ملانوم بدخیم اولیه ملتحمه یک تومور بدخیم است که از ملانوسیتهای ملتحمه منشأ میگیرد. در کشورهای غربی شایع است اما در ژاپن نادر میباشد. اغلب از ملانوز اکتسابی اولیه (PAM) ناشی میشود.
بروز جهانی 0.3 تا 0.8 در هر میلیون نفر در سال است که در اسکاندیناوی و آمریکای شمالی بالاترین میزان را دارد. در 50 سال گذشته روند افزایشی داشته است. در ایالات متحده سالانه حدود 130 مورد و در اروپا حدود 320 مورد جدید تخمین زده میشود8). بروز تعدیلشده سنی در آسیاییها 0.15 در هر میلیون نفر در سال و پایین است و در سفیدپوستان شایعترین است (91.2٪)1, 8).
میانگین سن شروع 55 تا 65 سال است و شروع زیر 20 سال بسیار نادر است1, 4, 5, 6). بقای اختصاصی بیماری در 5 سال حدود 82.9٪ و در 10 سال 69.3٪ گزارش شده است8).
توزیع بر اساس منشأ:
ملانوم ملتحمه تنها ملانوم مخاطی است که به دلیل قرار گرفتن مستقیم ملتحمه کره چشم در معرض اشعه ماوراء بنفش، با قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش مرتبط است 4).
بروز ملانوم بدخیم ملتحمه 0.3 تا 0.8 در میلیون نفر در سال است که نادر است، اما در 50 سال گذشته روند افزایشی داشته است. خطر ابتلا در آسیاییها نسبت به سفیدپوستان کمتر است و 0.15 در میلیون نفر در سال گزارش شده است. موارد کودکان تنها 1٪ از کل ملانومهای ملتحمه را تشکیل میدهد و بروز زیر 20 سال بسیار نادر است.
از نظر بالینی، ضایعه قهوهای تیره برجسته در ملتحمه کره چشم یا پلک همراه با عروق فراوان به سمت تومور دیده میشود.
ملانوم رنگدانهدار (70٪)
محل شایع: حدود 90% در ملتحمه کره چشم و 63% در ربع تمپورال ایجاد میشود4, 6).
ظاهر: ضایعه برجسته به رنگ قهوهای تیره تا سیاه. همراه با عروق تغذیهکننده فراوان (feeder vessels) که به سمت تومور میروند.
رابطه با صلبیه: گاهی چسبندگی به صلبیه مشاهده میشود. میانگین فاصله تومور تا لیمبوس قرنیه 2 میلیمتر است و 61% به لیمبوس قرنیه میرسند2).
ملانوم بدون رنگدانه (30%)
ظاهر: توده صورتی تا قرمز که تقریباً فاقد رنگدانه است.
خطر تشخیص اشتباه: به راحتی با کارسینوم سلول سنگفرشی یا سایر تودههای قرمز ملتحمه اشتباه تشخیص داده میشود3).
پیشآگهی: انواع کمرنگدانه و بدون رنگدانه ممکن است با پیشآگهی بدتری همراه باشند.
ارزیابی تصویربرداری:
بله. حدود 30% از ملانومهای ملتحمه بدون رنگدانه (amelanotic) هستند و به صورت توده صورتی تا قرمز ظاهر میشوند. ملانوم بدون رنگدانه به دلیل شباهت ظاهری به کارسینوم سلول سنگفرشی و سایر ضایعات، اغلب اشتباه تشخیص داده میشود که میتواند منجر به تأخیر در تشخیص شود. برای تودههای مشکوک ملتحمه، تشخیص پاتولوژیک با بیوپسی ضروری است.
عوامل زیر با افزایش خطر متاستاز و مرگ مرتبط هستند1, 4, 5, 6, 8).
