U hắc tố ác tính nguyên phát ở kết mạc là khối u ác tính bắt nguồn từ các tế bào hắc tố kết mạc. Thường gặp ở phương Tây nhưng hiếm ở Nhật Bản. Thường bắt nguồn từ Melanosis mắc phải nguyên phát (PAM).
Tỷ lệ mắc toàn cầu là 0,3-0,8 trên một triệu người mỗi năm, cao nhất ở Bắc Âu và Bắc Mỹ. Có xu hướng gia tăng trong 50 năm qua. Tại Mỹ, ước tính khoảng 130 ca mới mỗi năm, tại châu Âu khoảng 320 ca 8). Tỷ lệ mắc được điều chỉnh theo tuổi ở người châu Á thấp, 0,15 trên một triệu mỗi năm, phổ biến nhất ở người da trắng (91,2%) 1, 8).
Tuổi khởi phát trung bình là 55-65 tuổi, khởi phát trước 20 tuổi cực kỳ hiếm 1, 4, 5, 6). Tỷ lệ sống sót đặc hiệu bệnh 5 năm khoảng 82,9% và 10 năm là 69,3% 8).
Phân bố theo nguồn gốc:
Do kết mạc nhãn cầu tiếp xúc trực tiếp với tia cực tím, u hắc tố kết mạc là loại u hắc tố niêm mạc duy nhất được cho là có liên quan đến phơi nhiễm tia cực tím4).
Tỷ lệ mắc u hắc tố ác tính kết mạc là 0,3–0,8/1 triệu người/năm, một bệnh hiếm gặp nhưng có xu hướng gia tăng trong 50 năm qua. Người châu Á có nguy cơ mắc bệnh thấp hơn người da trắng, được báo cáo là 0,15/1 triệu người/năm. Các ca bệnh nhi chỉ chiếm 1% tổng số u hắc tố kết mạc, và sự xuất hiện dưới 20 tuổi là cực kỳ hiếm.
Về mặt lâm sàng, tổn thương là một khối nâu đen nổi cao trên kết mạc nhãn cầu hoặc kết mạc mi, với sự phân bố mạch máu phong phú hướng về khối u.
U hắc tố sắc tố (70%)
Vị trí thường gặp: Khoảng 90% xảy ra ở kết mạc nhãn cầu, 63% khu trú ở góc phần tư thái dương 4, 6).
Hình dạng: Tổn thương dạng nổi, màu nâu đen đến nâu. Kèm theo các mạch máu nuôi dưỡng phong phú (feeder vessels) hướng về khối u.
Liên quan đến củng mạc: Đôi khi có sự dính vào củng mạc. Khoảng cách trung bình từ khối u đến rìa giác mạc là 2 mm, 61% chạm tới rìa giác mạc 2).
U hắc tố không sắc tố (30%)
Hình dạng: Khối màu hồng đến đỏ, hầu như không chứa sắc tố.
Nguy cơ chẩn đoán nhầm: Thường bị chẩn đoán nhầm là ung thư biểu mô tế bào vảy hoặc các khối kết mạc đỏ khác 3).
Tiên lượng: Tổn thương ít sắc tố hoặc không sắc tố có thể liên quan đến tiên lượng xấu.
Đánh giá hình ảnh:
Có. Khoảng 30% u hắc tố kết mạc là không sắc tố (amelanotic), biểu hiện dưới dạng khối màu hồng đến đỏ. Do hình dạng tương tự ung thư biểu mô tế bào vảy và các loại khác, chúng thường bị chẩn đoán nhầm dẫn đến chậm trễ trong chẩn đoán. Sinh thiết để chẩn đoán bệnh lý là cần thiết đối với bất kỳ khối kết mạc nghi ngờ nào.
Các yếu tố sau đây có liên quan đến tăng nguy cơ di căn và tử vong1, 4, 5, 6, 8).
