원발성 후천성 흑색증 (PAM)

한눈에 보는 포인트

1. 원발성 후천성 흑색증(PAM)이란?

원발성 후천성 흑색증(primary acquired melanosis, PAM)은 멜라닌세포의 비정상 증식으로 인해 반점 모양의 흑갈색 색소 침착을 나타내는 후천성 결막 병변입니다. 결막의 어느 부위에서나 발생할 수 있습니다. 모반(nevus)과 달리 융기를 동반하지 않는 편평한 색소 병변이라는 특징이 있습니다.

특별한 원인이 없는 원발성 후천성 흑색증 외에도 알레르기 질환 등의 만성 염증, 화장품이나 화학 물질에 의한 자극, 또는 수술 후에 색소가 침착되는 경우도 있습니다(이차성 흑색증). PAM은 이러한 이차성 원인이 없는 원발성 병변을 가리킵니다.

Q PAM은 암인가요?

PAM 자체가 반드시 악성인 것은 아닙니다. 이형성이 없는 PAM(이형성 없음)은 양성으로 악성 전환 위험이 낮습니다. 반면, 이형성이 있는 PAM(이형성 있음)은 약 25-50%가 결막 악성 흑색종으로 전환되는 전암 병변입니다. 생검으로 이형성 유무를 확인하는 것이 중요합니다.

PAM의 병리학적 분류

PAM은 조직학적 이형성 유무에 따라 크게 두 그룹으로 분류됩니다. 최근에는 결막 멜라닌세포 상피내 병변(conjunctival melanocytic intraepithelial lesion, C-MIL)이라고도 불리며, WHO 분류에서도 재정리되었습니다³⁾.

PAM 분류	해당 C-MIL	악성 전환 위험
이형성 없는 PAM (PAM without atypia)	저등급 C-MIL	낮음 (드물게 전환)
경도 이형성을 동반한 PAM	중등도 C-MIL	중간
고도 이형성을 동반한 PAM	고등급 C-MIL / 상피내 흑색종	약 25~50%

C-MIN 점수가 5점 이상이면 상피내 흑색종으로 간주되며 더 적극적인 치료가 필요합니다²⁾.

역학

전체 결막 병변의 11%를 차지합니다²⁾. 중년 이후의 백인에서 가장 흔하게 발생하며 거의 항상 편측성입니다. 결막 악성 흑색종의 약 60~75%가 PAM을 전구 병변으로 하므로 전암 병변으로 특히 중요시됩니다. 동양인에서는 백인에 비해 발생 빈도가 낮습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

조직학적 분류에 따른 결막 색소 병변의 전안부 사진. 이형성 없는 PAM(D, E)과 이형성을 동반한 PAM(F)을 포함합니다.

Kocaturk T, et al. Anterior segment photography of conjunctival pigmented lesions according to histological classification. Sci Rep. 2019;9:18204. Figure 2. PMCID: PMC6890774. License: CC BY.

조직학적 분류별 결막 색소 병변의 전안부 사진. D와 E는 이형성 없는 PAM(편평한 담갈색~진갈색 반점상 색소 침착), F는 이형성을 동반한 PAM의 임상 양상을 보여줍니다. 이는 본문 “2. 주요 증상 및 임상 소견” 항목에서 다루는 원발성 후천성 멜라닌 침착증의 형태와 이형성 분류에 해당합니다.

자각 증상

결막의 색소성 병변의 출현 또는 증가
대부분의 경우 무증상으로 경과
미용적 문제가 진료 동기가 되는 경우가 많음

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

색소 침착 형태: 담갈색에서 농갈색의 반점상 색소 침착. 다양한 색조를 나타냄.
융기의 유무: 평탄하며 융기를 동반하지 않음. 이는 모반, 흑색종과의 중요한 감별점임.
분포: 결막의 어느 부위에서나 발생. 연속적 또는 비연속적으로 퍼질 수 있음.
편측성: 일반적으로 편측성으로 발생.
안검 반전: 원개부, 안검 결막에 병변이 숨겨질 수 있으므로 안검 반전을 통한 평가가 필수적임.