مرحلهبندی AJCC (کمیته مشترک سرطان آمریکا) به شدت با پیشآگهی همبستگی دارد1).
| مرحله | میزان مرگ و میر تجمعی 5 ساله |
|---|---|
| cT1 | 2.5% |
| cT2 | 28.6% |
| cT3 | 31.6% |
| cT3c (تهاجم به مدار) | 100% |
میزان تخمینی متاستاز دوردست 5 ساله برای تومورهای T3، 42% و میزان مرگ و میر 5 ساله 23% است1).
مسیر اصلی متاستاز از طریق لنفاوی است. ضایعات ملتحمه تمپورال به غدد لنفاوی پیشگوشی و ضایعات ملتحمه نازال به غدد لنفاوی زیرفکی متاستاز میدهند. متاستاز دوردست (خونی) در مغز، ریه، کبد، پوست و غدد فوق کلیوی رخ میدهد6, 1). متاستاز لنفاوی در 15 تا 41% موارد طی 2.3 سال پس از تشخیص دیده میشود و متاستاز سیستمیک در 9 تا 25% موارد طی 3 سال رخ میدهد. حتی در صورت عدم تشخیص متاستاز لنفاوی، در 38% موارد متاستاز خونی دوردست به اندامها رخ میدهد6).
ضخامت تومور (بهویژه بیش از 2 میلیمتر)، محل ضایعه (کارونکل بدترین پیشآگهی را دارد)، مرحلهبندی AJCC، شکل ندولار، تهاجم عروق لنفاوی و تهاجم به مدار از عوامل اصلی پیشآگهی بد هستند. کامل بودن برداشتن نیز تأثیر زیادی دارد؛ در موارد برداشتن ناقص، حدود 49.3% عود رخ میدهد. موارد مثبت غده لنفاوی نگهبان خطر مرگ را افزایش میدهد.
برای تشخیص قطعی نیاز به بیوپسی است. از نظر بافتشناسی، شامل تکثیر سلولهایی با نسبت هسته به سیتوپلاسم بالا، حاوی رنگدانه ملانین و هستکهای مشخص است. در صورت وجود رنگدانه ملانین زیاد، نیاز به رنگزدایی نمونه پاتولوژی است.
رنگآمیزی ایمونوهیستوشیمی برای تشخیص قطعی و افتراق ضروری است.
| مارکر | ویژگی | توضیحات |
|---|---|---|
| HMB-45 | مثبت در سلولهای ملانوسیتی | مفید در تشخیص 2, 8) |
| SOX10 | مثبت در سلولهای ملانوسیتی | حساسیت بالا 1, 4) |
| Melan-A/MART-1 | مثبت در سلولهای ملانوسیتی | مارکر عمومی 3, 5, 6) |
| S-100 | مثبت در سلولهای ملانوسیتی | حساسیت بالا اما اختصاصیت پایین 1) |
| PRAME | مثبت در ملانوم، منفی در خال | قویترین مارکر افتراقی 5) |
| Ki-67 | در ملانوم ۱۰-۱۵٪ یا بیشتر | شاخص تکثیر 3, 4) |
| p16 | در ملانوم از بین میرود | در خال حفظ میشود5) |
در موارد قطعی ملانوم، ارزیابی سیستمیک کامل ضروری است.
برداشتن جراحی تومور همراه با بافتهای اطراف اساس درمان است. تجویز موضعی MMC و اینترفرون آلفا-2b در حین و بعد از عمل نیز مؤثر است. در مواردی که تومور گسترده بوده و نفوذ زیر ملتحمه قابل توجه است، ممکن است نیاز به تخلیه محتویات حدقه باشد.
