Das maligne Melanom der Konjunktiva ist ein bösartiger Tumor, der von den Melanozyten der Bindehaut ausgeht. In westlichen Ländern ist es häufig, in Japan jedoch selten. Die primäre erworbene Melanose (PAM) ist oft die Vorläuferläsion.
Die weltweite Inzidenz beträgt 0,3–0,8 pro Million Einwohner pro Jahr, am höchsten in Nordeuropa und Nordamerika. In den letzten 50 Jahren ist sie gestiegen. In den USA werden jährlich etwa 130 Neuerkrankungen geschätzt, in Europa etwa 320 8). Die altersadjustierte Inzidenz bei Asiaten ist mit 0,15 pro Million pro Jahr niedrig, und sie tritt am häufigsten bei Weißen auf (91,2 %) 1, 8).
Das Durchschnittsalter bei Diagnose liegt bei 55–65 Jahren, ein Auftreten vor dem 20. Lebensjahr ist äußerst selten 1, 4, 5, 6). Die 5-Jahres-krankheitsspezifische Überlebensrate beträgt etwa 82,9 %, nach 10 Jahren 69,3 % 8).
Verteilung nach Ursprung:
Das Konjunktivalmelanom ist das einzige Schleimhautmelanom, bei dem ein Zusammenhang mit UV-Exposition vermutet wird, da die bulbäre Konjunktiva direkt ultravioletter Strahlung ausgesetzt ist 4).
Die Inzidenz des malignen Konjunktivalmelanoms liegt bei 0,3–0,8 pro Million Personen pro Jahr, ist also selten, zeigt aber in den letzten 50 Jahren eine steigende Tendenz. Asiaten haben ein geringeres Risiko als Weiße, mit 0,15 pro Million Personen pro Jahr. Pädiatrische Fälle machen nur 1 % aller Konjunktivalmelanome aus, und ein Auftreten vor dem 20. Lebensjahr ist äußerst selten.
Klinisch handelt es sich um eine erhabene schwarz-braune Läsion der bulbären oder tarsalen Konjunktiva mit reichlicher Gefäßversorgung in Richtung des Tumors.
Pigmentiertes Melanom (70 %)
Prädilektionsstellen: Etwa 90 % treten an der Bulbushindehaut auf, 63 % sind im temporalen Quadranten lokalisiert 4, 6).
Aussehen: Erhabene Läsion von schwarzbrauner bis brauner Farbe. Reichlich vorhandene, zur Tumore führende Nährgefäße (Feeder-Vessels).
Beziehung zur Sklera: Es kann eine Verwachsung mit der Sklera vorliegen. Der durchschnittliche Abstand zwischen Tumor und Hornhautrand beträgt 2 mm, 61 % erreichen den Hornhautrand 2).
Amelanotisches Melanom (30 %)
Aussehen: Rosa bis rote Raumforderung, die kaum oder kein Pigment enthält.
Risiko einer Fehldiagnose: Leicht mit Plattenepithelkarzinom oder anderen roten Bindehauttumoren zu verwechseln 3).
Prognose: Hypopigmentierte oder amelanotische Melanome können mit einer schlechteren Prognose verbunden sein.
Bildgebende Beurteilung:
Ja. Etwa 30 % der Bindehautmelanome sind amelanotisch und erscheinen als rosa bis rote Raumforderung. Das amelanotische Melanom ähnelt im Aussehen einem Plattenepithelkarzinom und wird daher häufig fehldiagnostiziert, was zu einer Verzögerung der Diagnose führen kann. Bei verdächtigen Bindehauttumoren ist eine Biopsie mit pathologischer Diagnose unerlässlich.
Die folgenden Faktoren sind mit einem erhöhten Risiko für Metastasen und Tod verbunden1, 4, 5, 6, 8).
Die AJCC (American Joint Committee on Cancer) Stadieneinteilung korreliert stark mit der Prognose1).
| Stadium | 5-Jahres-Gesamtmortalität |
|---|---|
| cT1 | 2,5 % |
| cT2 | 28,6 % |
| cT3 | 31,6 % |
| cT3c (Orbitainvasion) | 100 % |
Die geschätzte 5-Jahres-Fernmetastasenrate für T3-Tumoren beträgt 42 %, die 5-Jahres-Mortalität 23 %1).
Der Hauptweg der Metastasierung ist lymphogen. Temporale Bindehautläsionen metastasieren häufig in die präaurikulären Lymphknoten, nasale Bindehautläsionen in die submandibulären Lymphknoten. Fernmetastasen (hämatogen) treten in Gehirn, Lunge, Leber, Haut und Nebennieren auf6, 1). Lymphknotenmetastasen werden bei 15–41 % der Patienten innerhalb von 2,3 Jahren nach Diagnose festgestellt, systemische Metastasen treten bei 9–25 % innerhalb von 3 Jahren auf. Selbst wenn keine Lymphknotenmetastasen nachweisbar sind, treten bei 38 % der Patienten Fernmetastasen in inneren Organen auf6).
