Melanoma ganas primer konjungtiva adalah tumor ganas yang berasal dari melanosit konjungtiva. Sering terlihat di Barat tetapi jarang di Jepang. Sering berasal dari Primary Acquired Melanosis (PAM).
Insidensi global adalah 0,3-0,8 per juta orang per tahun, tertinggi di Eropa Utara dan Amerika Utara. Ada tren peningkatan selama 50 tahun terakhir. Di AS, diperkirakan sekitar 130 kasus baru per tahun, di Eropa sekitar 320 kasus 8). Insidensi yang disesuaikan dengan usia pada orang Asia rendah yaitu 0,15 per juta per tahun, paling sering pada orang kulit putih (91,2%) 1, 8).
Usia rata-rata onset adalah 55-65 tahun, onset sebelum usia 20 sangat jarang 1, 4, 5, 6). Tingkat kelangsungan hidup spesifik penyakit 5 tahun sekitar 82,9%, dan 10 tahun 69,3% 8).
Rincian berdasarkan asal:
Karena konjungtiva bulbar terpapar langsung sinar ultraviolet, melanoma konjungtiva adalah satu-satunya melanoma mukosa yang diduga terkait dengan paparan sinar ultraviolet4).
Insidensi melanoma ganas konjungtiva adalah 0,3–0,8 per juta orang per tahun, penyakit yang jarang namun menunjukkan tren peningkatan dalam 50 tahun terakhir. Orang Asia memiliki risiko lebih rendah dibandingkan Kaukasia, dilaporkan 0,15 per juta orang per tahun. Kasus anak hanya 1% dari seluruh melanoma konjungtiva, dan kejadian di bawah usia 20 tahun sangat jarang.
Secara klinis, lesi berwarna coklat kehitaman yang menonjol pada konjungtiva bulbar atau konjungtiva palpebra, dengan distribusi pembuluh darah yang kaya menuju tumor.
Melanoma berpigmen (70%)
Lokasi umum: Sekitar 90% terjadi di konjungtiva bulbar, 63% terlokalisasi di kuadran temporal 4, 6).
Penampilan: Lesi menonjol berwarna coklat kehitaman hingga coklat. Disertai pembuluh darah nutrisi yang melimpah (feeder vessels) menuju tumor.
Hubungan dengan sklera: Kadang ditemukan perlengketan dengan sklera. Jarak rata-rata tumor ke limbus kornea adalah 2 mm, 61% mencapai limbus kornea 2).
Melanoma non-pigmen (30%)
Penampilan: Massa berwarna merah muda hingga merah, hampir tidak mengandung pigmen.
Risiko salah diagnosis: Sering salah didiagnosis sebagai karsinoma sel skuamosa atau massa konjungtiva merah lainnya 3).
Prognosis: Lesi hipopigmen atau non-pigmen mungkin terkait dengan prognosis yang buruk.
Evaluasi pencitraan:
Ada. Sekitar 30% melanoma konjungtiva bersifat non-pigmen (amelanotik), tampak sebagai massa merah muda hingga merah. Karena penampilannya mirip dengan karsinoma sel skuamosa dan lainnya, sering salah didiagnosis sehingga menyebabkan keterlambatan diagnosis. Biopsi untuk diagnosis patologis sangat penting pada setiap massa konjungtiva yang mencurigakan.
Faktor-faktor berikut terkait dengan peningkatan risiko metastasis dan kematian1, 4, 5, 6, 8).
Klasifikasi stadium AJCC (American Joint Committee on Cancer) berkorelasi kuat dengan prognosis1).
| Stadium | Angka kematian kumulatif 5 tahun |
|---|---|
| cT1 | 2.5% |
| cT2 | 28.6% |
| cT3 | 31.6% |
| cT3c (invasi orbita) | 100% |
Perkiraan angka metastasis jauh 5 tahun untuk tumor T3 adalah 42%, dan angka kematian 5 tahun adalah 23%1).
Metastasis limfogen adalah jalur utama. Lesi konjungtiva temporal cenderung bermetastasis ke kelenjar getah bening preaurikular, sedangkan lesi konjungtiva nasal ke kelenjar submandibula. Metastasis jauh (hematogen) terjadi di otak, paru-paru, hati, kulit, dan kelenjar adrenal6, 1). Metastasis kelenjar getah bening terdeteksi pada 15-41% kasus dalam 2,3 tahun setelah diagnosis, dan metastasis sistemik terjadi pada 9-25% dalam 3 tahun. Bahkan jika metastasis kelenjar getah bening tidak terdeteksi, metastasis organ jauh secara hematogen terjadi pada 38% kasus6).