جراحی
حاشیه برداشت: برداشت کامل تومور با حاشیه ایمنی ۳ تا ۵ میلیمتر 4, 8)
تکنیک بدون تماس: جلوگیری از پخش سلولهای توموری با عدم تماس مستقیم ابزار با تومور 4, 8)
تکنیک خشک: برداشت بدون استفاده از محلول شستشو (BSS)
موارد درگیری قرنیه: برداشت یکپارچه با برداشتن اپیتلیوم قرنیه با الکل و چاقوی هاکی 2)
تخلیه محتویات حدقه: مناسب برای موارد گسترده و عودکننده (موارد پیشرفته)
انوکلئاسیون: مناسب برای موارد گسترش داخل چشمی
درمان کمکی
کرایوتراپی: با روش انجماد دوگانه در کف و لبه برداشت انجام میشود. برای جلوگیری از آسیب صلبیه، ملتحمه بلند میشود 3)
شیمیدرمانی موضعی با MMC:
IFNα-2b: جایگزین MMC که باعث آسیب به سلولهای بنیادی لیمبوس نمیشود 3)
رادیوتراپی: براکیتراپی یا پرتودهی خارجی3)
بیوپسی گره لنفاوی نگهبان: در ضخامت تومور بیش از 2 میلیمتر بررسی میشود7)
برای بازسازی ملتحمه پس از برداشت وسیع، موارد زیر استفاده میشود4, 5):
برای جلوگیری از انتشار سلولهای توموری (عود موضعی یا متاستاز)، در حین جراحی با ابزار مستقیماً به تومور دست نمیزنند و در محیط خشک و بدون استفاده از مایع شستشو (BSS) برداشت انجام میشود. با حفظ حاشیه ایمنی 3 تا 5 میلیمتر، کل تومور به صورت یکپارچه برداشته میشود تا خطر عود ناشی از برداشت ناقص کاهش یابد. این روش از نظر به حداقل رساندن انتشار سلولهای توموری به ملتحمه، اساساً با برداشت معمولی متفاوت است.
ملانوم ملتحمه از نظر ژنتیکی شبیه ملانوم پوست است نه ملانوم یووه. جهشهای محرک مرتبط با اشعه فرابنفش (تبدیل C>T) عمدتاً شامل BRAF، NF1 و RAS هستند. نشانگرهای ملانوم یووه (BAP1، GNAQ، GNA11، SF3B1) در ملانوم ملتحمه منفی هستند1).
در مطالعهای توسط Lally و همکاران (2022) بر روی 101 مورد، چهار جهش با فراوانی بالا شناسایی شده است1).
جهش NF1 (33-50%)
فراوانی: شایعترین جهش.
پیشآگهی: جهش NF1 به تنهایی با نرخ متاستاز پایین در 2 و 5 سال مرتبط است.
ویژگی: امکان هموجودی با جهش BRAF. اغلب با جهش ATRX همراه است8).
جهش BRAF (29-46%)
فراوانی: دومین جهش شایع. جهش V600E 80-90% موارد را تشکیل میدهد.
توزیع: در ملانومای ملتحمه بولبار (ناحیه در معرض نور خورشید) شایعتر است4).
پیشآگهی: ارتباط معنیداری با متاستاز یا مرگ ندارد. هدف درمانی برای درمان هدفمند (مهارکنندههای BRAF) است.
جهش NRAS (11-26%)
فراوانی: سومین جهش شایع.
پیشآگهی: افزایش خطر متاستاز و مرگ، به ویژه خطر مرگ حدود 5 برابر1).
ویژگی: با جهش BRAF متقابلاً انحصاری است.
جهش ATRX (25%)
فراوانی: چهارمین جهش شایع.
پیشآگهی: مشابه جهش NF1، با نرخ متاستاز پایین در ۲ و ۵ سال مرتبط است.
ویژگی: اغلب با جهش NF1 همراه است8).
جهش پروموتر TERT (c.-124C>T) بر آنزیم تلومراز معکوسنویس تأثیر میگذارد و با ملانومای ملتحمه متاستاتیک مرتبط گزارش شده است1, 8, 6). این جهش در دیسپلازی متوسط تا شدید PAM نیز (حدود ۸٪) تشخیص داده میشود که ماهیت ملانومای درجا را نشان میدهد6). همچنین با بار جهشی بالای تومور مرتبط است4). جهش TERT در ۳۲ تا ۶۴٪ ملانومای ملتحمه یافت میشود و ارتباط آن با پیشآگهی مورد توجه است8).
