الورم الميلانيني الخبيث الأولي في الملتحمة هو ورم خبيث ينشأ من الخلايا الميلانينية في الملتحمة. شائع في الغرب ولكنه نادر في اليابان. غالبًا ما ينشأ من التصبغ الميلانيني الأولي المكتسب (PAM).
معدل الإصابة العالمي هو 0.3-0.8 لكل مليون شخص سنويًا، وهو الأعلى في شمال أوروبا وأمريكا الشمالية. كان هناك اتجاه تصاعدي على مدى السنوات الخمسين الماضية. في الولايات المتحدة، يُقدر حوالي 130 حالة جديدة سنويًا، وفي أوروبا حوالي 320 حالة 8). معدل الإصابة المعدل حسب العمر لدى الآسيويين منخفض عند 0.15 لكل مليون سنويًا، وهو الأكثر شيوعًا عند البيض (91.2%) 1, 8).
متوسط عمر البداية هو 55-65 سنة، والبداية قبل سن 20 نادرة جدًا 1, 4, 5, 6). معدل البقاء على قيد الحياة الخاص بالمرض لمدة 5 سنوات حوالي 82.9%، ولمدة 10 سنوات 69.3% 8).
التوزيع حسب المنشأ:
نظرًا لأن الملتحمة البصلية تتعرض مباشرة للأشعة فوق البنفسجية، فإن الورم الميلانيني الملتحمي هو النوع الوحيد من الأورام الميلانينية المخاطية الذي يُقترح ارتباطه بالتعرض للأشعة فوق البنفسجية4).
معدل حدوث الورم الميلانيني الخبيث في الملتحمة هو 0.3-0.8 لكل مليون شخص سنويًا، وهو مرض نادر، لكنه يظهر اتجاهًا متزايدًا خلال الخمسين عامًا الماضية. الآسيويون لديهم خطر أقل للإصابة مقارنة بالقوقازيين، حيث يُبلغ عن 0.15 لكل مليون شخص سنويًا. حالات الأطفال تشكل 1% فقط من جميع الأورام الميلانينية الملتحمية، والحدوث تحت سن 20 عامًا نادر جدًا.
سريريًا، تكون الآفة بنية داكنة بارزة في ملتحمة العين أو ملتحمة الجفن، مع وجود أوعية دموية وفيرة تتجه نحو الورم.
ورم ميلانيني مصطبغ (70%)
المواقع الشائعة: حوالي 90% تحدث في الملتحمة البصلية، و63% موضعية في الربع الصدغي 4, 6).
المظهر: آفة بارزة بنية داكنة إلى بنية اللون. مصحوبة بأوعية مغذية وفيرة (feeder vessels) تتجه نحو الورم.
العلاقة بالصلبة: قد يلاحظ التصاق بالصلبة. متوسط المسافة بين الورم وحافة القرنية 2 مم، ويصل 61% إلى حافة القرنية 2).
الميلانوما غير المصطبغة (30%)
المظهر: كتلة وردية إلى حمراء، تحتوي على القليل من الصبغة أو لا تحتوي.
خطر التشخيص الخاطئ: غالبًا ما تُشخص خطأً على أنها سرطانة حرشفية الخلايا أو أورام ملتحمة حمراء أخرى 3).
الإنذار: قد ترتبط الآفات قليلة الصبغة أو غير المصطبغة بسوء الإنذار.
التقييم التصويري:
نعم. حوالي 30% من ميلانوما الملتحمة تكون غير مصطبغة (amelanotic)، وتظهر ككتلة وردية إلى حمراء. نظرًا لتشابه مظهرها مع سرطانة حرشفية الخلايا وغيرها، غالبًا ما تُشخص خطأً مما يؤدي إلى تأخير التشخيص. الخزعة للتشخيص المرضي ضرورية لأي كتلة ملتحمة مشبوهة.
ترتبط العوامل التالية بزيادة خطر الانتشار والوفاة1, 4, 5, 6, 8).
