เนื้องอกเมลาโนไซต์ของเยื่อบุตา

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

เนื้องอกเมลาโนไซต์ของเยื่อบุตาถูกแบ่งออกเป็นสามประเภท: ปานชนิดไม่ร้าย, ภาวะเมลาโนซิสปฐมภูมิที่ได้มา (รอยโรคก่อนมะเร็ง), และมะเร็งเมลาโนมาชนิดร้าย
มะเร็งเมลาโนมาของเยื่อบุตาคิดเป็นประมาณ 2% ของเนื้องอกตาทั้งหมด และอุบัติการณ์มีแนวโน้มเพิ่มขึ้น
ประมาณ 60-75% ของมะเร็งเมลาโนมามีต้นกำเนิดจากภาวะเมลาโนซิสปฐมภูมิที่ได้มา (PAM)
พื้นฐานของการรักษาคือการตัดออกทั้งหมดด้วยเทคนิคไม่สัมผัสร่วมกับการจี้เย็น
ความหนาของเนื้องอก, ตำแหน่งของรอยโรค, และการจัดระยะตาม AJCC มีผลอย่างมากต่อการพยากรณ์โรค; รอยโรคที่คารันเคิลมีการพยากรณ์โรคแย่ที่สุด โดยมีอัตราการเสียชีวิต 50% ใน 3 ปี
ทางพันธุกรรม คล้ายกับมะเร็งเมลาโนมาของผิวหนัง โดยมีการกลายพันธุ์ของ BRAF, NF1, NRAS และ ATRX เป็นตัวขับเคลื่อนหลัก
ภาวะเมลาโนซิสปฐมภูมิที่ได้มาแสดงรูปแบบ “ขึ้นลง” ดังนั้นการหายไปของเม็ดสีไม่ได้หมายถึงการหายขาด และจำเป็นต้องตรวจทางจุลพยาธิวิทยาเป็นระยะ

1. เนื้องอกเมลาโนไซต์ของเยื่อบุตาคืออะไร?

เนื้องอกเมลาโนไซต์ของเยื่อบุตาคือเนื้องอกชนิดไม่ร้ายและร้ายที่มีต้นกำเนิดจากเมลาโนไซต์ของเยื่อบุตา โดยแบ่งออกเป็นสามประเภทหลัก

ปาน (nevus): เนื้องอกชนิดไม่ร้ายแต่กำเนิด เป็นเนื้องอกเมลาโนไซต์ของเยื่อบุตาที่พบบ่อยที่สุด โดยมีความเสี่ยงต่อการเปลี่ยนเป็นมะเร็งประมาณ 1%
ภาวะเมลาโนซิสปฐมภูมิที่ได้มา: รอยโรคเม็ดสีที่ได้มาซึ่งเกิดขึ้นในวัยกลางคนขึ้นไป แบ่งเป็นชนิดไม่มี atypia (ไม่ร้าย) และมี atypia (ก่อนมะเร็ง) ปัจจุบันเรียกอีกอย่างว่ารอยโรคเมลาโนไซต์ในเยื่อบุผิวเยื่อบุตา (C-MIL)⁴⁾ และคะแนน C-MIN ≥5 ถือเป็นมะเร็งเมลาโนมาในระยะเริ่มต้น (melanoma in situ)⁸⁾
มะเร็งเมลาโนมาของเยื่อบุตา (มะเร็งเมลาโนมาชนิดร้าย): เนื้องอกร้ายที่คิดเป็นประมาณ 2% ของเนื้องอกตาทั้งหมด และ 5-7% ของมะเร็งเมลาโนมาทางตาทั้งหมด ^{1, 4, 5, 6)}

ระบาดวิทยา

อุบัติการณ์ทั่วโลกของมะเร็งเมลาโนมาเยื่อบุตาอยู่ที่ประมาณ 0.3-0.8 ต่อประชากร 1 ล้านคนต่อปี สูงที่สุดในยุโรปเหนือและอเมริกาเหนือ อุบัติการณ์เพิ่มขึ้นในช่วง 50 ปีที่ผ่านมา ในสหรัฐอเมริกาคาดว่ามีผู้ป่วยรายใหม่ประมาณ 130 รายต่อปี ในยุโรปประมาณ 320 ราย อุบัติการณ์ที่ปรับตามอายุในคนเอเชียต่ำคือ 0.15 ต่อประชากร 1 ล้านคนต่อปี ²⁾ พบมากที่สุดในคนผิวขาว (91.2%) และเพียง 2.4% ในคนแอฟโฟร-แคริบเบียน

