結膜惡性黑色素瘤

1. 什麼是結膜惡性黑色素瘤？

結膜惡性黑色素瘤是起源於結膜黑色素細胞的惡性腫瘤。在西方國家常見，但在日本罕見。常起源於原發性獲得性黑色素沉著症（PAM）。

流行病學

全球發生率為0.3-0.8/百萬人/年，北歐和北美最高。過去50年呈增加趨勢。美國每年估計約130例新病例，歐洲約320例⁸⁾。亞洲人的年齡調整發生率為0.15/百萬人/年，較低，白種人最常見（91.2%）^{1, 8)}。

平均發病年齡為55-65歲，20歲以下發病極為罕見^{1, 4, 5, 6)}。5年疾病特異性存活率約為82.9%，10年為69.3%⁸⁾。

按起源分類：

源自PAM（原發性獲得性黑色素沉著症）：約60-75%（最常見）
新發：約19%
源自結膜痣：7-20%

結膜黑色素瘤是唯一一種被認為與紫外線暴露相關的黏膜黑色素瘤，因為球結膜直接暴露於紫外線⁴⁾。

Q 結膜惡性黑色素瘤有多罕見？

結膜惡性黑色素瘤的發生率為0.3～0.8/百萬人/年，是一種罕見疾病，但在過去50年中呈增加趨勢。亞洲人的發病風險低於白人，據報導為0.15/百萬人/年。兒童病例僅佔所有結膜黑色素瘤的1%，20歲以下發病極為罕見。

2. 主要症狀與臨床所見

Koç İ, Kiratlı H. Current Management of Conjunctival Melanoma Part 1: Clinical Features, Diagnosis and Histopathology. Turk J Ophthalmol. 2020;50(5):293-303. Figure 1. PMCID: PMC7610047. License: CC BY.

A）角膜緣色素性隆起病變，伴有豐富滋養血管的結膜黑色素瘤；B）瀰漫性原發性獲得性黑變病（PAM）背景下發生的大型角膜緣黑色素瘤；C）侷限於穹窿部的黑色素瘤；D）累及淚阜和半月皺襞的黑色素瘤。這些對應於本文「2. 主要症狀與臨床所見」中討論的結膜惡性黑色素瘤的發生部位和臨床形態。

自覺症狀

患者常因發現新的色素性病變或原有病變增大而就診。
自覺斑點或腫塊、刺激感、疼痛⁸⁾
搔癢、視物模糊、視力下降（角膜浸潤病例）⁸⁾
有時接觸後出血⁴⁾
也可能無症狀，在定期檢查中偶然發現³⁾

臨床所見

臨床上表現為眼球結膜或眼瞼結膜的隆起性黑褐色病變，可見豐富的血管向腫瘤分佈。

色素性黑色素瘤（70%）

好發部位：約90%發生於球結膜，其中63%位於顳側象限^{4, 6)}。

外觀：黑褐色至茶褐色的隆起性病變。伴有豐富的滋養血管（feeder vessels）朝向腫瘤。

與鞏膜的關係：有時可見與鞏膜粘連。腫瘤與角膜緣的平均距離為2mm，61%到達角膜緣²⁾。

無色素性黑色素瘤（30%）

外觀：粉紅色至紅色的腫塊，幾乎不含色素。

誤診風險：易被誤診為鱗狀細胞癌或其他紅色結膜腫塊³⁾。

預後：低色素性和無色素性可能與預後不良相關。

影像學評估：

前段光學同調斷層掃描（AS-OCT）：表現為高反射性病變，可評估Bowman層²⁾
超音波生物顯微鏡（UBM）：測量腫瘤厚度並檢查有無鞏膜浸潤³⁾

Q 是否存在無色素性結膜黑色素瘤？

有。約30%的結膜黑色素瘤為無色素性，表現為粉紅色至紅色腫塊。無色素性黑色素瘤外觀與鱗狀細胞癌等相似，易被誤診，可能導致診斷延遲。對於可疑的結膜腫塊，必須透過切片進行病理診斷。

3. 病因與風險因素

不良預後因子

以下因子與轉移和死亡風險增加相關^{1, 4, 5, 6, 8)}。

腫瘤厚度 >2mm：每增加1mm，HR為1.20
深部浸潤：HR 2.35
淋巴管浸潤：HR 7.49
潰瘍形成：HR 7.01
T3腫瘤：HR 17.44
結節型黑色素瘤：轉移風險RR 6.00~~8.44，死亡風險RR 25.49~~35.49
病變部位：穹窿部/眼瞼結膜 > 球結膜。淚阜病變預後最差，3年死亡率50%
眼眶浸潤
不完全切除：不完全切除病例中約49.3%復發
低色素性/無色素性黑色素瘤
腫瘤相關淋巴管新生³⁾