”Wax and wane”에 대하여

PAM의 특징적인 경과로 색소 침착이 증감을 반복하는 “wax and wane” 현상이 있습니다²⁾. 색소가 옅어지거나 소실되어도 병변 자체가 사라진 것은 아닙니다. 이 점을 간과하면 치유된 것으로 오해하여 경과 관찰을 소홀히 할 위험이 있습니다.

Q 색소가 옅어지면 나은 것인가?

그렇지 않습니다. PAM은 “wax and wane”이라고 불리는 증감의 파동을 보입니다. 색소가 옅어져도 병변이 사라진 것은 아니며, 병리학적으로 병변이 잔존하는 경우가 많습니다. 마이토마이신 C 치료 후에도 마찬가지이며, 색소 소실 후 매핑 생검으로 근절을 확인해야 합니다.

악성화를 시사하는 소견

다음과 같은 변화가 발생하면 즉시 전문의를 방문하여 생검을 고려하십시오:

급속한 확대
평평했던 병변에 융기(결절 형성)가 발생
종양 혈관(영양 혈관)의 출현

3. 원인과 위험 요인

PAM의 원인

PAM의 직접적인 발생 원인은 명확하지 않지만, 멜라닌 세포의 상피 내 비정상 증식이 기초에 있습니다. 이차성 흑색증(후술)과 달리 특정 외인 없이 발생합니다.

악성 전환의 위험 인자

조직학적 이형성: 이형성을 동반한 PAM이 가장 큰 위험입니다. 특히 고도 이형성(C-MIN 점수 5 이상)에서는 악성 전환율이 높습니다.
병변의 범위: 광범위한 병변일수록 위험이 높을 가능성이 있습니다.
TERT 프로모터 돌연변이: PAM의 중등도~중증 이형성에서 검출되며, 상피내 흑색종의 특성을 시사합니다²⁾.

이차성 흑색증과의 감별

다음 유발 요인을 가진 색소 병변은 PAM이 아니라 이차성 흑색증으로 구분합니다:

알레르기 질환 등의 만성 염증
화장품·화학 물질에 의한 자극
수술 후 색소 침착
약물성 색소 침착

자외선과의 연관성

결막은 자외선에 직접 노출되므로 자외선 노출이 위험 요인 중 하나로 간주됩니다. 백인에게 흔한 이유는 멜라닌 양이 적어 자외선 필터 효과가 작기 때문입니다.

4. 진단 및 검사 방법

세극등 현미경 검사

먼저 세극등 현미경으로 병변의 형태, 색조, 경계, 융기 유무를 상세히 평가합니다. 눈꺼풀 뒤집기를 반드시 시행하여 원개부와 눈꺼풀 결막의 병변을 확인합니다.

전안부 빛간섭단층촬영(AS-OCT)

전안부 OCT를 통해 병변의 깊이와 상피 내 국한 여부를 평가할 수 있습니다. 과반사성 병변으로 나타납니다.

사진 기록

PAM은 ‘wax and wane’을 보이므로 초진 시부터 정기적인 사진 기록이 경과 관찰의 기본이 됩니다. 색소 분포의 변화를 객관적으로 추적합니다.

지도 생검(Map biopsy)

PAM의 확진 및 치료 방침 결정의 표준 검사입니다.

Q 맵 생검(map biopsy)이란 어떤 검사인가요?

맵 생검은 결막의 색소 병변을 여러 부위에서 체계적으로 채취하는 생검 술기입니다. 병변 전체의 이형성 분포를 매핑함으로써 이형성의 범위와 정도를 정확하게 파악할 수 있습니다. 이형성의 유무와 정도는 치료 방침(경과 관찰 또는 절제)을 결정하는 가장 중요한 정보입니다.

