تومورهای ملانوسیتی ملتحمه، نئوپلاسمهای خوشخیم و بدخیم ناشی از ملانوسیتهای ملتحمه هستند. عمدتاً به سه دسته تقسیم میشوند.
بروز جهانی ملانوم ملتحمه حدود ۰.۳ تا ۰.۸ در هر میلیون نفر در سال است که در اسکاندیناوی و آمریکای شمالی بالاترین میزان را دارد. در ۵۰ سال گذشته بروز آن روند افزایشی داشته است. سالانه حدود ۱۳۰ مورد جدید در ایالات متحده و حدود ۳۲۰ مورد در اروپا تخمین زده میشود. بروز تعدیلشده سنی در آسیاییها ۰.۱۵ در هر میلیون نفر در سال پایین است2) و در سفیدپوستان شایعترین است (۹۱.۲٪)، در حالی که در افراد آفریقایی-کارائیب تنها ۲.۴٪ است.
میانگین سن شروع ۵۵ تا ۶۵ سال است و موارد زیر ۲۰ سال بسیار نادر است5). موارد کودکان تنها ۱٪ از کل ملانومهای ملتحمه را تشکیل میدهد9). ملانوز اکتسابی اولیه ۱۱٪ از کل ضایعات ملتحمه را تشکیل میدهد8) و شایعترین منشأ ملانوم (حدود ۶۰-۷۵٪) است.
توزیع بر اساس منشأ ملانوم:
ملانوم ملتحمه تنها ملانوم مخاطی است که با قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش مرتبط است، زیرا ملتحمه پیازی مستقیماً در معرض اشعه UV قرار میگیرد6). فیلتر کردن اشعه UVB توسط ملانین حدود دو برابر، دلیلی برای بروز کمتر آن در افراد رنگینپوست در نظر گرفته میشود.
بروز ملانوم ملتحمه ۰.۳ تا ۰.۸ در هر میلیون نفر در سال است که نسبتاً نادر است، اما در ۵۰ سال گذشته روند افزایشی داشته است. از سوی دیگر، خال شایعترین تومور ملانوسیتی ملتحمه است و در بیشتر موارد خوشخیم است.
خال، ملانوز اولیه اکتسابی و ملانوم هر یک تصویر بالینی متفاوتی دارند.
خال
محل: شایعترین محل در ملتحمه کره چشم نزدیک لیمبوس در ناحیه شکاف پلکی است.
کیست: معمولاً با کیستهای ملتحمهای همراه است (قابل مشاهده با لامپ اسلیت، اولتراسوند و توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی). وجود کیست نشانه مهمی از خوشخیمی است.
سیر: مدت طولانی وجود دارد (مادرزادی). در بلوغ ممکن است به دلیل تغییرات هورمونی رنگ و اندازه تغییر کند. تغییر ناگهانی در بزرگسالی دلیلی برای شک به بدخیمی است.
نفوذ قرنیه: نادر.
ملانوز اولیه اکتسابی
زمینه بیمار: میانسال تا مسن، عمدتاً سفیدپوست، تقریباً همیشه یک طرفه.
ظاهر: ضایعه رنگدانهای مسطح از قهوهای روشن تا تیره. با رنگهای متنوع.
توزیع: در هر ناحیه از ملتحمه رخ میدهد. پیوسته یا ناپیوسته. ممکن است در فورنیکس و ملتحمه پلکی پنهان شود، بنابراین اورژن پلک برای ارزیابی مهم است.
سیر: ممکن است الگوی «wax and wane» (نوسان افزایش و کاهش) نشان دهد. از بین رفتن رنگدانه به معنای ناپدید شدن ملانوزیس اولیه اکتسابی نیست8).
ملانوم ملتحمه
محل شایع: حدود 90% در ملتحمه بولبار رخ میدهد و 63% در ربع تمپورال موضعی است4, 6).
ظاهر: رنگدانهدار (70%) یا بدون رنگدانه (30%)5). نوع بدون رنگدانه به صورت توده صورتی تا قرمز است و ممکن است با کارسینوم سلول سنگفرشی اشتباه شود.