Ketebalan tumor (terutama >2 mm), lokasi lesi (karunkula memiliki prognosis terburuk), stadium AJCC, morfologi nodular, invasi limfovaskular, dan invasi orbita adalah faktor prognosis buruk utama. Kelengkapan reseksi juga sangat berpengaruh; sekitar 49,3% kasus reseksi tidak lengkap mengalami kekambuhan. Kasus dengan kelenjar sentinel positif memiliki peningkatan risiko kematian.
Untuk diagnosis pasti, diperlukan biopsi. Secara histopatologis, terdiri dari proliferasi sel besar dengan rasio nukleus/sitoplasma tinggi, nukleus jelas, dan nukleolus menonjol, mengandung pigmen melanin. Jika pigmen melanin banyak, diperlukan depigmentasi spesimen patologi.
Pewarnaan imunohistokimia sangat penting untuk diagnosis pasti dan diferensiasi.
| Penanda | Karakteristik | Catatan |
|---|---|---|
| HMB-45 | Positif pada sel melanositik | Berguna untuk diagnosis2, 8) |
| SOX10 | Positif pada sel melanosit | Sensitivitas tinggi 1, 4) |
| Melan-A/MART-1 | Positif pada sel melanosit | Penanda umum 3, 5, 6) |
| S-100 | Positif pada sel melanosit | Sensitivitas tinggi tetapi spesifisitas rendah 1) |
| PRAME | Positif pada melanoma, negatif pada nevus | Penanda diferensiasi paling kuat 5) |
| Ki-67 | 10-15% atau lebih pada melanoma | Indeks proliferasi 3, 4) |
| p16 | Hilang pada melanoma | Dipertahankan pada nevus5) |
Pada kasus melanoma yang dikonfirmasi, diperlukan evaluasi sistemik yang komprehensif.
Eksisi bedah tumor termasuk jaringan di sekitarnya adalah dasar. Pemberian MMC dan interferon α-2b topikal intraoperatif dan pascaoperatif juga efektif. Jika tumor luas dengan invasi subkonjungtiva yang signifikan, mungkin diperlukan eviserasi orbita.
Terapi Bedah
Margin eksisi: Eksisi tumor total dengan margin aman 3–5 mm4, 8)
Teknik no-touch: Tidak menyentuh tumor secara langsung dengan instrumen untuk mencegah penyebaran sel tumor4, 8)
Teknik kering: Eksisi tanpa menggunakan cairan irigasi (BSS)
Kasus invasi kornea: Pengelupasan epitel kornea dengan alkohol + eksisi blok dengan pisau hoki2)
Eviserasi orbita: Diindikasikan untuk kasus luas dan rekuren (kasus lanjut)
Enukleasi: Diindikasikan untuk kasus dengan perluasan intraokular
Terapi Adjuvan
Kriokoagulasi: Dilakukan pada dasar dan tepi eksisi dengan metode double freeze-thaw. Konjungtiva diangkat untuk menghindari cedera sklera3)
Kemoterapi topikal MMC:
IFNα-2b: Alternatif MMC yang tidak menyebabkan kerusakan sel punca limbal3)
Terapi Radiasi: Brakiterapi atau radiasi eksternal 3)
Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel: Dipertimbangkan jika ketebalan tumor >2 mm 7)
Untuk rekonstruksi konjungtiva setelah eksisi luas, digunakan metode berikut 4, 5).
Teknik di mana tumor dieksisi tanpa menyentuhnya langsung dengan instrumen selama operasi, dan dalam lingkungan kering tanpa menggunakan cairan irigasi (BSS), untuk mencegah penyebaran sel tumor (kekambuhan lokal atau metastasis). Tumor dieksisi secara utuh dalam satu blok dengan margin aman 3-5 mm untuk mengurangi risiko kekambuhan akibat eksisi tidak lengkap. Teknik ini berbeda secara fundamental dari eksisi biasa dalam meminimalkan penyebaran sel tumor ke konjungtiva.
Melanoma konjungtiva secara genetik mirip dengan melanoma kulit, bukan melanoma uveal. Mutasi driver terkait sinar UV (transisi C>T) meliputi BRAF, NF1, dan RAS. Penanda melanoma uveal (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) terbukti negatif pada melanoma konjungtiva 1).
Dalam studi oleh Lally et al. (2022) terhadap 101 kasus, diidentifikasi empat mutasi frekuensi tinggi 1).
Mutasi NF1 (33-50%)
Frekuensi: Mutasi paling umum.
Prognosis: Mutasi NF1 saja terkait dengan tingkat metastasis rendah pada 2 dan 5 tahun.