Phân loại giai đoạn AJCC (Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ) tương quan chặt chẽ với tiên lượng1).
| Giai đoạn | Tỷ lệ tử vong tích lũy 5 năm |
|---|---|
| cT1 | 2,5% |
| cT2 | 28,6% |
| cT3 | 31,6% |
| cT3c (xâm lấn hốc mắt) | 100% |
Tỷ lệ di căn xa ước tính trong 5 năm đối với khối u T3 là 42% và tỷ lệ tử vong trong 5 năm là 23%1).
Di căn theo đường bạch huyết là con đường chính. Tổn thương kết mạc ở thái dương có xu hướng di căn đến hạch bạch huyết trước tai, trong khi tổn thương kết mạc ở mũi di căn đến hạch dưới hàm. Di căn xa (đường máu) xảy ra ở não, phổi, gan, da và tuyến thượng thận6, 1). Di căn hạch bạch huyết được phát hiện ở 15-41% trường hợp trong vòng 2,3 năm sau chẩn đoán, và di căn hệ thống xảy ra ở 9-25% trong vòng 3 năm. Ngay cả khi không phát hiện di căn hạch, di căn xa theo đường máu đến các cơ quan vẫn xảy ra ở 38% trường hợp6).
Độ dày khối u (đặc biệt >2 mm), vị trí tổn thương (lệ khâu có tiên lượng xấu nhất), giai đoạn AJCC, hình thái nốt, xâm lấn mạch bạch huyết và xâm lấn hốc mắt là các yếu tố tiên lượng xấu chính. Tính triệt để của phẫu thuật cắt bỏ cũng ảnh hưởng lớn; khoảng 49,3% trường hợp cắt bỏ không triệt để tái phát. Các trường hợp hạch cửa dương tính có nguy cơ tử vong tăng cao.
Để chẩn đoán xác định, cần sinh thiết. Về mô bệnh học, bao gồm sự tăng sinh của các tế bào lớn với tỷ lệ nhân/bào tương cao, nhân rõ và hạt nhân nổi bật, chứa sắc tố melanin. Nếu có nhiều melanin, có thể cần khử sắc tố mẫu bệnh phẩm.
Nhuộm hóa mô miễn dịch là cần thiết để chẩn đoán xác định và phân biệt.
| Dấu ấn | Đặc điểm | Ghi chú |
|---|---|---|
| HMB-45 | Dương tính ở tế bào hắc tố | Hữu ích cho chẩn đoán2, 8) |
| SOX10 | Dương tính ở tế bào melanocyte | Độ nhạy cao 1, 4) |
| Melan-A/MART-1 | Dương tính ở tế bào melanocyte | Dấu ấn thông dụng 3, 5, 6) |
| S-100 | Dương tính ở tế bào melanocyte | Độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu thấp 1) |
| PRAME | Dương tính ở u hắc tố, âm tính ở nốt ruồi | Dấu ấn phân biệt mạnh nhất 5) |
| Ki-67 | 10-15% hoặc cao hơn ở u hắc tố | Chỉ số tăng sinh 3, 4) |
| p16 | Mất trong u hắc tố | Được giữ lại trong nốt ruồi5) |
Trong các trường hợp u hắc tố đã được xác nhận, cần đánh giá toàn thân một cách có hệ thống.
Phẫu thuật cắt bỏ khối u bao gồm các mô xung quanh là phương pháp cơ bản. Sử dụng MMC và interferon α-2b tại chỗ trong và sau phẫu thuật cũng có hiệu quả. Trong trường hợp khối u lan rộng với sự xâm lấn dưới kết mạc đáng kể, có thể cần phải nạo bỏ hốc mắt.