Zu den wichtigsten prognostisch ungünstigen Faktoren gehören Tumordicke (insbesondere > 2 mm), Läsionsort (Tränenkarunkel am ungünstigsten), AJCC-Stadium, noduläre Morphologie, lymphovaskuläre Invasion und Orbitainvasion. Auch die Vollständigkeit der Resektion hat großen Einfluss: Bei unvollständiger Resektion rezidivieren etwa 49,3 % der Fälle. Sentinel-Lymphknoten-positive Fälle haben ein erhöhtes Sterberisiko.
Die endgültige Diagnose erfordert eine Biopsie. Histopathologisch zeigt sich eine Proliferation von Zellen mit großem Kern-Plasma-Verhältnis, die Melaninpigment enthalten und prominente Nukleolen aufweisen. Bei reichlich Melanin ist eine Entpigmentierung des pathologischen Präparats erforderlich.
Die immunhistochemische Färbung ist für die endgültige Diagnose und Differenzierung unerlässlich.
| Marker | Eigenschaft | Bemerkungen |
|---|---|---|
| HMB-45 | Positiv in melanozytären Zellen | Nützlich für die Diagnose2, 8) |
| SOX10 | Positiv in melanozytären Zellen | Hohe Sensitivität 1, 4) |
| Melan-A/MART-1 | Positiv in melanozytären Zellen | Allgemeiner Marker 3, 5, 6) |
| S-100 | Positiv in melanozytären Zellen | Hohe Sensitivität, aber geringe Spezifität 1) |
| PRAME | Positiv bei Melanom, negativ bei Nävus | Stärkster Differenzierungsmarker 5) |
| Ki-67 | ≥10-15% bei Melanom | Proliferationsindex 3, 4) |
| p16 | Im Melanom verloren | Im Nävus erhalten5) |
Bei bestätigtem Melanom ist eine systematische Ganzkörperbeurteilung erforderlich.
Die chirurgische Resektion des Tumors einschließlich des umliegenden Gewebes ist die Grundlage der Behandlung. Die intra- und postoperative lokale Gabe von MMC oder Interferon α-2b ist ebenfalls wirksam. Bei ausgedehnten Tumoren mit erheblicher subkonjunktivaler Infiltration kann eine Orbitaeviszeration erforderlich sein.
Chirurgische Behandlung
Resektionsrand: Komplette Tumorresektion mit einem Sicherheitsabstand von 3–5 mm4, 8)
No-Touch-Technik: Direkter Kontakt mit dem Tumor durch Instrumente wird vermieden, um eine Aussaat von Tumorzellen zu verhindern4, 8)
Trockene Technik: Resektion ohne Verwendung von Spülflüssigkeit (BSS)
Bei Hornhautinfiltration: Alkohol-Hornhautepithelabtragung + En-bloc-Resektion mit einem Hockeystick-Messer2)
Orbitaeviszeration: Indiziert bei ausgedehnten oder rezidivierenden Fällen (fortgeschrittene Fälle)
Enukleation: Indiziert bei intraokularer Ausdehnung
Adjuvante Therapie
Kryotherapie: Anwendung an der Resektionsbasis und den Rändern mittels Doppelgefrier-Auftau-Methode. Die Bindehaut anheben, um Skleraverletzungen zu vermeiden3)
Lokale Chemotherapie mit MMC:
IFNα-2b: Alternative zu MMC ohne Schädigung der limbalen Stammzellen3)
Strahlentherapie: Brachytherapie oder externe Bestrahlung3)
Sentinel-Lymphknotenbiopsie: Erwägung bei Tumordicke > 2 mm7)
Für die Bindehautrekonstruktion nach ausgedehnter Exzision werden folgende Verfahren eingesetzt4, 5):
Es handelt sich um eine Operationstechnik, bei der zur Vermeidung einer Aussaat von Tumorzellen (Lokalrezidiv oder Metastasen) der Tumor intraoperativ nicht direkt mit Instrumenten berührt wird und die Exzision in einer trockenen Umgebung ohne Spülflüssigkeit (BSS) erfolgt. Mit einem Sicherheitsabstand von 3–5 mm wird der gesamte Tumor en bloc entfernt, um das Rezidivrisiko durch unvollständige Resektion zu verringern. Diese Technik unterscheidet sich grundlegend von der Standardexzision, da sie die Aussaat von Tumorzellen auf der Bindehaut minimiert.
Das konjunktivale Melanom ähnelt genetisch eher dem kutanen Melanom als dem uvealen Melanom. Die wichtigsten UV-assoziierten Treibermutationen (C>T-Transition) sind BRAF, NF1 und RAS. Marker des uvealen Melanoms (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) sind beim konjunktivalen Melanom negativ1).
In einer Studie mit 101 Fällen identifizierten Lally et al. (2022) vier häufige Mutationen1).
NF1-Mutation (33–50%)
Häufigkeit : häufigste Mutation.
Prognose : NF1-Mutation allein ist mit einer niedrigen Metastasierungsrate nach 2 und 5 Jahren verbunden.
Merkmale : Koexistenz mit BRAF-Mutation möglich. Häufig gemeinsam mit ATRX-Mutation8).