یافتههای مشخصه: ندولار یا مسطح. اغلب با عروق تغذیهکننده (feeder vessels) همراه است. چسبندگی به صلبیه. میانگین فاصله تومور تا لیمبوس 2 میلیمتر است و 61% به لیمبوس میرسند4).
ارزیابی تصویربرداری: در توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی (AS-OCT) به عنوان ضایعه هیپررفرکتیو دیده میشود و ارزیابی غشای بومن امکانپذیر است4). در میکروسکوپ اولتراسوند بیومیکروسکوپی (UBM) میتوان ضخامت تومور و وجود تهاجم به صلبیه را تأیید کرد5).
خیر. در میان ضایعات رنگدانهدار ملتحمه، خال خوشخیم شایعترین است و خطر تبدیل بدخیم تنها حدود 1% است. محل ضایعه، وجود کیست، زمان شروع و الگوی تغییرات در افتراق خوشخیمی از بدخیمی مهم هستند و در صورت تغییرات مشکوک، مراجعه به متخصص توصیه میشود.
عوامل زیر با افزایش خطر متاستاز و مرگ مرتبط هستند1, 4, 5, 6, 8).
طبقهبندی مرحلهای AJCC به شدت با پیشآگهی همبستگی دارد1).
| مرحله | میزان مرگومیر تجمعی 5 ساله |
|---|---|
| cT1 | 2.5% |
| cT2 | 28.6% |
| cT3 | 31.6% |
| cT3c (تهاجم به حدقه) | 100% |
نرخ تخمینی متاستاز دوردست 5 ساله برای تومورهای T3، 42% و نرخ مرگ و میر 5 ساله 23% است 1).
مسیر اصلی متاستاز از طریق عروق لنفاوی است. ضایعات ملتحمه تمپورال به غدد لنفاوی پیشگوشی و ضایعات ملتحمه نازال به غدد لنفاوی زیرفکی متاستاز میدهند. متاستاز دوردست (هماتوژن) در مغز، ریه، کبد، پوست، غدد فوق کلیوی، قلب، صفاق، پانکراس، روده، کلیه، استخوان و طحال رخ میدهد 6, 1). متاستاز لنفاوی در 15 تا 41% موارد طی 2.3 سال پس از تشخیص و متاستاز سیستمیک در 9 تا 25% موارد طی 3 سال رخ میدهد. حتی در صورت عدم تشخیص متاستاز لنفاوی، در 38% موارد متاستاز هماتوژن دوردست به اندامها رخ میدهد 8).
عوامل اصلی پیشآگهی بد شامل ضخامت تومور (بهویژه بیش از 2 میلیمتر)، محل ضایعه (کارونکل بدترین پیشآگهی را دارد)، مرحله AJCC، شکل ندولر، تهاجم عروق لنفاوی و تهاجم به حدقه است. کامل بودن برداشتن نیز تأثیر زیادی دارد؛ در موارد برداشتن ناقص، حدود 49.3% عود رخ میدهد.
در موارد قطعی ملانوم، ارزیابی سیستمیک کامل ضروری است.
برای تشخیص قطعی، بیوپسی لازم است.
یافتههای بافتشناسی خال:
یافتههای بافتشناسی ملانوز اولیه اکتسابی:
یافتههای بافتشناسی ملانوم:
ایمونوهیستوشیمی برای تشخیص قطعی و تمایز خوشخیمی از بدخیمی ضروری است. در ویرایش پنجم WHO، ایمونوهیستوشیمی مارکرهای ملانوسیتی به عنوان معیار تشخیصی ترجیحی پذیرفته شده است8).
| مارکر | خال | ملانوم | توضیحات |
|---|---|---|---|
| S100 | + | + | مشترک در رده ملانوسیتی1) |
| SOX10 | + | + | مشترک سلولهای ملانوسیتی 1, 4) |
| HMB45 | + | + | مشترک سلولهای ملانوسیتی 1, 3, 9) |
| Melan-A/MART-1 | + | + | مشترک سلولهای ملانوسیتی 3, 5, 6) |
| Ki-67 | کم | 10-15% یا بیشتر | شاخص تکثیر 3, 4) |
| p16 | حفظ شده | از دست رفته | سرکوب تومور 7) |
| PRAME | − | + | قویترین نشانگر افتراقی 7) |
| bcl2 | − | متوسط تا قوی مثبت | مهار آپوپتوز 3) |
ضایعاتی وجود دارند که نمیتوان به وضوح به عنوان خوشخیم یا بدخیم طبقهبندی کرد 7).
