O melanoma maligno primário da conjuntiva é um tumor maligno originado dos melanócitos conjuntivais. É frequente no Ocidente, mas raro no Japão. Frequentemente origina-se de Melanose Primária Adquirida (PAM).
A incidência global é de 0,3-0,8 por milhão de pessoas por ano, sendo mais alta no norte da Europa e América do Norte. Houve uma tendência de aumento nos últimos 50 anos. Nos EUA, estimam-se cerca de 130 novos casos por ano, na Europa cerca de 320 casos 8). A incidência ajustada por idade em asiáticos é baixa, 0,15 por milhão por ano, sendo mais comum em brancos (91,2%) 1, 8).
A idade média de início é de 55-65 anos, sendo o início antes dos 20 anos extremamente raro 1, 4, 5, 6). A taxa de sobrevida específica da doença em 5 anos é de aproximadamente 82,9%, e em 10 anos de 69,3% 8).
Distribuição por origem:
Como a conjuntiva bulbar é exposta diretamente à radiação ultravioleta, o melanoma conjuntival é o único melanoma de mucosa que se sugere estar associado à exposição UV4).
A incidência do melanoma maligno da conjuntiva é de 0,3 a 0,8 por milhão de pessoas por ano, uma doença rara, mas com tendência crescente nos últimos 50 anos. Asiáticos têm menor risco de desenvolver a doença em comparação com caucasianos, com 0,15 por milhão de pessoas por ano. Casos pediátricos representam apenas 1% de todos os melanomas conjuntivais, e a ocorrência abaixo dos 20 anos é extremamente rara.
Clinicamente, é uma lesão elevada acastanhada na conjuntiva bulbar ou palpebral, com distribuição vascular abundante em direção ao tumor.
Melanoma pigmentado (70%)
Locais comuns: Cerca de 90% ocorrem na conjuntiva bulbar, 63% localizados no quadrante temporal 4, 6).
Aparência: Lesão elevada de cor marrom-escura a marrom. Acompanhada de vasos nutridores abundantes (feeder vessels) em direção ao tumor.
Relação com a esclera: Pode haver aderência à esclera. A distância média do tumor ao limbo corneano é de 2 mm, 61% atingem o limbo corneano 2).
Melanoma não pigmentado (30%)
Aparência: Massa rosa a vermelha, contendo pouco ou nenhum pigmento.
Risco de diagnóstico incorreto: Frequentemente diagnosticado erroneamente como carcinoma espinocelular ou outras massas conjuntivais vermelhas 3).
Prognóstico: Lesões hipopigmentadas ou não pigmentadas podem estar associadas a pior prognóstico.
Avaliação por imagem:
Sim. Cerca de 30% dos melanomas conjuntivais são não pigmentados (amelanóticos), aparecendo como massa rosa a vermelha. Devido à semelhança com carcinoma espinocelular e outros, são frequentemente diagnosticados erroneamente, levando a atraso no diagnóstico. A biópsia para diagnóstico patológico é essencial em qualquer massa conjuntival suspeita.
Os seguintes fatores estão associados ao aumento do risco de metástase e morte1, 4, 5, 6, 8).
A classificação de estadiamento AJCC (American Joint Committee on Cancer) correlaciona-se fortemente com o prognóstico1).
| Estádio | Taxa de mortalidade cumulativa em 5 anos |
|---|---|
| cT1 | 2,5% |
| cT2 | 28,6% |
| cT3 | 31,6% |
| cT3c (invasão orbitária) | 100% |
A taxa estimada de metástase à distância em 5 anos para tumores T3 é de 42%, e a taxa de mortalidade em 5 anos é de 23%1).
A via linfática é a principal via de metástase. Lesões conjuntivais temporais tendem a metastatizar para linfonodos pré-auriculares, enquanto lesões nasais para linfonodos submandibulares. Metástases à distância (hematogênicas) ocorrem no cérebro, pulmões, fígado, pele e glândulas adrenais1, 6). Metástases linfonodais são detectadas em 15-41% dos casos em 2,3 anos após o diagnóstico, e metástases sistêmicas ocorrem em 9-25% em 3 anos. Mesmo quando metástases linfonodais não são detectadas, metástases hematogênicas à distância ocorrem em 38% dos casos6).