อายุเฉลี่ยที่เริ่มป่วยคือ 55-65 ปี พบน้อยมากในผู้ที่มีอายุต่ำกว่า 20 ปี ⁵⁾ ผู้ป่วยเด็กคิดเป็นเพียง 1% ของมะเร็งเมลาโนมาเยื่อบุตาทั้งหมด ⁹⁾ ภาวะเมลาโนซิสที่ได้มาปฐมภูมิ (PAM) คิดเป็น 11% ของรอยโรคเยื่อบุตาทั้งหมด ⁸⁾ และเป็นต้นกำเนิดที่พบบ่อยที่สุดของมะเร็งเมลาโนมา (ประมาณ 60-75%)

การแบ่งตามต้นกำเนิดของมะเร็งเมลาโนมา:

จากภาวะเมลาโนซิสที่ได้มาปฐมภูมิ: ประมาณ 60-75% (พบบ่อยที่สุด)
เกิดใหม่ (de novo): ประมาณ 19%
จากปาน: 7-20%

มะเร็งเมลาโนมาเยื่อบุตาเป็นมะเร็งเมลาโนมาของเยื่อเมือกชนิดเดียวที่เชื่อมโยงกับการได้รับรังสีอัลตราไวโอเลต เนื่องจากเยื่อบุตาส่วนลูกตาสัมผัสรังสียูวีโดยตรง ⁶⁾ เมลานินกรองรังสี UVB ได้ประมาณสองเท่า ซึ่งเป็นสาเหตุที่ทำให้อุบัติการณ์ต่ำในคนผิวสี

Q เนื้องอกของระบบเมลาโนไซต์เยื่อบุตาพบได้บ่อยแค่ไหน?

อุบัติการณ์ของมะเร็งเมลาโนมาเยื่อบุตาคือ 0.3-0.8 ต่อประชากร 1 ล้านคนต่อปี ซึ่งเป็นโรคที่ค่อนข้างหายาก แต่เพิ่มขึ้นในช่วง 50 ปีที่ผ่านมา ในทางกลับกัน ปานเป็นเนื้องอกของระบบเมลาโนไซต์เยื่อบุตาที่พบบ่อยที่สุด และส่วนใหญ่เป็นชนิดไม่ร้ายแรง

2. อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก

PAM แบบกระจายที่เยื่อบุตาของเปลือกตาล่างและรอยสีที่ขอบกระจกตา

Koç İ, et al. Current Management of Conjunctival Melanoma Part 1: Clinical Features, Diagnosis and Histopathology. Turk J Ophthalmol. 2020. Figure 2. PMCID: PMC7610047. License: CC BY.

เมื่อพลิกเปลือกตาล่าง จะเห็น PAM แบบกระจายโดยเฉพาะที่เยื่อบุตาส่วนเปลือกตา และยังสามารถยืนยันรอยสีที่ขอบกระจกตาได้ ซึ่งสอดคล้องกับภาวะเมลาโนซิสที่ได้มาปฐมภูมิที่กล่าวถึงในหัวข้อ “2. อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก”

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

ผู้ป่วยส่วนใหญ่มาพบแพทย์เนื่องจากสังเกตเห็นรอยโรคสีใหม่หรือรอยโรคเดิมมีขนาดใหญ่ขึ้น
รู้สึกมีจุดหรือก้อน ระคายเคือง เจ็บปวด ⁴⁾
คัน ตาพร่า สายตาลดลง (ในกรณีที่มีการแทรกซึมของกระจกตา) ⁴⁾
บางครั้งมีเลือดออกเมื่อสัมผัส ⁶⁾
อาจไม่มีอาการและพบโดยบังเอิญจากการตรวจสุขภาพหรือการตรวจตามปกติ ⁵⁾

อาการแสดงทางคลินิก

เนวัส (Nevus), เมลาโนซิสปฐมภูมิที่ได้มา (Primary Acquired Melanosis) และเมลาโนมา (Melanoma) มีลักษณะทางคลินิกที่แตกต่างกัน

เนวัส (Nevus)

ตำแหน่ง: พบบ่อยที่สุดที่เยื่อบุตาส่วนลูกตา (bulbar conjunctiva) บริเวณรอยแยกเปลือกตาใกล้ลิมบัสกระจกตา

