El melanoma maligno conjuntival es un tumor maligno que se origina en los melanocitos de la conjuntiva. Es frecuente en países occidentales pero raro en Japón. A menudo surge de la melanosis adquirida primaria (PAM).
La incidencia mundial es de 0.3 a 0.8 por millón por año, más alta en el norte de Europa y América del Norte. Ha ido en aumento en los últimos 50 años. En Estados Unidos se estiman aproximadamente 130 casos nuevos por año, y en Europa alrededor de 320 casos 8). La incidencia ajustada por edad en asiáticos es baja, de 0.15 por millón por año, y es más común en caucásicos (91.2%) 1, 8).
La edad media de inicio es de 55 a 65 años, y el inicio antes de los 20 años es extremadamente raro 1, 4, 5, 6). La tasa de supervivencia específica de la enfermedad a 5 años es aproximadamente del 82.9%, y del 69.3% a los 10 años 8).
Desglose por origen:
El melanoma conjuntival es el único melanoma mucoso para el que se ha sugerido una asociación con la exposición a la radiación ultravioleta, debido a que la conjuntiva bulbar está directamente expuesta a la luz UV 4).
La incidencia del melanoma maligno conjuntival es de 0,3 a 0,8 por millón por año, lo que lo convierte en una enfermedad rara, pero ha ido en aumento en los últimos 50 años. Los asiáticos tienen un menor riesgo de desarrollar la enfermedad en comparación con los caucásicos, con una incidencia reportada de 0,15 por millón por año. Los casos pediátricos representan solo el 1% de todos los melanomas conjuntivales, y el inicio antes de los 20 años es extremadamente raro.
Clínicamente se presenta como una lesión elevada de color marrón oscuro en la conjuntiva bulbar o palpebral, con abundantes vasos sanguíneos que irrigan el tumor.
Melanoma pigmentado (70%)
Sitio de predilección: Aproximadamente el 90% ocurre en la conjuntiva bulbar, con un 63% localizado en el cuadrante temporal 4, 6).
Apariencia: Lesión elevada de color marrón oscuro a marrón. Acompañada de abundantes vasos nutricios (vasos alimentadores) dirigidos hacia el tumor.
Relación con la esclerótica: Puede observarse adherencia a la esclerótica. La distancia promedio del tumor al limbo corneal es de 2 mm, y el 61% alcanza el limbo 2).
Melanoma amelandtico (30%)
Apariencia: Masa de color rosa a rojo que contiene poco o ningún pigmento.
Riesgo de diagnóstico erróneo: Fácilmente mal diagnosticado como carcinoma de células escamosas u otras masas conjuntivales rojas 3).
Pronóstico: Los tipos hipopigmentados y amelandticos pueden asociarse con un mal pronóstico.
Evaluación por imágenes:
Sí. Alrededor del 30% de los melanomas conjuntivales son amelandticos y se presentan como masas de color rosa a rojo. El melanoma amelandtico se diagnostica erróneamente con facilidad porque se asemeja al carcinoma de células escamosas y otras lesiones, lo que puede retrasar el diagnóstico. El diagnóstico patológico mediante biopsia es esencial para las masas conjuntivales sospechosas.
Los siguientes factores se asocian con un mayor riesgo de metástasis y muerte1, 4, 5, 6, 8).
El sistema de estadificación del AJCC (American Joint Committee on Cancer) se correlaciona fuertemente con el pronóstico1).
| Estadio | Tasa de mortalidad acumulada a 5 años |
|---|---|
| cT1 | 2.5% |
| cT2 | 28.6% |
| cT3 | 31.6% |
| cT3c (invasión orbitaria) | 100% |
La tasa estimada de metástasis a distancia a 5 años para tumores T3 es del 42%, y la tasa de mortalidad a 5 años es del 23%1).
La diseminación linfática es la principal vía de metástasis. Las lesiones conjuntivales temporales tienden a metastatizar a los ganglios linfáticos preauriculares, mientras que las lesiones conjuntivales nasales tienden a metastatizar a los ganglios submandibulares. Las metástasis a distancia (hematógenas) ocurren en cerebro, pulmón, hígado, piel, glándulas suprarrenales, etc.6, 1) Las metástasis ganglionares se observan en el 15–41% de los casos a una mediana de 2.3 años después del diagnóstico, y las metástasis sistémicas ocurren en el 9–25% a los 3 años. Incluso cuando no se detecta metástasis ganglionar, ocurre metástasis hematógena a distancia en el 38% de los casos6).