يرتبط تصنيف AJCC (اللجنة الأمريكية المشتركة للسرطان) للمراحل بقوة بالتشخيص1).
| المرحلة | معدل الوفيات التراكمي لمدة 5 سنوات |
|---|---|
| cT1 | 2.5% |
| cT2 | 28.6% |
| cT3 | 31.6% |
| cT3c (غزو الحجاج) | 100% |
معدل الانتشار البعيد المقدر لمدة 5 سنوات لأورام T3 هو 42%، ومعدل الوفيات لمدة 5 سنوات هو 23%1).
الانتشار اللمفاوي هو الطريق الرئيسي. تميل آفات الملتحمة الصدغية إلى الانتشار إلى العقد اللمفاوية أمام الأذن، بينما تميل آفات الملتحمة الأنفية إلى الانتشار إلى العقد اللمفاوية تحت الفك السفلي. يحدث الانتشار البعيد (الدموي) في الدماغ والرئتين والكبد والجلد والغدد الكظرية6, 1). يُلاحظ انتشار العقد اللمفاوية في 15-41% من الحالات بعد 2.3 سنة من التشخيص، ويحدث الانتشار الجهازي في 9-25% بعد 3 سنوات. حتى في حالة عدم اكتشاف انتشار العقد اللمفاوية، يحدث انتشار دموي بعيد للأعضاء في 38% من الحالات6).
سمك الورم (خاصة أكثر من 2 مم)، موقع الآفة (الغدة الدمعية هي الأسوأ تشخيصًا)، تصنيف AJCC، الشكل العقدي، الغزو اللمفاوي، وغزو الحجاج هي عوامل تشخيص سيئ رئيسية. تؤثر اكتمال الاستئصال بشكل كبير أيضًا، حيث يتكرر حوالي 49.3% من حالات الاستئصال غير الكامل. تزيد الحالات الإيجابية للعقدة اللمفاوية الحارسة من خطر الوفاة.
لتأكيد التشخيص، يلزم إجراء خزعة. نسيجيًا، يتكون الورم من تكاثر خلايا كبيرة ذات نوى واضحة ونوية بارزة، تحتوي على صبغة الميلانين. إذا كانت كمية الميلانين كبيرة، فقد يلزم إزالة الصبغة من العينة المرضية.
الصبغ المناعي الكيميائي النسيجي ضروري للتشخيص النهائي والتفريق بين الأمراض.
| العلامة | الخاصية | ملاحظات |
|---|---|---|
| HMB-45 | إيجابي في الخلايا الميلانينية | مفيد للتشخيص2, 8) |
| SOX10 | إيجابي في الخلايا الميلانينية | حساسية عالية 1, 4) |
| Melan-A/MART-1 | إيجابي في الخلايا الميلانينية | علامة عامة 3, 5, 6) |
| S-100 | إيجابي في الخلايا الميلانينية | حساسية عالية لكن خصوصية منخفضة 1) |
| PRAME | إيجابي في الميلانوما، سلبي في الشامات | أقوى علامة تفريقية 5) |
| Ki-67 | 10-15% أو أكثر في الميلانوما | مؤشر التكاثر 3, 4) |
| p16 | مفقود في الميلانوما | محفوظ في الوحمة5) |
في حالات الميلانوما المؤكدة، يلزم إجراء تقييم جهازي شامل.
الاستئصال الجراحي للورم بما في ذلك الأنسجة المحيطة هو الأساس. كما أن التطبيق الموضعي للميتومايسين سي (MMC) والإنترفيرون ألفا-2ب أثناء وبعد الجراحة فعال. في الحالات التي يكون فيها الورم واسع الانتشار مع تسلل كبير تحت الملتحمة، قد يكون من الضروري إجراء استئصال محتويات الحجاج.
