В качестве альтернативы митомицину C применяется местное введение IFNα-2b. Преимуществом перед MMC является отсутствие недостаточности лимбальных стволовых клеток.
Не обязательно. При PAM без атипии основой является регулярное наблюдение. С другой стороны, PAM с атипией является предраковым поражением, поэтому рекомендуется активное лечение, такое как иссечение или местная химиотерапия. Стандартная процедура — определить тактику лечения после подтверждения наличия атипии с помощью биопсии.
Сущность PAM — аномальная пролиферация меланоцитов в эпителии конъюнктивы. Стадия без инвазии в субэпителиальную ткань называется «внутриэпителиальным» поражением; при инвазии диагностируется злокачественная меланома.
В современных концепциях PAM понимается как спектр, называемый C-MIL (конъюнктивальное меланоцитарное внутриэпителиальное поражение) 3).
Доброкачественный меланоз → низкодифференцированная C-MIL → высокодифференцированная C-MIL → меланома in situ → инвазивная меланома
Существует спектр, и PAM с атипией соответствует C-MIL средней и высокой степени.
Сообщается об участии мутации промотора TERT (c.-124C>T) в злокачественной трансформации PAM с атипией 2). Эта мутация приводит к активации теломеразной обратной транскриптазы, способствуя иммортализации клеток и злокачественной трансформации. Также показана связь с высокой мутационной нагрузкой опухоли.
PAM составляет около 60–75% источников злокачественной меланомы конъюнктивы. Это указывает на то, что нелеченый или пропущенный PAM может прогрессировать в инвазивную злокачественную меланому, подчеркивая важность ранней диагностики и надлежащего ведения.
Продвигается международная стандартизация системы классификации C-MIL и оценки C-MIN 3). Ожидается, что это улучшит воспроизводимость диагнозов между патологами и повысит точность выбора лечения в зависимости от степени атипии.
Иммуногистохимические панели, сочетающие такие маркеры, как PRAME, p16 и Ki-67, позволяют реклассифицировать поражения, ранее считавшиеся «неопределенными» 1). Это может помочь более точно определить необходимость и сроки биопсии.
Разрабатываются неинвазивные методы мониторинга с использованием ОКТ переднего сегмента и прижизненной конфокальной микроскопии. Они перспективны для оценки прогрессирования PAM в реальном времени без биопсии.
Eder et al. (2024) показали, что в 5 случаях атипичных пролиферативных меланоцитарных поражений конъюнктивы, трудно оцениваемых при обычном гистологическом исследовании, реклассификация стала возможной с помощью иммуногистохимической панели (PRAME, p16, HMB45, Ki-67 и др.) в сочетании с FISH-анализом 1). Также предполагается возможность дифференцировки доброкачественных и злокачественных поражений с помощью профилирования микроРНК.
Проводятся исследования по индивидуальному прогнозированию риска трансформации PAM в меланому с помощью молекулярного профилирования, включая мутацию промотора TERT 2). Ожидается, что в будущем станут возможны персонализированные стратегии лечения на основе молекулярной оценки риска.