معمولاً فقط پیگیری با ثبت عکس. در صورت افزایش اندازه یا تغییر رنگ، برداشتن در نظر گرفته میشود. اما تغییرات در دوران بلوغ اغلب ناشی از تغییرات هورمونی، التهاب یا بزرگ شدن کیست است و تغییرات ناگهانی در بزرگسالی نشانه بدخیمی است.
برداشت کامل جراحی درمان خط اول است. اصول زیر مهم هستند:
کرایوتراپی: با روش انجماد-ذوب دوگانه در کف و لبه برداشت انجام میشود. ملتحمه بالا زده میشود تا از آسیب صلبیه جلوگیری شود5).
شیمیدرمانی موضعی با میتومایسین C:
اینترفرون آلفا-۲b: از آنجایی که باعث آسیب به سلولهای بنیادی لیمبوس نمیشود، به عنوان جایگزین میتومایسین C در نظر گرفته میشود5).
رادیوتراپی: براکیتراپی یا پرتودهی خارجی5).
برای بازسازی ملتحمه پس از برداشت وسیع، از موارد زیر استفاده میشود4, 5):
در مواردی که ضخامت تومور بیش از ۲ میلیمتر است، باید انجام بیوپسی گره لنفاوی نگهبان در نظر گرفته شود9).
برای جلوگیری از انتشار سلولهای توموری (عود موضعی یا متاستاز ناشی از seeding)، این روش شامل برداشتن تومور در محیط خشک (بدون استفاده از مایع شستشو BSS) و بدون تماس مستقیم ابزار با تومور در حین عمل است. با برداشتن یکپارچه کل تومور با حاشیه ایمنی ۳ تا ۵ میلیمتر، خطر عود ناشی از برداشت ناقص کاهش مییابد.
ملانوم ملتحمه از نظر ژنتیکی شبیه ملانوم پوستی است نه ملانوم یووهآ. جهشهای اصلی مرتبط با اشعه فرابنفش شامل BRAF، NF1 و RAS هستند. نشانگرهای ملانوم یووهآ (BAP1، GNAQ، GNA11، SF3B1) در ملانوم ملتحمه منفی هستند1).
در مطالعه Lally و همکاران (۲۰۲۲) روی ۱۰۱ مورد، چهار جهش با فراوانی بالا شناسایی شد1).
جهش NF1 (۳۹٪)
فراوانی: شایعترین جهش.
پیشآگهی: جهش NF1 به تنهایی با نرخ متاستاز پایین در ۲ و ۵ سال مرتبط است.
ویژگی: عدم انحصار متقابل با جهش BRAF (میتوانند همزمان وجود داشته باشند).
جهش BRAF (۳۱٪)
فراوانی: دومین جهش شایع. جهش V600E در ۸۰ تا ۹۰٪ موارد.
توزیع: بیشتر در ملانوم ملتحمه بولبار (ناحیه در معرض نور خورشید)6).
پیشآگهی: ارتباط معنیداری با متاستاز یا مرگ ندارد. هدف درمانی برای درمان هدفمند (مهارکنندههای BRAF) است.
جهش NRAS (26%)
فراوانی: سومین جهش شایع.
پیشآگهی: افزایش خطر متاستاز و مرگ، بهویژه خطر مرگ حدود 5 برابر.
ویژگی: متقابل با جهش BRAF.
جهش ATRX (25%)
فراوانی: چهارمین جهش شایع.
پیشآگهی: مشابه جهش NF1، با نرخ متاستاز پایین در 2 و 5 سال مرتبط است.
جهش TERT c.-124C>T بر تلومراز ترانس کریپتاز معکوس تأثیر میگذارد و با ملانومای ملتحمه متاستاتیک مرتبط گزارش شده است1, 8, 6). همچنین در دیسپلازی متوسط تا شدید ملانوز اکتسابی اولیه تشخیص داده میشود که ماهیت ملانومای درجا (melanoma in situ) را نشان میدهد8). همچنین با بار جهش توموری بالا مرتبط است6).