ซีสต์: มักมีซีสต์ชนิด inclusion cyst ของเยื่อบุตาร่วมด้วย (ยืนยันได้ด้วย slit lamp, อัลตราซาวนด์, OCT ส่วนหน้าของลูกตา) การมีซีสต์เป็นสัญญาณสำคัญที่บ่งชี้ถึงความไม่ร้ายแรง

การดำเนินโรค: มีอยู่เป็นเวลานาน (แต่กำเนิด) อาจเปลี่ยนสีและขนาดในช่วงวัยรุ่นเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมน การเปลี่ยนแปลงอย่างฉับพลันในวัยผู้ใหญ่ทำให้สงสัยว่าจะเป็นมะเร็ง

การแทรกซึมของกระจกตา: พบได้น้อย

เมลาโนซิสปฐมภูมิที่ได้มา (Primary Acquired Melanosis)

ภูมิหลังผู้ป่วย: วัยกลางคนถึงสูงอายุ ส่วนใหญ่เป็นคนผิวขาว มักเป็นข้างเดียวเกือบตลอด

ลักษณะ: รอยโรคสีแบน สีน้ำตาลอ่อนถึงน้ำตาลเข้ม มีหลายเฉดสี

การกระจาย: สามารถเกิดได้ทุกส่วนของเยื่อบุตา ต่อเนื่องหรือไม่ต่อเนื่อง เนื่องจากอาจซ่อนอยู่ในรอยพ้นเยื่อบุตาหรือเยื่อบุตาส่วนเปลือกตา การพลิกเปลือกตาจึงมีความสำคัญต่อการประเมิน

ดำเนินโรค: อาจแสดงรูปแบบ “wax and wane” (เพิ่มขึ้นและลดลง) การหายไปของเม็ดสีไม่ได้หมายถึงการหายไปของเม็ดสีเมลาโนซิสปฐมภูมิที่ได้มา ⁸⁾

มะเร็งเมลาโนมาของเยื่อบุตา

ตำแหน่งที่พบบ่อย: ประมาณ 90% เกิดที่เยื่อบุตาลูกตา และ 63% อยู่ที่จตุภาคขมับ ^{4, 6)}

ลักษณะ: มีเม็ดสี (70%) หรือไม่มีเม็ดสี (30%) ⁵⁾ ชนิดไม่มีเม็ดสีจะเป็นก้อนสีชมพูถึงแดง และบางครั้งอาจถูกวินิจฉัยผิดว่าเป็นมะเร็งเซลล์สความัส

ลักษณะเฉพาะ: เป็นก้อนกลมหรือแบน มักมีหลอดเลือดเลี้ยง (feeder vessels) ร่วมด้วย ยึดติดกับตาขาว ระยะห่างเฉลี่ยจากเนื้องอกถึงขอบกระจกตาคือ 2 มม. 61% ถึงขอบกระจกตา ⁴⁾

การประเมินด้วยภาพ: ในการตรวจเอกซเรย์การเชื่อมโยงกันด้วยแสงของส่วนหน้า (AS-OCT) จะเห็นเป็นรอยโรคสะท้อนแสงสูง และสามารถประเมินเยื่อโบว์แมนได้ ⁴⁾ ในการตรวจกล้องจุลทรรศน์อัลตราซาวนด์ชีวภาพ (UBM) สามารถยืนยันความหนาของเนื้องอกและการบุกรุกของตาขาวได้ ⁵⁾

Q รอยโรคที่มีเม็ดสีที่เยื่อบุตาทั้งหมดเป็นมะเร็งหรือไม่?

ไม่ใช่ ในบรรดารอยโรคที่มีเม็ดสีของเยื่อบุตา ปานธรรมดา (nevus) ที่ไม่เป็นอันตรายพบได้บ่อยที่สุด และความเสี่ยงโดยรวมของการเปลี่ยนเป็นมะเร็งมีเพียงประมาณ 1% เท่านั้น ตำแหน่งของรอยโรค การมีถุงน้ำ เวลาที่เริ่มมีอาการ และรูปแบบการเปลี่ยนแปลงมีความสำคัญในการแยกแยะระหว่างชนิดไม่ร้ายและร้าย หากมีการเปลี่ยนแปลงที่น่าสงสัย แนะนำให้พบผู้เชี่ยวชาญ

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ปัจจัยพยากรณ์โรคไม่ดี

ปัจจัยต่อไปนี้สัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการแพร่กระจายและการเสียชีวิต ^{1, 4, 5, 6, 8)}