조직학적 소견

이형성이 없는 원발성 후천성 흑색증(PAM without atypia): 상피 기저층의 최소한의 멜라닌세포 증식
이형성이 있는 원발성 후천성 흑색증(PAM with atypia): 이형성 멜라닌세포의 고립 또는 융합된 둥지, 파제트양 진행, 큰 비정형 세포, 뚜렷한 핵소체, 높은 핵세포질비, 유사분열상

면역조직화학 표지자

면역조직화학법을 통한 표지자 평가는 확진과 양성·악성 감별에 유용합니다³⁾.

표지자	의의	비고
PRAME	가장 강력한 악성화 표지자	이형성이 있는 원발성 후천성 흑색증/흑색종에서 양성¹⁾
Ki-67	증식 지수	높은 값은 악성을 시사
p16	종양 억제	소실은 악성을 시사¹⁾
S100, SOX10, HMB45	멜라닌세포 계열 공통	양성과 악성 구별에 사용 불가

감별 진단

결막 모반: 융기, 타피오카양 봉입 낭종 동반. 선천성~청년 발병.
결막 악성 흑색종: 융기·결절 형성, 종양 혈관 있음. 급속히 커지는 경향.
이차성 흑색증: 염증·약물·화장품 등 명확한 유발 요인 있음.
인종성 색소 침착: 양안성·대칭성. 각막 윤부·구결막의 전형적 분포.

5. 표준 치료법

PAM의 치료 방침은 조직학적 이형성의 유무와 정도에 따라 결정됩니다.

이형성이 없는 PAM

방침: 경과 관찰.

내용: 정기적인 세극등 현미경 검사와 사진 기록을 지속합니다.

빈도: 3~6개월마다 내원하는 것이 권장됩니다.

절제 고려: 미용상 문제가 있거나 경과 중 변화가 발생한 경우 절제 및 병리 검사를 시행합니다.

이형성을 동반한 원발성 후천성 흑색증

방침: 적극적인 치료 개입.

경도 이형성: 절제 ± 냉동 응고술.

고도 이형성(상피내 흑색종): 광범위 절제 + 냉동 응고술 + MMC 국소 요법.

공통: 모든 예에서 정기적인 경과 관찰(악성 전환의 조기 발견).

수술 요법

절제: 의심되는 부위를 포함한 절제를 시행합니다. 악성 감별을 위해 병리학적 검사를 시행합니다.
냉동 응고술: 절제 연과 절제 바닥에 이중 동결-해동 방식으로 추가하여 잔존 병변의 위험을 줄입니다.

마이토마이신 C (MMC) 국소 화학 요법

조직학적으로 입증된 이형성을 동반한 원발성 후천성 흑색증에 대해 국소 화학 요법을 시행합니다.

적응증: 상피내 병변에만 국한됨(침윤성 흑색종에는 부적합).
프로토콜: 0.02% 마이토마이신 C 점안액 하루 5회, 1주일, 여러 세션 시행²⁾
주의사항: 각막윤부줄기세포결핍(최대 12%), 누점협착, 백내장 등의 부작용이 있습니다.

인터페론 알파-2b (IFNα-2b)

마이토마이신 C의 대안으로 IFNα-2b의 국소 투여가 사용됩니다. 각막윤부줄기세포결핍을 일으키지 않는 것이 MMC에 비해 장점입니다.

Q PAM 진단을 받으면 즉시 수술이 필요한가요?

반드시 그렇지는 않습니다. 이형성 없는 PAM(PAM without atypia)의 경우 정기적인 경과 관찰이 기본 방침입니다. 반면, 이형성 있는 PAM(PAM with atypia)은 전암 병변이므로 절제나 국소 화학요법 등의 적극적인 치료가 권장됩니다. 생검으로 이형성 유무를 확인한 후 치료 방침을 결정하는 것이 표준 절차입니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

멜라닌세포의 상피내 이상 증식

PAM의 본질은 결막 상피 내에서 멜라닌세포의 이상 증식입니다. 상피하 조직으로의 침윤이 없는 단계가 ‘상피내’ 병변이며, 침윤이 발생한 시점에서 악성 흑색종으로 진단됩니다.