AJCC分期與5年死亡率

AJCC（美國癌症聯合委員會）分期系統與預後密切相關¹⁾。

分期	5年累積死亡率
cT1	2.5%
cT2	28.6%
cT3	31.6%
cT3c（眼眶浸潤）	100%

T3腫瘤的5年估計遠處轉移率為42%，5年死亡率為23%¹⁾。

轉移模式

淋巴道轉移是主要途徑。顳側結膜病變易轉移至耳前淋巴結，鼻側結膜病變易轉移至頷下淋巴結。遠處轉移（血行性）可發生於腦、肺、肝臟、皮膚、腎上腺等^{6, 1)}。淋巴結轉移在診斷後中位2.3年時見於15-41%的患者，全身轉移在3年時見於9-25%。即使未檢測到淋巴結轉移，仍有38%發生遠處血行性器官轉移⁶⁾。

Q 影響預後最重要的因素是什麼？

主要不良預後因素包括腫瘤厚度（尤其>2mm）、病變部位（淚阜預後最差）、AJCC分期、結節型形態、淋巴管浸潤和眼眶浸潤。切除的完整性也影響很大，不完全切除病例中約49.3%復發。前哨淋巴結陽性者死亡風險升高。

4. 診斷與檢查方法

臨床檢查

裂隙燈顯微鏡檢查：評估病灶的形態、顏色、邊界和腫瘤血管
前段光學同調斷層掃描（AS-OCT）：評估病灶深度和鮑曼氏膜²⁾
超音波生物顯微鏡（UBM）：測量腫瘤厚度並檢查鞏膜浸潤³⁾
眼瞼外翻：檢查眼瞼結膜和穹窿部擴展所必需
定位切片（Map biopsy）：組織學確認PAM的範圍

組織學診斷與免疫染色

確診需要切片檢查。組織病理學表現為含有黑色素、核仁明顯、核/質比大的細胞增生。若黑色素較多，需對病理標本進行脫色素處理。

免疫組織化學染色對確診和鑑別診斷至關重要。

標記	特徵	備註
HMB-45	黑色素細胞陽性	對診斷有用^{2, 8)}
SOX10	黑色素細胞系陽性	高敏感度^{1, 4)}
Melan-A/MART-1	黑色素細胞系陽性	通用標記^{3, 5, 6)}
S-100	黑色素細胞系陽性	敏感度高但特異性低¹⁾
PRAME	黑色素瘤陽性，痣陰性	最有力的鑑別標記⁵⁾
Ki-67	黑色素瘤中10%~15%以上	增殖指數^{3, 4)}
p16	黑色素瘤中缺失	痣中保留⁵⁾

全身檢查

確診黑色素瘤的病例需要進行系統性的全身評估。

PET/CT：尋找全身轉移^{1, 8)}
腦部和眼眶MRI^{1, 4)}
腹部超音波、胸部X光^{6, 4)}
淋巴結觸診（耳前、頷下、頸部）：每次門診就診時
頸部淋巴結超音波：每年一次（重症病例）⁶⁾

鑑別診斷

結膜痣（PAM）：伴有囊腫的先天性病變
原發性獲得性黑變病（PAM）：平坦的色素性病變，時隱時現
結膜鱗狀細胞癌：與無色素性黑色素瘤的鑑別尤為重要³⁾
種族性色素沉著/外源性色素沉著

5. 標準治療方法

手術切除腫瘤及周圍組織是基本治療。術中及術後局部使用MMC或干擾素α-2b也有效。如果腫瘤廣泛且明顯浸潤結膜下，可能需要進行眼眶內容物剜除術。

手術治療

切除邊緣：確保3-5mm安全邊緣的腫瘤完全切除 ^{4, 8)}

無接觸技術：避免器械直接接觸腫瘤，防止腫瘤細胞播散 ^{4, 8)}

乾燥技術：不使用灌注液（BSS）進行切除

角膜浸潤病例：酒精角膜上皮剝離 + 用角膜刀整塊切除 ²⁾

眼眶內容物剜除術：適用於廣泛或復發病例（進展期）

眼球摘除術：適用於眼內擴展病例

輔助治療

冷凍凝固術：採用雙凍融方式應用於切除底部和邊緣。提起結膜以避免鞏膜損傷 ³⁾

MMC局部化療：

術中：0.02% MMC微海綿應用180秒 ²⁾
術後：0.02% MMC滴眼液每日4次 × 7天 × 3個週期 ²⁾

IFNα-2b：不引起角膜緣幹細胞缺乏的MMC替代品 ³⁾

放射治療：近接治療或體外照射³⁾

前哨淋巴結活檢：腫瘤厚度>2mm時考慮⁷⁾

表面重建

廣泛切除後的結膜重建採用以下方法^{4, 5)}。

羊膜移植：具有抗炎、抗纖維化和抗血管新生作用
口腔黏膜移植
對側眼結膜移植

Q 什麼是無接觸技術？

為防止腫瘤細胞播散（局部復發或轉移），該技術要求在術中不直接用器械接觸腫瘤，並在不使用灌注液（BSS）的乾燥環境下切除。整個腫瘤連同3–5mm的安全邊界整塊切除，以降低因不完全切除導致的復發風險。與常規切除的根本區別在於最大限度地減少腫瘤細胞在結膜上的播散。