BRAF-Mutation (29–46%)
Häufigkeit : zweithäufigste Mutation. V600E-Mutation macht 80–90% aus.
Verteilung : häufig bei Melanomen der bulbären Konjunktiva (sonnenexponierte Bereiche)4).
Prognose : kein signifikanter Zusammenhang mit Metastasierung oder Tod. Zielstruktur für zielgerichtete Therapie (BRAF-Inhibitoren).
NRAS-Mutation (11–26%)
Häufigkeit : dritthäufigste Mutation.
Prognose : erhöhtes Risiko für Metastasierung und Tod, insbesondere etwa 5-fach erhöhtes Sterberisiko1).
Merkmale : gegenseitig ausschließend mit BRAF-Mutation.
ATRX-Mutation (25%)
Häufigkeit: vierthäufigste Mutation.
Prognose: wie bei NF1-Mutation assoziiert mit niedriger Metastasierungsrate nach 2 und 5 Jahren.
Merkmal: tritt häufig zusammen mit NF1-Mutation auf8).
Die TERT-Promotor-Mutation (c.-124C>T) beeinflusst die Telomerase-Reverse-Transkriptase und wurde mit metastasiertem konjunktivalem Melanom in Verbindung gebracht1, 8, 6). Sie wird auch bei mittelschwerer bis schwerer Atypie des PAM nachgewiesen (ca. 8 %), was auf eine Natur als Melanoma in situ hindeutet6). Zudem wurde eine Assoziation mit hoher Tumor-Mutationslast gezeigt4). Bei 32–64 % der konjunktivalen Melanome werden TERT-Mutationen gefunden, und ihr Zusammenhang mit der Prognose wird untersucht8).
Eine hohe PD-L1-Expression und das Vorhandensein eines Transkriptions-Subtyps, der reich an immunbezogenen Genen ist, wurden bestätigt, was die theoretische Grundlage für den Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bildet. Daten zu BRAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren und PD-L1-Inhibitoren sind vielversprechend, aber derzeit noch begrenzt.
Chou et al. (2023) analysierten das molekulare Profil eines Falles von T3c-konjunktivalem Melanom bei einem 94-jährigen Mann. Sie identifizierten eine NF1-Mutation und eine TERT-Promotor-Mutation (c.-124C>T, VAF 31,4 %), während BRAF, NRAS und cKIT alle negativ waren. Die Kombination von NF1-Mutation und NRAS-Negativität wird als ein Faktor angesehen, der zum relativ günstigen Verlauf ohne Metastasierung beiträgt1).
PD-1-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab) und CTLA-4-Inhibitoren (Ipilimumab) wurden bei metastasiertem und lokal fortgeschrittenem konjunktivalem Melanom getestet4, 8).
Ein repräsentativer Bericht von Sagiv et al. (2018) behandelte 5 Patienten mit PD-1-Inhibition (Pembrolizumab oder Nivolumab) und berichtete über vollständige Remissionen bei einigen8). Eine Phase-2-Studie mit der Kombination Axitinib + Nivolumab (für unbehandeltes fortgeschrittenes/metastasiertes Schleimhautmelanom) läuft.
Das systemische Standardtherapieschema für metastasiertes konjunktivales Melanom ist noch nicht etabliert, und eine sorgfältige Einzelfallentscheidung ist erforderlich.
Bei BRAF-Mutations-positiven Fällen werden BRAF-Inhibitoren allein (Vemurafenib) oder Kombinationen von BRAF/MEK-Inhibitoren (Dabrafenib + Trametinib, Encorafenib + Binimetinib) erprobt 4, 8).
Diese Medikamente haben in einigen Fällen eine lokale Tumorverkleinerung gezeigt, aber die meisten Berichte betreffen Einzelfälle oder kleine Fallserien, und die Langzeitergebnisse sind begrenzt. Die Möglichkeit eines synergistischen Effekts durch gleichzeitige Zielsteuerung des MAPK- und AKT-Signalwegs wird ebenfalls untersucht 3).
Durch den Einsatz immunhistochemischer Panels (PRAME, p16, HMB-45, Ki-67, Cyclin D1) wird eine Reklassifikation von zuvor als „unbestimmt“ eingestuften Läsionen möglich 5). Die internationale Standardisierung der C-MIL-Klassifikation (konjunktivale melanozytäre intraepitheliale Läsion) (WHO 5. Auflage, 2022) schreitet ebenfalls voran.
Aufgrund der genetischen Ähnlichkeit mit kutanem Melanom (BRAF-, NF1-, NRAS-Mutationen, hohe PD-L1-Expression) werden PD-1-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab), CTLA-4-Inhibitoren und BRAF-Inhibitoren bei metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Fällen erprobt. Es wurden jedoch keine groß angelegten klinischen Studien durchgeführt, die Evidenz ist derzeit begrenzt, und es gibt kein etabliertes Standardschema. Die Sammlung großer Datenmengen durch internationale multizentrische Studien wird als dringend erforderlich angesehen.