Espessura tumoral (especialmente >2 mm), localização da lesão (carúncula tem o pior prognóstico), estádio AJCC, morfologia nodular, invasão linfovascular e invasão orbitária são os principais fatores de mau prognóstico. A completeza da ressecção também influencia significativamente; cerca de 49,3% dos casos de ressecção incompleta recidivam. Casos com linfonodo sentinela positivo apresentam risco aumentado de morte.
Para diagnóstico definitivo, é necessária biópsia. Histopatologicamente, consiste em proliferação de células grandes com alta relação núcleo/citoplasma, núcleos evidentes e nucléolos proeminentes, contendo pigmento melanina. Se houver muita melanina, pode ser necessária despigmentação da amostra.
A imuno-histoquímica é essencial para o diagnóstico definitivo e diferenciação.
| Marcador | Característica | Observações |
|---|---|---|
| HMB-45 | Positivo em células melanocíticas | Útil para diagnóstico2, 8) |
| SOX10 | Positivo em células melanocíticas | Alta sensibilidade 1, 4) |
| Melan-A/MART-1 | Positivo em células melanocíticas | Marcador de uso geral 3, 5, 6) |
| S-100 | Positivo em células melanocíticas | Alta sensibilidade, mas baixa especificidade 1) |
| PRAME | Positivo em melanoma, negativo em nevos | Marcador diferencial mais forte 5) |
| Ki-67 | 10-15% ou mais em melanoma | Índice de proliferação 3, 4) |
| p16 | Perdido no melanoma | Preservado no nevo5) |
Em casos confirmados de melanoma, é necessária uma avaliação sistêmica completa.
A ressecção cirúrgica do tumor, incluindo os tecidos circundantes, é a base. A administração tópica intra e pós-operatória de MMC e interferon α-2b também é eficaz. Nos casos em que o tumor é extenso com invasão subconjuntival significativa, pode ser necessária a exenteração orbitária.
Terapia Cirúrgica
Margem de ressecção: Ressecção total do tumor com margem de segurança de 3–5 mm4, 8)
Técnica no-touch: Evitar tocar diretamente o tumor com instrumentos para prevenir a disseminação de células tumorais4, 8)
Técnica seca: Ressecção sem uso de líquido de irrigação (BSS)
Casos de invasão corneana: Desepitelização corneana com álcool + ressecção em bloco com faca de hóquei2)
Exenteração orbitária: Indicada para casos extensos e recidivantes (casos avançados)
Enucleação: Indicada para casos com extensão intraocular
Terapia Adjuvante
Criocoagulação: Aplicada na base e bordas da ressecção com método de duplo congelamento. A conjuntiva é elevada para evitar lesão escleral3)
Quimioterapia tópica com MMC:
IFNα-2b: Alternativa ao MMC que não causa dano às células-tronco do limbo3)
Radioterapia: Braquiterapia ou radioterapia externa 3)
Biópsia do Linfonodo Sentinela: Considerada quando a espessura do tumor >2 mm 7)
Para reconstrução conjuntival após excisão ampla, são utilizados os seguintes métodos 4, 5).
É uma técnica na qual o tumor é excisado sem toque direto com instrumentos durante a cirurgia, em ambiente seco sem uso de fluido de irrigação (BSS), para prevenir a disseminação de células tumorais (recorrência local ou metástase). O tumor é excisado em bloco único com margem de segurança de 3-5 mm para reduzir o risco de recorrência por excisão incompleta. Essa técnica difere fundamentalmente da excise comum por minimizar a disseminação de células tumorais para a conjuntiva.
O melanoma conjuntival é geneticamente semelhante ao melanoma cutâneo, não ao melanoma uveal. Mutações driver relacionadas à radiação UV (transição C>T) incluem BRAF, NF1 e RAS. Os drivers do melanoma uveal, GNAQ e GNA11, não foram detectados em múltiplas coortes de melanoma conjuntival9, 10). Por outro lado, BAP1 e SF3B1 foram relatados com baixa frequência (em uma série de 28 casos, BAP1 18%, SF3B1 4%), permanecendo alguma sobreposição molecular com o melanoma uveal, pelo que, ao identificar a lesão primária de metástases, os achados moleculares devem ser interpretados com cautela juntamente com o quadro clínico9).
Em um estudo de Lally et al. (2022) com 101 casos, foram identificadas quatro mutações de alta frequência 1).