Phẫu thuật
Biên cắt: Cắt bỏ toàn bộ khối u với biên an toàn 3–5 mm4, 8)
Kỹ thuật không chạm: Tránh chạm trực tiếp vào khối u bằng dụng cụ để ngăn ngừa sự phát tán tế bào u4, 8)
Kỹ thuật khô: Cắt bỏ mà không sử dụng dung dịch tưới (BSS)
Trường hợp xâm lấn giác mạc: Bóc biểu mô giác mạc bằng cồn + cắt bỏ một khối bằng dao hockey2)
Nạo bỏ hốc mắt: Chỉ định cho các trường hợp lan rộng và tái phát (trường hợp tiến triển)
Khoét bỏ nhãn cầu: Chỉ định cho các trường hợp có lan rộng trong mắt
Liệu pháp bổ trợ
Phẫu thuật lạnh đông: Áp dụng lên đáy và mép vết cắt bằng phương pháp đông lạnh kép. Nâng kết mạc lên để tránh tổn thương củng mạc3)
Hóa trị tại chỗ với MMC:
IFNα-2b: Thay thế cho MMC không gây tổn thương tế bào gốc vùng rìa3)
Xạ trị: Xạ trị áp sát hoặc xạ trị ngoài 3)
Sinh thiết hạch cửa: Được xem xét khi độ dày khối u >2 mm 7)
Để tái tạo kết mạc sau cắt bỏ rộng, các phương pháp sau được sử dụng 4, 5).
Là kỹ thuật trong đó khối u được cắt bỏ mà không chạm trực tiếp vào dụng cụ trong khi phẫu thuật, trong môi trường khô không sử dụng dung dịch tưới (BSS), để ngăn ngừa sự lan truyền tế bào khối u (tái phát tại chỗ hoặc di căn). Khối u được cắt bỏ toàn bộ thành một khối với biên an toàn 3-5 mm để giảm nguy cơ tái phát do cắt bỏ không hoàn toàn. Kỹ thuật này khác biệt cơ bản so với cắt bỏ thông thường ở chỗ giảm thiểu sự lan truyền tế bào khối u vào kết mạc.
U hắc tố kết mạc về mặt di truyền tương tự u hắc tố da, không phải u hắc tố màng bồ đào. Các đột biến driver liên quan đến tia UV (chuyển đổi C>T) bao gồm BRAF, NF1 và RAS. Các dấu ấn của u hắc tố màng bồ đào (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) âm tính trong u hắc tố kết mạc 1).
Trong nghiên cứu của Lally et al. (2022) trên 101 trường hợp, đã xác định bốn đột biến tần suất cao 1).
Đột biến NF1 (33-50%)
Tần suất: Đột biến phổ biến nhất.
Tiên lượng: Đột biến NF1 đơn lẻ liên quan đến tỷ lệ di căn thấp ở 2 và 5 năm.
Đặc điểm: Có thể cùng tồn tại với đột biến BRAF. Thường cùng tồn tại với đột biến ATRX 8).
Đột biến BRAF (29-46%)
Tần suất: Đột biến phổ biến thứ hai. Đột biến V600E chiếm 80-90%.
Phân bố: Phổ biến ở u hắc tố kết mạc nhãn cầu (vùng tiếp xúc ánh nắng) 4).
Tiên lượng: Không có liên quan đáng kể với di căn hoặc tử vong. Là mục tiêu điều trị cho liệu pháp nhắm mục tiêu (thuốc ức chế BRAF).
Đột biến NRAS (11-26%)
Tần suất: Đột biến phổ biến thứ ba.
Tiên lượng: Tăng nguy cơ di căn và tử vong, đặc biệt nguy cơ tử vong cao gấp khoảng 5 lần 1).
Đặc điểm: Loại trừ lẫn nhau với đột biến BRAF.
Đột biến ATRX (25%)
Tần suất: Đột biến phổ biến thứ tư.
Tiên lượng: Tương tự đột biến NF1, liên quan đến tỷ lệ di căn thấp ở 2 năm và 5 năm.
Đặc điểm: Thường cùng tồn tại với đột biến NF18).