6. 病理生理學與詳細發病機制

與皮膚黑色素瘤的遺傳學相似性

結膜黑色素瘤在遺傳學上與皮膚黑色素瘤相似，而非葡萄膜黑色素瘤。紫外線相關的驅動突變（C>T轉換）主要為BRAF、NF1和RAS。葡萄膜黑色素瘤的標誌物（BAP1、GNAQ、GNA11、SF3B1）在結膜黑色素瘤中確認為陰性¹⁾。

主要分子突變

Lally等人（2022年）針對101例病例的研究中，確定了四種高頻突變¹⁾。

NF1突變（33–50%）

頻率：最常見的突變。

預後：單獨的NF1突變與2年和5年低轉移率相關。

特徵：可與BRAF突變共存。常與ATRX突變共存⁸⁾。

BRAF突變（29–46%）

頻率：第二常見的突變。V600E突變佔80–90%。

分佈：常見於球結膜黑色素瘤（日光暴露部位）⁴⁾。

預後：與轉移或死亡無顯著關聯。是標靶治療（BRAF抑制劑）的治療靶點。

NRAS突變（11–26%）

頻率：第三常見的突變。

預後：轉移和死亡風險增加，死亡風險約增加5倍¹⁾。

特徵：與BRAF突變互斥。

ATRX突變（25%）

頻率：第四常見的突變。

預後：與NF1突變類似，與2年和5年低轉移率相關。

特徵：常與NF1突變共存⁸⁾。

TERT啟動子突變

TERT啟動子突變（c.-124C>T）影響端粒酶反轉錄酶，據報導與轉移性結膜黑色素瘤相關^{1, 8, 6)}。在PAM的中度至重度異型中也檢測到（約8%），提示其具有原位黑色素瘤的性質⁶⁾。也顯示與高腫瘤突變負荷相關⁴⁾。32-64%的結膜黑色素瘤存在TERT突變，其與預後的關係備受關注⁸⁾。

免疫腫瘤微環境

已確認高PD-L1表現和富含免疫相關基因的轉錄亞型的存在，這為使用免疫檢查點抑制劑提供了理論依據。BRAF抑制劑、MEK抑制劑和PD-L1抑制劑的數據有前景，但目前有限。

Chou等人（2023）分析了一名94歲男性T3c結膜黑色素瘤病例的分子譜。他們鑑定出NF1突變和TERT啟動子突變（c.-124C>T，VAF 31.4%），BRAF、NRAS和cKIT均為陰性。NF1突變與NRAS陰性的組合被認為有助於相對良好的無轉移病程¹⁾。

7. 最新研究與未來展望

免疫檢查點抑制劑

PD-1抑制劑（pembrolizumab、nivolumab）和CTLA-4抑制劑（ipilimumab）已在轉移性和局部晚期結膜黑色素瘤中嘗試使用^{4, 8)}。

作為代表性報告，Sagiv等人（2018）報導了對5例患者使用pembrolizumab或nivolumab進行PD-1抑制治療，部分患者獲得完全緩解⁸⁾。一項使用axitinib + nivolumab聯合治療的2期試驗（針對未經治療的晚期或轉移性黏膜黑色素瘤）正在進行中。

轉移性結膜黑色素瘤全身治療的標準方案尚未確立，需要根據具體病例謹慎判斷。

標靶治療（BRAF抑制劑、MEK抑制劑）

對於BRAF突變陽性病例，已嘗試使用BRAF抑制劑單藥（vemurafenib）或BRAF/MEK抑制劑合併（dabrafenib + trametinib、encorafenib + binimetinib）^{4, 8)}。

這些藥物在部分病例中報告有局部腫瘤縮小效果，但多為單病例或少數病例報告，長期結果有限。同時標靶MAPK路徑和AKT路徑可能產生協同效應的可能性也在研究中³⁾。

診斷技術與分子分類的進展

利用免疫組織化學組合（PRAME、p16、HMB-45、Ki-67、Cyclin D1），以往被視為「不確定」的病變正在被重新分類⁵⁾。C-MIL（結膜黑色素細胞上皮內病變）分類（WHO第5版，2022年）的國際標準化也在推進中。

Q 結膜黑色素瘤可以使用免疫治療嗎？

基於與皮膚黑色素瘤的遺傳學相似性（BRAF、NF1、NRAS突變，高PD-L1表現），PD-1抑制劑（pembrolizumab、nivolumab）、CTLA-4抑制劑和BRAF抑制劑已在轉移性和局部晚期病例中嘗試使用。然而，尚未進行大規模臨床試驗，目前證據有限，標準治療方案尚未確立。迫切需要國際多中心合作研究累積大規模數據。

8. 參考文獻

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