بیان بالای PD-L1 و وجود زیرگروه رونویسی غنی از ژنهای مرتبط با سیستم ایمنی تأیید شده است که مبنای نظری استفاده از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی است. دادههای مربوط به مهارکنندههای BRAF، MEK و PD-L1 امیدوارکننده اما در حال حاضر محدود است.
Chou و همکاران (۲۰۲۳) در یک مورد ملانومای ملتحمه T3c در یک مرد ۹۴ ساله، پروفایل مولکولی را تحلیل کردند. جهش NF1 و جهش پروموتر TERT (c.-124C>T، VAF ۳۱.۴٪) شناسایی شد و BRAF، NRAS و cKIT همگی منفی بودند. ترکیب جهش NF1 و NRAS منفی به عنوان عاملی برای سیر نسبتاً مطلوب بدون متاستاز در نظر گرفته شده است1).
مهارکنندههای PD-1 (pembrolizumab، nivolumab) و مهارکننده CTLA-4 (ipilimumab) در ملانومای ملتحمه متاستاتیک و پیشرفته موضعی آزمایش شدهاند4, 8).
به عنوان یک گزارش شاخص، Sagiv و همکاران (۲۰۱۸) درمان مهار PD-1 با pembrolizumab یا nivolumab را در ۵ بیمار انجام دادند و در برخی موارد پاسخ کامل گزارش کردند8). یک کارآزمایی فاز ۲ با ترکیب axitinib + nivolumab (برای ملانومای مخاطی پیشرفته/متاستاتیک درماننشده) در حال انجام است.
رژیم استاندارد درمان سیستمیک برای ملانومای ملتحمه متاستاتیک هنوز تعیین نشده است و در هر مورد نیاز به تصمیمگیری دقیق دارد.
در موارد دارای جهش BRAF، درمان با مهارکننده BRAF به تنهایی (vemurafenib) یا ترکیب مهارکننده BRAF/MEK (dabrafenib + trametinib، encorafenib + binimetinib) مورد آزمایش قرار گرفته است4, 8).
این داروها در برخی موارد اثر کاهش تومور موضعی را نشان دادهاند، اما بیشتر گزارشها مربوط به موارد تک یا تعداد کمی از بیماران است و نتایج بلندمدت محدود میباشد. امکان اثر همافزایی با هدفگیری همزمان مسیر MAPK و AKT نیز در حال بررسی است3).
با استفاده از پانل ایمونوهیستوشیمی (PRAME، p16، HMB-45، Ki-67، Cyclin D1)، امکان طبقهبندی مجدد ضایعاتی که قبلاً «نامشخص» تلقی میشدند، فراهم شده است5). استانداردسازی بینالمللی طبقهبندی C-MIL (نئوپلازی ملانوسیتی داخل اپیتلیال ملتحمه) (ویرایش پنجم WHO، 2022) نیز در حال پیشرفت است.
بر اساس شباهتهای ژنتیکی با ملانوم پوست (جهشهای BRAF، NF1، NRAS و بیان بالای PD-L1)، مهارکنندههای PD-1 (pembrolizumab، nivolumab)، مهارکنندههای CTLA-4 و مهارکنندههای BRAF در موارد متاستاتیک و پیشرفته موضعی مورد آزمایش قرار گرفتهاند. با این حال، کارآزماییهای بالینی بزرگ انجام نشده است و در حال حاضر شواهد محدود بوده و رژیم استانداردی تعیین نشده است. جمعآوری دادههای گسترده از طریق مطالعات بینالمللی چندمرکزی ضروری تلقی میشود.