Los principales factores de mal pronóstico incluyen el grosor tumoral (especialmente >2 mm), la ubicación de la lesión (la carúncula tiene el peor pronóstico), el estadio AJCC, la morfología nodular, la invasión linfática y la invasión orbitaria. La integridad de la resección también influye significativamente; aproximadamente el 49.3% de los casos de resección incompleta recurren. La positividad del ganglio centinela aumenta el riesgo de muerte.
Se requiere una biopsia para el diagnóstico definitivo. Histopatológicamente, consiste en la proliferación de células con una alta relación núcleo/citoplasma, que contienen pigmento de melanina y nucléolos prominentes. Si el pigmento de melanina es abundante, se requiere la despigmentación de la muestra patológica.
La tinción inmunohistoquímica es esencial para el diagnóstico definitivo y el diagnóstico diferencial.
| Marcador | Característica | Notas |
|---|---|---|
| HMB-45 | Positivo en células melanocíticas | Útil para el diagnóstico2, 8) |
| SOX10 | Positivo en células melanocíticas | Alta sensibilidad 1, 4) |
| Melan-A/MART-1 | Positivo en células melanocíticas | Marcador de uso general 3, 5, 6) |
| S-100 | Positivo en células melanocíticas | Alta sensibilidad pero baja especificidad 1) |
| PRAME | Positivo en melanoma, negativo en nevus | Marcador diferencial más útil 5) |
| Ki-67 | 10–15% o más en melanoma | Índice de proliferación 3, 4) |
| p16 | Perdido en melanoma | Conservado en nevus5) |
En casos confirmados de melanoma, es necesaria una evaluación sistémica completa.
La resección quirúrgica del tumor incluyendo el tejido circundante es el tratamiento básico. La administración tópica intraoperatoria y postoperatoria de MMC o interferón alfa-2b también es efectiva. Si el tumor es extenso con invasión subconjuntival significativa, puede ser necesaria la exenteración orbitaria.
Terapia quirúrgica
Margen de resección: Resección completa del tumor con un margen de seguridad de 3–5 mm 4, 8)
Técnica de no contacto: Evitar el contacto directo con el tumor usando instrumentos para prevenir la diseminación de células tumorales 4, 8)
Técnica seca: Resección sin usar líquido de irrigación (BSS)
Invasión corneal: Desepitelización corneal con alcohol + resección en bloque con cuchillo de hockey 2)
Exenteración orbitaria: Indicada en casos extensos o recurrentes (casos avanzados)
Enucleación: Indicada en casos con extensión intraocular
Terapia adyuvante
Crioterapia: Aplicada en la base y los márgenes de resección con técnica de doble congelación-descongelación. Elevar la conjuntiva para evitar daño escleral 3)
Quimioterapia tópica con MMC:
IFNα-2b: Alternativa a MMC que no causa deficiencia de células madre del limbo 3)
Radioterapia: Braquiterapia o radioterapia externa3)
Biopsia del ganglio centinela: Considerada para grosor tumoral >2 mm7)
Para la reconstrucción conjuntival tras escisión amplia se utilizan los siguientes métodos4, 5).
Para prevenir la diseminación de células tumorales (recurrencia local o metástasis), esta técnica consiste en extirpar el tumor sin tocarlo directamente con instrumentos y en un ambiente seco sin usar líquido de irrigación (BSS). El tumor completo se extirpa en bloque con un margen de seguridad de 3–5 mm para reducir el riesgo de recurrencia por resección incompleta. Se diferencia fundamentalmente de la escisión estándar al minimizar la diseminación de células tumorales sobre la conjuntiva.
El melanoma conjuntival es genéticamente similar al melanoma cutáneo, no al melanoma uveal. Las principales mutaciones conductoras relacionadas con la radiación UV (transiciones C>T) son BRAF, NF1 y RAS. Los marcadores de melanoma uveal (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) son negativos en el melanoma conjuntival1).
En un estudio de 101 casos realizado por Lally et al. (2022), se identificaron cuatro mutaciones de alta frecuencia1).
Mutación NF1 (33–50%)
Frecuencia: Mutación más común.
Pronóstico: La mutación NF1 sola se asocia con bajas tasas de metástasis a los 2 y 5 años.