ความหนาของเนื้องอก >2 มม.: HR 1.20 ต่อการเพิ่มขึ้น 1 มม.
การบุกรุกลึก: HR 2.35
การบุกรุกท่อน้ำเหลือง: HR 7.49
แผลเปื่อย: HR 7.01
เนื้องอก T3: HR 17.44
มะเร็งผิวหนังชนิดปม: ความเสี่ยงการแพร่กระจาย RR 6.00–8.44 ความเสี่ยงเสียชีวิต RR 25.49–35.49
ตำแหน่งรอยโรค: ฟอร์นิกซ์และเยื่อบุตาหนังตา > เยื่อบุตาลูกตา รอยโรคที่คารันเคิลมีการพยากรณ์โรคแย่ที่สุด โดยมีอัตราการเสียชีวิต 50% ใน 3 ปี
การลุกลามเข้าสู่เบ้าตา
การตัดออกไม่สมบูรณ์: ประมาณ 49.3% ของกรณีที่ตัดออกไม่สมบูรณ์เกิดการกลับเป็นซ้ำ
มะเร็งผิวหนังชนิดมีเม็ดสีน้อย/ไม่มีเม็ดสี
การสร้างหลอดน้ำเหลืองที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก⁵⁾

การแบ่งระยะตาม AJCC (American Joint Committee on Cancer) และอัตราการเสียชีวิต

การแบ่งระยะตาม AJCC มีความสัมพันธ์อย่างมากกับการพยากรณ์โรค¹⁾.

ระยะ	อัตราการเสียชีวิตสะสม 5 ปี
cT1	2.5%
cT2	28.6%
cT3	31.6%
cT3c (การลุกลามเข้าสู่เบ้าตา)	100%

อัตราการแพร่กระจายระยะไกลโดยประมาณที่ 5 ปีสำหรับเนื้องอก T3 คือ 42% และอัตราการเสียชีวิตที่ 5 ปีคือ 23%¹⁾.

รูปแบบการแพร่กระจาย

การแพร่กระจายทางน้ำเหลืองเป็นเส้นทางหลัก รอยโรคที่เยื่อบุตาบริเวณขมับมีแนวโน้มแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองหน้าใบหู ส่วนรอยโรคที่เยื่อบุตาบริเวณจมูกมีแนวโน้มแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองใต้ขากรรไกร การแพร่กระจายระยะไกล (ทางเลือด) เกิดขึ้นที่สมอง ปอด ตับ ผิวหนัง ต่อมหมวกไต หัวใจ เยื่อบุช่องท้อง ตับอ่อน ลำไส้ ไต กระดูก ม้าม เป็นต้น^{6, 1)} พบการแพร่กระจายของต่อมน้ำเหลืองใน 15-41% ของผู้ป่วยภายใน 2.3 ปีหลังการวินิจฉัย และการแพร่กระจายทั่วร่างกายเกิดขึ้นใน 9-25% ภายใน 3 ปี แม้ว่าจะตรวจไม่พบการแพร่กระจายของต่อมน้ำเหลือง แต่การแพร่กระจายทางเลือดไปยังอวัยวะระยะไกลก็เกิดขึ้นใน 38% ของผู้ป่วย⁸⁾.

Q ปัจจัยใดที่มีผลต่อการพยากรณ์โรคของมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่เยื่อบุตามากที่สุด?

ความหนาของเนื้องอก (โดยเฉพาะ >2 มม.), ตำแหน่งของรอยโรค (ต่อมน้ำตาที่ขอบตามีการพยากรณ์โรคแย่ที่สุด), ระยะ AJCC, ลักษณะเป็นก้อน, การลุกลามเข้าสู่ท่อน้ำเหลืองและหลอดเลือด, และการลุกลามเข้าสู่เบ้าตาเป็นปัจจัยพยากรณ์โรคที่ไม่ดีหลัก ความสมบูรณ์ของการตัดออกก็มีผลอย่างมากเช่นกัน ในกรณีที่ตัดออกไม่สมบูรณ์ ประมาณ 49.3% จะเกิดการกลับเป็นซ้ำ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การตรวจทางคลินิก

การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (Slit-lamp): ประเมินลักษณะ สี ขอบ และการมีถุงน้ำของรอยโรค
การตรวจด้วยเครื่องเอกซเรย์การเชื่อมโยงกันด้วยแสงของส่วนหน้าดวงตา (AS-OCT): ประเมินความลึกของรอยโรคและเยื่อโบว์แมน ปรากฏเป็นรอยโรคที่มีการสะท้อนแสงสูง⁴⁾
การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชีวภาพด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (UBM): วัดความหนาของเนื้องอกและตรวจสอบการลุกลามเข้าสู่ตาขาว⁵⁾
การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง: ตรวจหาถุงน้ำในปาน
การพลิกหนังตา: จำเป็นเนื่องจาก Primary acquired melanosis อาจซ่อนอยู่ใน fornix และเยื่อบุตาหนังตา
การบันทึกภาพถ่าย: การประเมินการเปลี่ยนแปลงอย่างเป็นกลางระหว่างการติดตามผล

การค้นหาทั่วร่างกาย

ในกรณี melanoma ที่ได้รับการยืนยัน จำเป็นต้องมีการประเมินทั่วร่างกายอย่างเป็นระบบ

PET/CT: เพื่อค้นหาการแพร่กระจายทั่วร่างกาย ^{1, 9)}
MRI สมองและเบ้าตา ^{1, 4)}
อัลตราซาวนด์ช่องท้อง, เอกซเรย์ทรวงอก ^{6, 4)}
การคลำต่อมน้ำเหลือง (ก่อนหู, ใต้ขากรรไกร, คอ): ทุกครั้งที่มาพบแพทย์ผู้ป่วยนอก
อัลตราซาวนด์ต่อมน้ำเหลืองที่คอ (ปีละครั้งในกรณี Primary acquired melanosis รุนแรง/melanoma) ⁸⁾

การวินิจฉัยทางจุลพยาธิวิทยา

เพื่อการวินิจฉัยที่แน่นอน จำเป็นต้องตัดชิ้นเนื้อตรวจ

ผลทางจุลพยาธิวิทยาของปาน:

กลุ่มเซลล์ปานในบริเวณรอยต่อหรือใต้เยื่อบุผิว
ถุงน้ำรวมเยื่อบุตาเป็นลักษณะเฉพาะ

ผลทางจุลพยาธิวิทยาของ Primary acquired melanosis:

ไม่มี atypia: การเพิ่มจำนวนของเมลาโนไซต์น้อยที่สุดในชั้นเบซัลของเยื่อบุผิว
มี atypia: กลุ่มเซลล์เดี่ยว/รวมตัวของเมลาโนไซต์ที่ผิดปกติ, การแพร่กระจายแบบ Pagetoid, เซลล์ขนาดใหญ่ผิดปกติ, นิวคลีโอลัสชัดเจน, อัตราส่วนนิวเคลียสต่อไซโทพลาสซึมสูง, ภาพไมโทซิส

ผลการตรวจทางจุลพยาธิวิทยาของมะเร็งผิวหนังเมลาโนมา:

การบุกรุกของเซลล์เมลาโนมาเข้าสู่ชั้นใต้เยื่อบุผิว
นิวเคลียสเพลโอมอร์ฟิก, นิวเคลียสขนาดใหญ่, นิวคลีโอลัสเด่นชัด, กิจกรรมไมโทติก, ไซโทพลาสซึมมาก⁵⁾
การเพิ่มจำนวนแบบ Pagetoid, การแพร่กระจายในแนวรัศมีภายในเยื่อบุผิว, การอักเสบเป็นแถบในชั้นเบซัล⁵⁾

เครื่องหมายอิมมูโนฮิสโตเคมี

อิมมูโนฮิสโตเคมีมีความจำเป็นสำหรับการวินิจฉัยที่แน่ชัดและการแยกความแตกต่างระหว่างชนิดไม่ร้ายแรงและร้ายแรง องค์การอนามัยโลกฉบับที่ 5 ได้นำอิมมูโนฮิสโตเคมีของเครื่องหมายเมลาโนไซต์มาใช้เป็นเกณฑ์การวินิจฉัยที่พึงประสงค์⁸⁾.

