無異型性的PAM
策略：觀察。
內容：持續進行定期的裂隙燈顯微鏡檢查和照相記錄。
頻率：建議每3至6個月追蹤一次。
切除考量：如果有美觀問題或追蹤期間出現變化，則進行切除和病理檢查。
原發性後天性黑色素沉著症（PAM）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是原發性後天性黑色素沉著症（PAM）？
Section titled “1. 什麼是原發性後天性黑色素沉著症（PAM）？”原發性後天性黑色素沉著症（primary acquired melanosis, PAM）是一種由黑色素細胞異常增生引起的後天性結膜病變，表現為斑片狀黑褐色色素沉著。可發生於結膜的任何部位。與痣不同，其特徵是平坦的色素病變，不隆起。
除了無明確原因的原發性後天性黑色素沉著症外，過敏性疾病等慢性發炎、化妝品或化學物質刺激、或手術後也可能出現色素沉著（繼發性黑色素沉著症）。PAM指沒有這些繼發性原因的原發性病變。
Q
PAM是癌症嗎？
A
PAM本身不一定是惡性的。無異型的PAM（無異型）是良性的，惡性轉化風險低。而有異型的PAM（有異型）是癌前病變，約25-50%會轉化為結膜惡性黑色素瘤。透過切片檢查確認有無異型很重要。
PAM的病理學分類
Section titled “PAM的病理學分類”PAM根據組織學上是否有異型大致分為兩類。近年來也被稱為結膜黑色素細胞上皮內病變（C-MIL），並在WHO分類中進行了重新整理3)。
| PAM分類 | 對應的C-MIL | 惡性轉化風險 |
|---|---|---|
| 無 atypia 的 PAM（無異型） | 低度惡性 C-MIL | 低（罕見轉化） |
| 伴 atypia 的 PAM，輕度 | 中度惡性 C-MIL | 中等 |
| 伴 atypia 的 PAM，重度 | 高度惡性 C-MIL / 原位黑色素瘤 | 約 25–50% |
C-MIN 評分 5 分或以上被視為原位黑色素瘤，需要更積極的治療2)。
佔所有結膜病變的 11%2)。最常見於中年及以上的白種人，幾乎總是單側。由於約 60–75% 的結膜惡性黑色素瘤起源於 PAM，因此它作為癌前病變尤為重要。與白種人相比，東亞人的發生率較低。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
Kocaturk T, et al. Anterior segment photography of conjunctival pigmented lesions according to histological classification. Sci Rep. 2019;9:18204. Figure 2. PMCID: PMC6890774. License: CC BY.
按組織學分類的結膜色素性病變的前段照片。D 和 E 顯示無 atypia 的 PAM（平坦的淺至深棕色斑片狀色素沉著），F 顯示伴 atypia 的 PAM 的臨床外觀。這些對應於「2. 主要症狀與臨床所見」部分討論的原發性後天性黑色素沉著症的形態和異型分類。
- 結膜色素性病變的出現或增大
- 多數情況下無症狀
- 美容問題常成為就診動機
臨床所見（醫師檢查時確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查時確認的所見）”- 色素沉著形態：淡褐色至深褐色的斑塊狀色素沉著。呈現多種色調。
- 有無隆起：平坦，無隆起。這是與痣和黑色素瘤的重要鑑別點。
- 分佈：可發生於結膜的任何部位。可連續或非連續性地擴展。
- 單側性：通常單側發病。
- 眼瞼翻轉：病變可能隱藏於穹窿部或瞼結膜，因此必須透過眼瞼翻轉進行評估。
關於「wax and wane」
Section titled “關於「wax and wane」”PAM的特徵性病程是色素沉著反覆增減的「wax and wane」現象2)。即使色素變淡或消失，病變本身並未消失。忽視這一點可能會誤認為已治癒而疏於追蹤。
Q
色素變淡是否意味著治癒？
A
不是。PAM呈現增減波動。即使色素變淡，病變並未消失，病理學上病變常仍存在。絲裂黴素C治療後也是如此；色素消失後需透過定位切片確認根除。
提示惡性轉變的所見
Section titled “提示惡性轉變的所見”如果出現以下變化，請立即就診專科醫師，考慮進行切片檢查：
- 快速擴大
- 原本平坦的病變出現隆起（結節形成）
- 出現腫瘤血管（滋養血管）
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”PAM的原因