Mutação NF1 (33-50%)
Frequência: Mutação mais comum.
Prognóstico: A mutação NF1 isolada está associada a baixa taxa de metástase em 2 e 5 anos.
Características: Pode coexistir com mutação BRAF. Frequentemente coexiste com mutação ATRX 8).
Mutação BRAF (29-46%)
Frequência: Segunda mutação mais comum. A mutação V600E representa 80-90%.
Distribuição: Comum em melanoma da conjuntiva bulbar (áreas expostas ao sol) 4).
Prognóstico: Sem associação significativa com metástase ou morte. É alvo terapêutico para terapia-alvo (inibidores de BRAF).
Mutação NRAS (11-26%)
Frequência: Terceira mutação mais comum.
Prognóstico: Aumento do risco de metástase e morte, especialmente risco de morte cerca de 5 vezes maior 1).
Características: Mutuamente exclusiva com mutação BRAF.
Mutação ATRX (25%)
Frequência: Quarta mutação mais comum.
Prognóstico: Semelhante à mutação NF1, associada a baixa taxa de metástase em 2 e 5 anos.
Característica: Frequentemente coexiste com mutação NF18).
A mutação do promotor TERT (c.-124C>T) afeta a telomerase transcriptase reversa e foi relatada como associada ao melanoma conjuntival metastático1, 6, 8). Também é detectada em PAM com atipia moderada a grave (cerca de 8%), sugerindo sua natureza como melanoma in situ6). Também foi mostrada associação com alta carga mutacional tumoral4). Mutações TERT são encontradas em 32-64% dos melanomas conjuntivais, e sua relação com o prognóstico tem sido destacada8).
Alta expressão de PD-L1 e um subtipo transcricional rico em genes relacionados ao sistema imunológico foram confirmados, fornecendo a base racional para o uso de inibidores de checkpoint imunológico. Dados de inibidores de BRAF, MEK e PD-L1 são promissores, mas ainda limitados.
Chou et al. (2023) analisaram o perfil molecular de um caso de melanoma conjuntival T3c em um homem de 94 anos. Identificaram mutação NF1 e mutação do promotor TERT (c.-124C>T, VAF 31,4%), com BRAF, NRAS e cKIT todos negativos. A combinação de mutação NF1 e NRAS negativo é considerada um fator contribuinte para o curso relativamente favorável sem metástase1).
Inibidores de PD-1 (pembrolizumabe, nivolumabe) e inibidor de CTLA-4 (ipilimumabe) foram testados em melanoma conjuntival metastático e localmente avançado4, 8).
Relato representativo, Sagiv et al. (2018) relataram terapia com inibidor de PD-1 com pembrolizumabe ou nivolumabe em 5 casos, com alguns obtendo resposta completa8). Um ensaio de fase 2 usando combinação de axitinibe + nivolumabe (para melanoma mucoso metastático avançado não tratado) está em andamento.
O regime padrão para terapia sistêmica do melanoma conjuntival metastático ainda não está estabelecido, exigindo julgamento cuidadoso em cada caso.
Em casos com mutação BRAF positiva, foram testados inibidor de BRAF isolado (vemurafenib) ou combinação de inibidores de BRAF/MEK (dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib) 4, 8).
Alguns desses medicamentos relataram efeito de redução tumoral local, mas a maioria são relatos de caso único ou pequeno número, e os resultados de longo prazo são limitados. A possibilidade de efeito sinérgico ao alvejar simultaneamente as vias MAPK e AKT também está sendo investigada 3).
Com o uso do painel imuno-histoquímico (PRAME, p16, HMB-45, Ki-67, Cyclin D1), lesões anteriormente consideradas “indeterminadas” podem ser reclassificadas 5). A padronização internacional da classificação C-MIL (lesão melanocítica intraepitelial conjuntival) (5ª edição da OMS, 2022) também está em andamento.
Com base na similaridade genética com o melanoma cutâneo (mutações BRAF, NF1, NRAS, alta expressão de PD-L1), inibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), inibidores de CTLA-4 e inibidores de BRAF foram testados em casos metastáticos e localmente avançados. No entanto, ensaios clínicos em larga escala não foram realizados, as evidências atuais são limitadas e nenhum regime padrão foi estabelecido. Há uma necessidade urgente de acumular dados em larga escala por meio de estudos colaborativos internacionais multicêntricos.