Chou و همکاران (2023) پروفایل مولکولی یک مورد ملانومای ملتحمه T3c در یک مرد 94 ساله را تحلیل کردند. آنها جهش NF1 (c.4339C>T، VAF 31.5%؛ c.5606T>A، VAF 32.0%) و جهش پروموتر TERT (c.-124C>T، VAF 31.4%) را شناسایی کردند و BRAF، NRAS و cKIT همگی منفی بودند. ترکیب جهش NF1 و NRAS منفی به عنوان عاملی برای سیر نسبتاً مطلوب بدون متاستاز در نظر گرفته شده است1).
بیان بالای PD-L1 و وجود زیرگروه رونویسی غنی از ژنهای مرتبط با سیستم ایمنی تأیید شده است که مبنای نظری استفاده از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی را فراهم میکند. دادههای مربوط به مهارکنندههای BRAF، مهارکنندههای MEK و مهارکنندههای PD-L1 امیدوارکننده اما در حال حاضر محدود است.
مهارکنندههای PD-1 (pembrolizumab، nivolumab) برای ملانومای ملتحمه متاستاتیک آزمایش شدهاند5). گزارشهایی از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی نئوادجوانت (قبل از جراحی) نیز وجود دارد4).
در یک مورد متاستاز استخوانی ناشی از ملانوزیس اولیه اکتسابی (Goemaere و همکاران، 2023)، درمان با nivolumab و رادیوتراپی ستون فقرات انجام شد، سپس paclitaxel + carboplatin اضافه گردید و نهایتاً به مراقبت تسکینی منتقل شد8). رژیم استاندارد درمان سیستمیک برای ملانومای ملتحمه متاستاتیک هنوز تعیین نشده است.
استفاده از مهارکنندههای BRAF در موارد دارای جهش BRAF امتحان شده است. امکان اثر همافزایی با هدفگیری همزمان مسیر MAPK و AKT نیز در دست بررسی است5).
با استفاده از پانل ایمونوهیستوشیمی (PRAME، p16، HMB45، Ki-67، beta-catenin، Cyclin D1)، ضایعاتی که قبلاً «نامشخص» تلقی میشدند، قابل طبقهبندی مجدد هستند7).
Eder و همکاران (2024) در آنالیز FISH 34 مورد DPN، همه موارد را برای BRAF V600E مثبت و برای NRAS Q61R منفی یافتند. همچنین، پتانسیل پروفایل microRNA برای تمایز خوشخیمی از بدخیمی مطرح شده است7, 8). در آنالیز FISH، ارزیابی RREB1 (6p25)، CCND1 (11q13)، MYB (6q23) و MYC (8q24) انجام میشود.
Vishnevskia-Dai و همکاران (2023) یک ملانومای د نوو بدون رنگدانه (8mm×2.5mm) در ناحیه بینی کره چشم یک پسر 7 ساله گزارش کردند. با تکنیک بدون تماس و حاشیه 4 میلیمتری، کرایوتراپی و پیوند غشای آمنیوتیک درمان شد و به مدت 73 ماه عود نداشت9). در کودکان، تمایز هیستولوژیک از خال Spitz بسیار مهم است.
پیوند غشای آمنیوتیک پس از برداشت وسیع، اپیتلیالیزاسیون خوبی ایجاد میکند، اما نارسایی خفیف سلولهای بنیادی لیمبوس، کراتوکونژونکتیویت اسکار و عود نادر موضعی گزارش شده است5).
بر اساس شباهت ژنتیکی با ملانومای پوست (جهشهای BRAF، NF1، NRAS و بیان بالای PD-L1)، مهارکنندههای PD-1 (مانند pembrolizumab و nivolumab) و مهارکنندههای BRAF در موارد متاستاتیک آزمایش شدهاند. با این حال، کارآزمایی بالینی بزرگی انجام نشده و شواهد در حال حاضر محدود است و رژیم استاندارد تعیین نشده است.