العلاج الجراحي
هامش الاستئصال: استئصال كامل للورم مع هامش أمان 3-5 مم4, 8)
تقنية عدم اللمس: تجنب لمس الورم مباشرة بالأدوات لمنع انتشار الخلايا السرطانية4, 8)
التقنية الجافة: الاستئصال دون استخدام سائل الري (BSS)
حالات تسلل القرنية: تقشير ظهارة القرنية بالكحول + استئصال كتلة واحدة بسكين الهوكي2)
استئصال محتويات الحجاج: مناسب للحالات الواسعة والمتكررة (الحالات المتقدمة)
استئصال العين: مناسب للحالات ذات الامتداد داخل العين
العلاج المساعد
التجميد: يُطبق على قاعدة وحواف الاستئصال بطريقة التجميد المزدوج. يتم رفع الملتحمة لتجنب إصابة الصلبة3)
العلاج الكيميائي الموضعي بـ MMC:
IFNα-2b: بديل لـ MMC لا يسبب تلف الخلايا الجذعية للحوف3)
العلاج الإشعاعي: العلاج الإشعاعي الموضعي أو الإشعاع الخارجي 3)
خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة: يتم النظر فيها عندما يكون سمك الورم أكثر من 2 مم 7)
لإعادة بناء الملتحمة بعد الاستئصال الواسع، يتم استخدام ما يلي 4, 5).
هي تقنية يتم فيها استئصال الورم دون لمسه مباشرة بالأدوات أثناء الجراحة، وفي بيئة جافة دون استخدام سائل الري (BSS)، لمنع انتشار الخلايا السرطانية (التكرار الموضعي أو النقائل). يتم استئصال الورم بالكامل ككتلة واحدة مع هامش أمان يتراوح بين 3-5 مم لتقليل خطر التكرار بسبب الاستئصال غير الكامل. تختلف هذه التقنية جوهريًا عن الاستئصال العادي في تقليل انتشار الخلايا السرطانية إلى الملتحمة.
يشبه سرطان الملتحمة الميلانيني وراثيًا سرطان الجلد الميلانيني وليس سرطان العنبية الميلانيني. الطفرات المحركة المرتبطة بالأشعة فوق البنفسجية (تحول C>T) تشمل BRAF وNF1 وRAS. وقد تم التأكد من أن علامات سرطان العنبية الميلانيني (BAP1، GNAQ، GNA11، SF3B1) سلبية في سرطان الملتحمة الميلانيني 1).
في دراسة أجراها Lally et al. (2022) على 101 حالة، تم تحديد أربع طفرات عالية التكرار 1).
طفرة NF1 (33-50%)
التكرار: الطفرة الأكثر شيوعًا.
الإنذار: ترتبط طفرة NF1 وحدها بمعدل ورم خبيث منخفض في سنتين و5 سنوات.
الخصائص: يمكن أن تتعايش مع طفرة BRAF. غالبًا ما تتعايش مع طفرة ATRX 8).
طفرة BRAF (29-46%)
التكرار: ثاني أكثر الطفرات شيوعًا. طفرة V600E تمثل 80-90%.
التوزيع: شائعة في ميلانوما الملتحمة الكروية (مناطق التعرض للشمس) 4).
الإنذار: لا يوجد ارتباط كبير مع الورم الخبيث أو الوفاة. تعتبر هدفًا علاجيًا للعلاج الموجه (مثبطات BRAF).
طفرة NRAS (11-26%)
التكرار: ثالث أكثر الطفرات شيوعًا.
الإنذار: زيادة خطر الورم الخبيث والوفاة، خاصة أن خطر الوفاة يزيد بحوالي 5 أضعاف 1).
الخصائص: متنافية مع طفرة BRAF.
طفرة ATRX (25%)
التردد: رابع أكثر طفرة شيوعًا.
الإنذار: مشابه لطفرة NF1، يرتبط بانخفاض معدل الانتشار في سنتين و5 سنوات.
السمة: غالبًا ما تتعايش مع طفرة NF18).