Karakteristik: Dapat hidup berdampingan dengan mutasi BRAF. Sering hidup berdampingan dengan mutasi ATRX 8).
Mutasi BRAF (29-46%)
Frekuensi: Mutasi paling umum kedua. Mutasi V600E mencakup 80-90%.
Distribusi: Umum pada melanoma konjungtiva bulbar (area terpapar sinar matahari) 4).
Prognosis: Tidak ada hubungan signifikan dengan metastasis atau kematian. Menjadi target terapi untuk terapi target (inhibitor BRAF).
Mutasi NRAS (11-26%)
Frekuensi: Mutasi paling umum ketiga.
Prognosis: Peningkatan risiko metastasis dan kematian, terutama risiko kematian sekitar 5 kali lipat 1).
Karakteristik: Saling eksklusif dengan mutasi BRAF.
Mutasi ATRX (25%)
Frekuensi: Mutasi paling umum keempat.
Prognosis: Mirip dengan mutasi NF1, terkait dengan tingkat metastasis rendah pada 2 dan 5 tahun.
Karakteristik: Sering hidup berdampingan dengan mutasi NF18).
Mutasi promotor TERT (c.-124C>T) memengaruhi telomerase reverse transcriptase dan telah dilaporkan terkait dengan melanoma konjungtiva metastatik1, 8, 6). Juga terdeteksi pada PAM dengan atipia sedang hingga berat (sekitar 8%), menunjukkan sifatnya sebagai melanoma in situ6). Juga telah ditunjukkan terkait dengan beban mutasi tumor yang tinggi4). Mutasi TERT ditemukan pada 32-64% melanoma konjungtiva, dan hubungannya dengan prognosis menjadi perhatian8).
Ekspresi PD-L1 yang tinggi dan subtipe transkripsi yang kaya akan gen terkait sistem imun telah dikonfirmasi, menjadi dasar rasional penggunaan inhibitor checkpoint imun. Data inhibitor BRAF, MEK, dan PD-L1 menjanjikan namun masih terbatas saat ini.
Chou et al. (2023) menganalisis profil molekuler kasus melanoma konjungtiva T3c pada pria berusia 94 tahun. Mereka mengidentifikasi mutasi NF1 dan mutasi promotor TERT (c.-124C>T, VAF 31.4%), dengan BRAF, NRAS, dan cKIT semuanya negatif. Kombinasi mutasi NF1 dan NRAS negatif dianggap berkontribusi pada perjalanan yang relatif baik tanpa metastasis1).
Inhibitor PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) dan inhibitor CTLA-4 (ipilimumab) telah dicoba pada melanoma konjungtiva metastatik dan lanjut lokal4, 8).
Laporan penting, Sagiv et al. (2018) melaporkan terapi inhibitor PD-1 dengan pembrolizumab atau nivolumab pada 5 kasus, dengan beberapa mencapai respons lengkap8). Uji coba fase 2 menggunakan kombinasi axitinib + nivolumab (untuk melanoma mukosa metastatik lanjut yang belum diobati) sedang berlangsung.
Regimen standar untuk terapi sistemik pada melanoma konjungtiva metastatik masih belum ditetapkan, memerlukan pertimbangan hati-hati pada setiap kasus.
Pada kasus dengan mutasi BRAF positif, telah dicoba inhibitor BRAF tunggal (vemurafenib) atau kombinasi inhibitor BRAF/MEK (dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib) 4, 8).
Beberapa obat ini dilaporkan memiliki efek pengecilan tumor lokal, namun sebagian besar laporan berasal dari kasus tunggal atau jumlah kecil, dan hasil jangka panjang terbatas. Kemungkinan efek sinergis dengan menargetkan jalur MAPK dan AKT secara bersamaan juga sedang diteliti 3).
Dengan menggunakan panel imunohistokimia (PRAME, p16, HMB-45, Ki-67, Cyclin D1), lesi yang sebelumnya dianggap “tidak pasti” kini dapat direklasifikasi 5). Standardisasi internasional klasifikasi C-MIL (lesi melanosit intraepitel konjungtiva) (WHO edisi ke-5, 2022) juga sedang berlangsung.
Berdasarkan kesamaan genetik dengan melanoma kulit (mutasi BRAF, NF1, NRAS, ekspresi PD-L1 tinggi), inhibitor PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), inhibitor CTLA-4, dan inhibitor BRAF telah dicoba pada kasus metastatik dan lanjut lokal. Namun, uji klinis skala besar belum dilakukan, bukti saat ini terbatas, dan rejimen standar belum ditetapkan. Pengumpulan data skala besar melalui studi kolaboratif internasional multisenter sangat mendesak.