Section titled “PAM的原因”PAM的直接發生原因尚不明確，但其基礎是黑色素細胞在上皮內的異常增生。與繼發性黑變病（後述）不同，它沒有特定的外因。
惡性轉化的風險因素
Section titled “惡性轉化的風險因素”- 組織學異型性：伴有異型性的PAM是最大的風險。特別是高度異型（C-MIN評分≥5）時，惡性轉化率很高。
- 病變範圍：病變範圍越廣，風險可能越高。
- TERT啟動子突變：在PAM的中度至重度異型中檢測到，提示具有原位黑色素瘤的特徵2)。
與繼發性黑變病的鑑別
Section titled “與繼發性黑變病的鑑別”具有以下誘因的色素病變不屬於PAM，而應區分為繼發性黑變病：
- 慢性發炎，如過敏性疾病
- 化妝品或化學物質引起的刺激
- 手術後的色素沉著
- 藥物性色素沉著
與紫外線的關聯
Section titled “與紫外線的關聯”結膜直接暴露於紫外線，因此紫外線暴露被認為是風險因素之一。在白種人中較常見的原因是黑色素較少，紫外線過濾效果較弱。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”裂隙燈顯微鏡檢查
Section titled “裂隙燈顯微鏡檢查”首先使用裂隙燈顯微鏡詳細評估病變的形態、顏色、邊界及是否有隆起。必須進行眼瞼翻轉，檢查穹窿部及眼瞼結膜的病變。
前眼部光學同調斷層掃描（AS-OCT）
Section titled “前眼部光學同調斷層掃描（AS-OCT）”前眼部OCT可評估病變的深度及是否侷限於上皮內。表現為高反射性病變。
由於PAM表現出「時好時壞」，從初診開始定期進行照片記錄是追蹤的基礎。客觀追蹤色素分布的變化。
地圖切片檢查（Mapping biopsy）
Section titled “地圖切片檢查（Mapping biopsy）”這是確診PAM及決定治療策略的黃金標準。
Q
什麼是地圖切片檢查？
A
地圖切片檢查是一種從結膜色素病變的多個部位系統性地採集檢體的切片技術。透過繪製整個病變的異型分佈圖，可以準確掌握異型的範圍與程度。異型的有無與程度是決定治療方針（觀察或切除）的最重要資訊。
- 無異型之原發性獲得性黑變病（PAM without atypia）：上皮基底層極少量黑色素細胞增生
- 有異型之原發性獲得性黑變病（PAM with atypia）：異型黑色素細胞的孤立或融合巢、派傑樣擴散、大型異常細胞、明顯核仁、高核質比、核分裂像
免疫組織化學標記
Section titled “免疫組織化學標記”透過免疫組織化學進行標記評估有助於確診及良惡性鑑別3)。
| 標記 | 意義 | 備註 |
|---|---|---|
| PRAME | 最有力的惡性標記 | 有異型之原發性獲得性黑變病/黑色素瘤中陽性1) |
| Ki-67 | 增殖指數 | 高值提示惡性 |
| p16 | 腫瘤抑制 | 缺失暗示惡性1) |
| S100, SOX10, HMB45 | 黑色素細胞共同標記 | 無法區分良性與惡性 |
- 結膜痣：隆起，伴木薯樣包涵囊腫。先天性至年輕發病。
- 結膜惡性黑色素瘤：隆起/結節形成，有腫瘤血管。傾向快速增大。
- 繼發性黑變病：有明確誘因，如發炎、藥物或化妝品。
- 種族性色素沉著：雙側、對稱。角膜緣和球結膜的典型分布。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”PAM的治療策略取決於組織學異型性的有無及程度。
伴有非典型性的原發性獲得性黑變病
策略：積極治療介入。
輕度非典型性：切除 ± 冷凍凝固術。
重度非典型性（原位黑色素瘤）：廣泛切除 + 冷凍凝固術 + MMC局部治療。
共同點：所有病例均需定期追蹤（早期發現惡性轉化）。
- 切除：進行包括可疑區域的切除。為鑑別惡性進行病理學檢查。
- 冷凍凝固術：在切除邊緣和基底採用雙凍融技術追加治療，以降低殘留病變的風險。
絲裂黴素C（MMC）局部化學治療
Section titled “絲裂黴素C（MMC）局部化學治療”對組織學證實的伴有非典型性的原發性獲得性黑變病進行局部化學治療。
- 適應症：僅限於上皮內病變（不適用於浸潤性黑色素瘤）。
- 方案：0.02%絲裂黴素C眼藥水，每日5次，持續1週，多個療程2)
- 注意事項：副作用包括角膜緣幹細胞缺乏（高達12%）、淚點狹窄和白內障。
干擾素α-2b（IFNα-2b）
Section titled “干擾素α-2b（IFNα-2b）”作為絲裂黴素C的替代選擇，局部使用IFNα-2b。其優點是不會引起角膜緣幹細胞缺乏。