طفرة محفز TERT (c.-124C>T) تؤثر على إنزيم التيلوميراز العكسي، وقد ارتبطت بسرطان الملتحمة النقيلي1, 8, 6). تُكتشف أيضًا في حالات عدم النمطية المتوسطة إلى الشديدة لـ PAM (حوالي 8%)، مما يشير إلى طبيعتها كسرطانة داخل الظهارة6). كما أظهرت ارتباطًا بارتفاع حمل الطفرات الورمية4). توجد طفرة TERT في 32-64% من سرطانات الملتحمة، ويُولى اهتمام لارتباطها بالإنذار8).
تم تأكيد وجود تعبير عالٍ لـ PD-L1 ونمط نسخي غني بالجينات المرتبطة بالجهاز المناعي، مما يشكل الأساس المنطقي لاستخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية. بيانات مثبطات BRAF وMEK وPD-L1 واعدة لكنها محدودة حاليًا.
Chou et al. (2023) حللوا الملف الجزيئي لحالة سرطان ملتحمة T3c لرجل يبلغ من العمر 94 عامًا. تم تحديد طفرة NF1 وطفرة محفز TERT (c.-124C>T، VAF 31.4%)، وكانت BRAF وNRAS وcKIT جميعها سلبية. يُعتقد أن مزيج طفرة NF1 وسلبية NRAS يساهم في المسار الإيجابي نسبيًا دون انتقال1).
تم تجربة مثبطات PD-1 (بيمبروليزوماب، نيفولوماب) ومثبط CTLA-4 (إيبيليموماب) في سرطان الملتحمة النقيلي والمتقدم موضعيًا4, 8).
من التقارير البارزة، Sagiv et al. (2018) أبلغوا عن علاج 5 حالات بمثبطات PD-1 (بيمبروليزوماب أو نيفولوماب) وحققوا استجابة كاملة في بعضها8). تجربة المرحلة الثانية باستخدام مزيج أكسيتينيب + نيفولوماب (للمرضى غير المعالجين بسرطان الغشاء المخاطي النقيلي المتقدم) جارية حاليًا.
لا يزال النظام القياسي للعلاج الجهازي لسرطان الملتحمة النقيلي غير محدد، ويتطلب تقييمًا دقيقًا لكل حالة.
في الحالات الإيجابية لطفرة BRAF، تم تجربة مثبط BRAF وحده (vemurafenib) أو مزيج مثبطات BRAF/MEK (dabrafenib + trametinib، encorafenib + binimetinib) 4, 8).
تم الإبلاغ عن تأثير تصغير الورم الموضعي في بعض هذه الأدوية، لكن معظم التقارير كانت لحالات فردية أو أعداد صغيرة، والنتائج طويلة المدى محدودة. كما يتم دراسة إمكانية التأثير التآزري من خلال استهداف مساري MAPK وAKT معًا 3).
باستخدام لوحة الكيمياء الهيستولوجية المناعية (PRAME، p16، HMB-45، Ki-67، Cyclin D1)، أصبح من الممكن إعادة تصنيف الآفات التي كانت تُعتبر سابقًا “غير محددة” 5). كما يتقدم توحيد تصنيف C-MIL (الآفة الميلانينية داخل الظهارة الملتحمية) (الطبعة الخامسة من تصنيف منظمة الصحة العالمية، 2022) على المستوى الدولي.
بناءً على التشابه الجيني مع سرطان الجلد الميلانيني (طفرات BRAF وNF1 وNRAS، وارتفاع تعبير PD-L1)، تم تجربة مثبطات PD-1 (pembrolizumab، nivolumab) ومثبطات CTLA-4 ومثبطات BRAF في الحالات النقيلية والمتقدمة موضعيًا. ومع ذلك، لم تُجرَ تجارب سريرية واسعة النطاق، والأدلة محدودة حاليًا، ولم يتم وضع نظام علاجي قياسي. هناك حاجة ماسة لتجميع بيانات واسعة النطاق من خلال دراسات تعاونية دولية متعددة المراكز.