เครื่องหมาย	ปาน	เมลาโนมา	หมายเหตุ
S100	+	+	พบได้ทั่วไปในสายเมลาโนไซต์¹⁾
SOX10	+	+	ที่พบร่วมในเซลล์เม็ดสี^{1, 4)}
HMB45	+	+	ที่พบร่วมในเซลล์เม็ดสี^{1, 3, 9)}
Melan-A/MART-1	+	+	ที่พบร่วมในเซลล์เม็ดสี^{3, 5, 6)}
Ki-67	ต่ำ	10–15% หรือมากกว่า	ดัชนีการเพิ่มจำนวน^{3, 4)}
p16	คงอยู่	หายไป	ยับยั้งเนื้องอก⁷⁾
PRAME	−	+	เครื่องหมายแยกชนิดที่ทรงพลังที่สุด⁷⁾
bcl2	−	บวกปานกลางถึงรุนแรง	ยับยั้งการตายของเซลล์แบบโปรแกรม³⁾

การจำแนกชนิดพิเศษของการเพิ่มจำนวนเมลาโนไซต์ที่ไม่แน่นอน

มีรอยโรคที่ไม่สามารถจำแนกได้ชัดเจนว่าเป็นชนิดไม่ร้ายหรือร้าย⁷⁾.

ปานเจาะลึก (deep penetrating nevus, DPN): การกระตุ้นวิถี WNT/β-catenin, การกลายพันธุ์ BRAF V600E บวกทุกราย, การกลายพันธุ์ NRAS ลบ, PRAME ลบ, Ki-67 ต่ำ. หญิง:ชาย = 1.3:1, อายุเฉลี่ย 25 ปี. ไม่มีรายงานการกลับเป็นซ้ำหรือแพร่กระจายหลังการตัดออก.
มะเร็งผิวหนังชนิดเนวอยด์ (nevoid melanoma): ลักษณะคล้ายปานแต่มีพฤติกรรมร้าย สูญเสีย p16, PRAME บวก, Ki-67 สูง เกี่ยวข้องกับการยับยั้ง BAP1 การจัดการเหมือนมะเร็งผิวหนัง

การวินิจฉัยแยกโรค

รอยดำที่สัมพันธ์กับสีผิว (complexion-associated melanosis)
เอ็นแอ็กเซนเฟลด์ที่มีสี
มะเร็งเซลล์สความัสของเยื่อบุตา → การแยกจากมะเร็งผิวหนังชนิดไม่มีสีสำคัญเป็นพิเศษ⁵⁾
รอยดำทุติยภูมิ (รอยดำจากภายนอก เช่น มาสคาร่า)
การลุกลามใต้เยื่อบุตาของเนื้องอกในลูกตาที่มีสี

5. การรักษามาตรฐาน

การจัดการปาน

โดยปกติเพียงเฝ้าสังเกตรวมถึงบันทึกภาพ พิจารณาตัดออกหากมีการโตหรือเปลี่ยนสี แต่การเปลี่ยนแปลงในวัยรุ่นมักเกิดจากการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมน การอักเสบ หรือถุงน้ำโต การเปลี่ยนแปลงเฉียบพลันในผู้ใหญ่เป็นตัวบ่งชี้ถึงความร้าย

การจัดการเมลาโนซิสปฐมภูมิที่ได้มา

การตัดชิ้นเนื้อ: ทำการตัดชิ้นเนื้อแบบกรีด/ตัดออก/แผนที่อย่างระมัดระวังในรอยโรคที่สงสัย
การผ่าตัด: เพิ่มการจี้เย็นที่ขอบตัดตามบริเวณที่สงสัยทางคลินิก
เคมีบำบัดเฉพาะที่: พิจารณาให้ไมโตมัยซิน C หรืออินเตอร์เฟอรอนอัลฟา-2บีเฉพาะที่สำหรับเมลาโนซิสปฐมภูมิที่ได้มาซึ่งพิสูจน์แล้วว่ามี atypia ทางจุลพยาธิวิทยา
- ไมโตมัยซิน C 0.02%: หลายรอบ 5 ครั้ง/วัน นาน 1 สัปดาห์⁸⁾
- เฉพาะรอยโรคที่จำกัดอยู่ภายในเยื่อบุผิวเท่านั้นที่เข้าข่าย (ไม่เหมาะสมสำหรับมะเร็งผิวหนังชนิดลุกลาม)
ข้อควรระวังในการติดตามผล: การหายไปของเม็ดสีเนื่องจาก “การขึ้นลง” ของปานสีดำที่ได้มาปฐมภูมิไม่ได้หมายความว่ารอยโรคจะหายไป หลังการรักษาด้วยไมโตมัยซิน ซี ควรยืนยันการกำจัดปานสีดำที่ได้มาปฐมภูมิด้วยการตัดชิ้นเนื้อแบบแผนที่⁸⁾