Q
診斷為PAM後是否需要立即手術？
A
不一定。對於無異型的PAM，定期觀察是基本方針。而對於有異型的PAM，由於是癌前病變，建議進行切除或局部化療等積極治療。標準流程是通過活檢確認有無異型後再決定治療方案。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”黑色素細胞的上皮內異常增生
Section titled “黑色素細胞的上皮內異常增生”PAM的本質是結膜上皮內黑色素細胞的異常增生。未浸潤上皮下組織的階段稱為「上皮內」病變，一旦發生浸潤則診斷為惡性黑色素瘤。
C-MIL譜系
Section titled “C-MIL譜系”現代概念中，PAM被理解為稱為C-MIL（結膜黑色素細胞上皮內病變）的譜系3)。
良性黑色素沉著 → 低級別C-MIL → 高級別C-MIL → 原位黑色素瘤 → 浸潤性黑色素瘤
存在這一譜系，有異型的PAM對應於中至高級別C-MIL。
惡性轉化的分子機制
Section titled “惡性轉化的分子機制”據報導，PAM伴隨非典型增生的惡性轉化涉及TERT啟動子突變（c.-124C>T）2)。該突變導致端粒酶逆轉錄酶活化，促進細胞永生化和惡性轉化。此外，它還與高腫瘤突變負荷相關。
與結膜惡性黑色素瘤的關係
Section titled “與結膜惡性黑色素瘤的關係”PAM約占結膜惡性黑色素瘤起源的60-75%。這表明如果PAM被忽視或漏診，可能進展為浸潤性惡性黑色素瘤，強調了早期診斷和適當管理的重要性。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”C-MIL分類的標準化
Section titled “C-MIL分類的標準化”C-MIL分類系統和C-MIN評分的國際標準化正在推進中3)。這有望提高病理醫師之間的診斷再現性，並根據非典型程度提高治療選擇的準確性。
利用PRAME等免疫組織化學進行非侵入性評估
Section titled “利用PRAME等免疫組織化學進行非侵入性評估”結合PRAME、p16、Ki-67等標誌物的免疫組織化學面板，正在使以往被視為「不確定」的病變得以便重新分類1)。這可能有助於更準確地判斷切片檢查的必要性和時機。
眼前段OCT和共聚焦顯微鏡
Section titled “眼前段OCT和共聚焦顯微鏡”利用眼前段OCT和活體共聚焦顯微鏡的非侵入性監測技術正在開發中。它們有望作為無需切片即可即時評估PAM進展的手段。
Eder等人（2024）在5例常規組織學檢查難以評估的非典型結膜黑色素細胞增生病變中，通過結合免疫組織化學面板（PRAME、p16、HMB45、Ki-67等）和FISH分析，實現了重新分類1)。microRNA分析用於鑑別良惡性病變的可能性也被提出。
PAM的分子輪廓分析
Section titled “PAM的分子輪廓分析”包括TERT啟動子突變在內的分子輪廓分析研究正在推進，以個體化預測PAM向黑色素瘤轉化的風險2)。未來有望實現基於分子風險評估的個體化治療策略。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Eder A, Milman T, Mudhar HS, et al. Unusual conjunctival melanocytic proliferations: report of five cases and review of the literature. Surv Ophthalmol. 2024; PMC12208716.
- Goemaere J, Lauwers N, de Keizer ROB, et al. Bone metastasis in a case of primary acquired melanosis with atypia resulting from conjunctival melanoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9763362.
- Englisch CN, Berger T, Flockerzi F, et al. Conjunctival melanoma with pronounced central corneal invasion: one-year relapse free follow-up. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024; PMC11403272.