Características: Puede coexistir con mutación BRAF. A menudo coexiste con mutación ATRX8).
Mutación BRAF (29–46%)
Frecuencia: Segunda mutación más común. La mutación V600E representa el 80–90%.
Distribución: Común en melanoma conjuntival (áreas expuestas al sol)4).
Pronóstico: Sin asociación significativa con metástasis o muerte. Es un objetivo terapéutico para terapia dirigida (inhibidores de BRAF).
Mutación NRAS (11–26%)
Frecuencia: Tercera mutación más común.
Pronóstico: Mayor riesgo de metástasis y muerte, con aproximadamente 5 veces más riesgo de muerte1).
Características: Mutuamente excluyente con mutación BRAF.
Mutación ATRX (25%)
Frecuencia: La cuarta mutación más común.
Pronóstico: Similar a las mutaciones de NF1, asociado con bajas tasas de metástasis a los 2 y 5 años.
Características: A menudo coexiste con mutaciones de NF18).
La mutación del promotor de TERT (c.-124C>T) afecta a la telomerasa transcriptasa inversa y se ha reportado su asociación con el melanoma conjuntival metastásico1, 8, 6). También se detecta en atipia moderada a grave de PAM (aproximadamente 8%), lo que sugiere una naturaleza de melanoma in situ6). También se ha demostrado su asociación con una alta carga mutacional tumoral4). Se encuentran mutaciones de TERT en el 32–64% de los melanomas conjuntivales, y su relación con el pronóstico es de interés8).
Se ha confirmado una alta expresión de PD-L1 y la presencia de un subtipo transcripcional rico en genes relacionados con el sistema inmune, lo que proporciona una base teórica para el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario. Los datos sobre inhibidores de BRAF, inhibidores de MEK e inhibidores de PD-L1 son prometedores pero actualmente limitados.
Chou et al. (2023) analizaron el perfil molecular de un caso de melanoma conjuntival T3c en un hombre de 94 años. Identificaron una mutación de NF1 y una mutación del promotor de TERT (c.-124C>T, VAF 31.4%), con BRAF, NRAS y cKIT todos negativos. La combinación de mutación de NF1 y negatividad de NRAS se considera un factor contribuyente al curso relativamente favorable sin metástasis1).
Se han probado inhibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) e inhibidores de CTLA-4 (ipilimumab) en el melanoma conjuntival metastásico y localmente avanzado4, 8).
Como informe representativo, Sagiv et al. (2018) reportaron que la terapia de inhibición de PD-1 con pembrolizumab o nivolumab se administró a 5 pacientes, logrando una respuesta completa en algunos8). Está en curso un ensayo de fase 2 que utiliza la combinación de axitinib + nivolumab (para melanoma mucoso avanzado o metastásico no tratado).
El régimen estándar de terapia sistémica para el melanoma conjuntival metastásico aún no se ha establecido, y se requiere un juicio cuidadoso en cada caso.
Para casos con mutación BRAF positiva, se han intentado la monoterapia con inhibidores de BRAF (vemurafenib) o la combinación de inhibidores de BRAF/MEK (dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib) 4, 8).
Estos fármacos han mostrado reducción tumoral local en algunos casos, pero la mayoría son informes de casos únicos o series pequeñas, y los resultados a largo plazo son limitados. También se está investigando la posibilidad de efectos sinérgicos mediante la inhibición simultánea de las vías MAPK y AKT 3).
El uso de paneles inmunohistoquímicos (PRAME, p16, HMB-45, Ki-67, Cyclin D1) está permitiendo la reclasificación de lesiones previamente consideradas “indeterminadas” 5). También avanza la estandarización internacional de la clasificación C-MIL (lesión melanocítica intraepitelial conjuntival) (5.ª edición de la OMS, 2022).
Basándose en las similitudes genéticas con el melanoma cutáneo (mutaciones BRAF, NF1, NRAS, alta expresión de PD-L1), se han intentado inhibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), inhibidores de CTLA-4 e inhibidores de BRAF en casos metastásicos y localmente avanzados. Sin embargo, no se han realizado ensayos clínicos a gran escala, la evidencia actual es limitada y no se ha establecido un régimen estándar. Existe una necesidad urgente de acumular datos a gran escala mediante estudios colaborativos multicéntricos internacionales.