C-MIL 스펙트럼

현대 개념에서 PAM은 C-MIL(결막 멜라닌세포 상피내 병변)이라는 스펙트럼으로 이해됩니다³⁾.

양성 멜라닌증 → 저등급 C-MIL → 고등급 C-MIL → 상피내 흑색종 → 침윤성 흑색종

이러한 스펙트럼이 존재하며, 이형성 있는 PAM은 중등도~고등급 C-MIL에 해당합니다.

악성 전환의 분자 기전

비정형성을 동반한 PAM에서 악성 전환에는 TERT 프로모터 돌연변이(c.-124C>T)가 관여하는 것으로 보고되었습니다²⁾. 이 돌연변이는 텔로머라제 역전사효소의 활성화를 초래하여 세포의 불멸화와 악성 전환을 촉진합니다. 또한 높은 종양 돌연변이 부담과도 관련이 있습니다.

결막 악성 흑색종과의 관계

PAM은 결막 악성 흑색종 발생 원인의 약 60~75%를 차지합니다. 이는 PAM이 방치되거나 간과될 경우 침윤성 악성 흑색종으로 진행될 수 있음을 보여주며, 조기 진단과 적절한 관리의 중요성을 뒷받침합니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

C-MIL 분류의 표준화

C-MIL 분류 시스템과 C-MIN 점수의 국제적 표준화가 진행되고 있습니다³⁾. 이를 통해 병리 의사 간 진단 재현성이 향상되고, 비정형 정도에 따른 치료 선택의 정확도가 높아질 것으로 기대됩니다.

PRAME 등 면역조직화학을 이용한 비침습적 평가

PRAME, p16, Ki-67 등의 마커를 조합한 면역조직화학 패널을 통해 기존에 ‘불확정’으로 분류된 병변의 재분류가 가능해지고 있습니다¹⁾. 이를 통해 생검의 필요성과 시기를 보다 정확하게 판단할 수 있을 가능성이 있습니다.

전안부 OCT 및 공초점 현미경

전안부 OCT와 생체 공초점 현미경을 이용한 비침습적 모니터링 기술 개발이 진행되고 있습니다. 생검 없이 PAM의 진행을 실시간으로 평가하는 수단으로 기대됩니다.

Eder 등(2024)은 통상적인 조직학적 검사로 평가가 어려운 비정형 결막 멜라닌세포 증식 병변 5예에서 면역조직화학 패널(PRAME, p16, HMB45, Ki-67 등)과 FISH 분석을 결합하여 재분류가 가능함을 보여주었습니다¹⁾. microRNA 프로파일링을 통한 양성·악성 감별 가능성도 시사되었습니다.

PAM의 분자 프로파일링

TERT 프로모터 돌연변이를 비롯한 분자 프로파일링을 통해 PAM에서 흑색종으로의 전환 위험을 개별적으로 예측하는 연구가 진행되고 있습니다²⁾. 향후 분자적 위험 평가에 기반한 개인 맞춤형 치료 전략이 가능해질 것으로 예상됩니다.

8. 참고문헌

Eder A, Milman T, Mudhar HS, et al. Unusual conjunctival melanocytic proliferations: report of five cases and review of the literature. Surv Ophthalmol. 2024; PMC12208716.
Goemaere J, Lauwers N, de Keizer ROB, et al. Bone metastasis in a case of primary acquired melanosis with atypia resulting from conjunctival melanoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9763362.
Englisch CN, Berger T, Flockerzi F, et al. Conjunctival melanoma with pronounced central corneal invasion: one-year relapse free follow-up. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024; PMC11403272.