Đột biến vùng khởi động TERT (c.-124C>T) ảnh hưởng đến telomerase reverse transcriptase và đã được báo cáo liên quan đến u hắc tố kết mạc di căn1, 8, 6). Cũng được phát hiện trong PAM với độ không điển hình trung bình đến nặng (khoảng 8%), gợi ý bản chất là u hắc tố tại chỗ6). Cũng đã được chứng minh liên quan đến gánh nặng đột biến khối u cao4). Đột biến TERT được tìm thấy trong 32-64% u hắc tố kết mạc, và mối liên quan với tiên lượng đang được chú ý8).
Biểu hiện PD-L1 cao và kiểu phiên mã giàu gen liên quan hệ miễn dịch đã được xác nhận, tạo cơ sở lý luận cho việc sử dụng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Dữ liệu về thuốc ức chế BRAF, MEK và PD-L1 rất hứa hẹn nhưng hiện tại còn hạn chế.
Chou et al. (2023) đã phân tích hồ sơ phân tử của một trường hợp u hắc tố kết mạc T3c ở nam giới 94 tuổi. Họ xác định đột biến NF1 và đột biến vùng khởi động TERT (c.-124C>T, VAF 31,4%), với BRAF, NRAS và cKIT đều âm tính. Sự kết hợp giữa đột biến NF1 và NRAS âm tính được cho là góp phần vào diễn biến tương đối thuận lợi không di căn1).
Thuốc ức chế PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) và thuốc ức chế CTLA-4 (ipilimumab) đã được thử nghiệm trên u hắc tố kết mạc di căn và tiến triển tại chỗ4, 8).
Báo cáo tiêu biểu, Sagiv et al. (2018) báo cáo liệu pháp ức chế PD-1 bằng pembrolizumab hoặc nivolumab trên 5 trường hợp, với một số đạt đáp ứng hoàn toàn8). Thử nghiệm giai đoạn 2 sử dụng kết hợp axitinib + nivolumab (cho u hắc tố niêm mạc di căn tiến triển chưa điều trị) đang được tiến hành.
Phác đồ tiêu chuẩn cho điều trị toàn thân u hắc tố kết mạc di căn vẫn chưa được thiết lập, đòi hỏi phải cân nhắc cẩn thận từng trường hợp.
Ở những bệnh nhân có đột biến BRAF dương tính, đã được thử nghiệm dùng thuốc ức chế BRAF đơn độc (vemurafenib) hoặc phối hợp thuốc ức chế BRAF/MEK (dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib) 4, 8).
Một số loại thuốc này đã được báo cáo có tác dụng làm giảm kích thước khối u tại chỗ, nhưng hầu hết là báo cáo ca đơn lẻ hoặc số lượng nhỏ, và kết quả dài hạn còn hạn chế. Khả năng tác dụng hiệp đồng khi nhắm đồng thời cả hai con đường MAPK và AKT cũng đang được nghiên cứu 3).
Bằng cách sử dụng bảng hóa mô miễn dịch (PRAME, p16, HMB-45, Ki-67, Cyclin D1), các tổn thương trước đây được coi là “không xác định” có thể được phân loại lại 5). Việc tiêu chuẩn hóa quốc tế phân loại C-MIL (tổn thương tế bào hắc tố trong biểu mô kết mạc) (WHO phiên bản thứ 5, 2022) cũng đang được tiến hành.
Dựa trên sự tương đồng về di truyền với u hắc tố da (đột biến BRAF, NF1, NRAS, biểu hiện PD-L1 cao), các thuốc ức chế PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), thuốc ức chế CTLA-4 và thuốc ức chế BRAF đã được thử nghiệm trên các trường hợp di căn và tiến triển tại chỗ. Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn nào được thực hiện, bằng chứng hiện tại còn hạn chế và chưa có phác đồ điều trị chuẩn nào được thiết lập. Việc tích lũy dữ liệu quy mô lớn thông qua các nghiên cứu hợp tác quốc tế đa trung tâm là rất cấp thiết.