การผ่าตัดรักษามะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาของเยื่อบุตา

การตัดออกทั้งหมดโดยการผ่าตัดเป็นทางเลือกแรก หลักการต่อไปนี้มีความสำคัญ:

ขอบเขตการตัด: ตัดก้อนเนื้อออกทั้งหมดโดยมีขอบปลอดภัย 3-5 มม. (เอกสารบางฉบับระบุ 2-4 มม.⁵⁾)
เทคนิคไม่สัมผัส: หลีกเลี่ยงการสัมผัสก้อนเนื้อโดยตรงด้วยเครื่องมือเพื่อป้องกันการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง^{5, 9)}
เทคนิคแห้ง: ตัดออกโดยไม่ใช้น้ำยาล้าง (BSS)
กรณีที่มีการลุกลามถึงตาขาว: ทำการตัดตาขาวและเยื่อบุตาออก
กรณีที่มีการลุกลามถึงกระจกตา: แนะนำให้ลอกเยื่อบุกระจกตาด้วยแอลกอฮอล์ และตัดส่วนกระจกตาออกเป็นชิ้นเดียวด้วยมีดฮอกกี้⁴⁾

การรักษาเสริม

การจี้เย็น: ใช้ที่ฐานและขอบของรอยตัดด้วยวิธีแช่แข็งสองครั้ง ยกเยื่อบุตาขึ้นเพื่อหลีกเลี่ยงการบาดเจ็บที่ตาขาว⁵⁾

เคมีบำบัดเฉพาะที่ด้วยไมโตมัยซิน ซี:

ระหว่างผ่าตัด: ใช้ไมโครสปองจ์ไมโตมัยซิน ซี 0.02% นาน 180 วินาที⁴⁾
หลังผ่าตัด: ยาหยอดตาไมโตมัยซิน ซี 0.02% 4 ครั้ง/วัน นาน 7 วัน พัก 1 สัปดาห์ รวม 3 รอบ⁴⁾
ขนาดยามีตั้งแต่ 0.002% ถึง 0.04% ตามรายงาน⁵⁾
อัตราการกลับเป็นซ้ำหลังการรักษาเบื้องต้นด้วยไมโตมัยซิน C อยู่ที่ 33–100% และเมื่อเป็นการรักษาเสริมอยู่ที่ 0–66%⁵⁾

อินเตอร์เฟอรอน อัลฟา-2บี: เนื่องจากไม่ทำให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ต้นกำเนิดลิมบัส จึงถือเป็นทางเลือกแทนไมโตมัยซิน C⁵⁾

การฉายรังสี: การฝังแร่ (brachytherapy) หรือการฉายรังสีจากภายนอก⁵⁾

การสร้างพื้นผิวใหม่

สำหรับการสร้างเยื่อบุตาใหม่หลังการตัดออกกว้าง ใช้วิธีการดังต่อไปนี้^{4, 5)}:

การปลูกถ่ายเยื่อหุ้มน้ำคร่ำ: มีฤทธิ์ต้านการอักเสบ ต้านการเกิดพังผืด และต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่
การปลูกถ่ายเยื่อบุช่องปาก
การปลูกถ่ายเยื่อบุตาจากตาอีกข้าง

การรักษากรณีลุกลาม

การเอาสิ่งในเบ้าตาออก: บ่งชี้ในกรณีที่กว้าง/กลับเป็นซ้ำ หลังการตัดออกเพื่อสร้างใหม่ ใช้แผ่นปิด เช่น แผ่นปิดแขนท่อนปลายแนวรัศมีอิสระ แผ่นปิดพังผืดขมับ-ขม่อม และแผ่นปิดต้นขาด้านหน้าด้านข้าง²⁾
การตัดลูกตาออก: บ่งชี้ในกรณีที่มีการลุกลามเข้าไปในลูกตา

การตรวจชิ้นเนื้อต่อมน้ำเหลืองเซนทิเนล

ในกรณีที่ความหนาของเนื้องอกมากกว่า 2 มม. ควรพิจารณาทำการตรวจชิ้นเนื้อต่อมน้ำเหลืองเซนทิเนล⁹⁾

ผลข้างเคียงหลักของยาหยอดตาไมโตมัยซิน C: ผลข้างเคียงเล็กน้อย ได้แก่ การระคายเคืองเฉพาะที่ ตาแดง น้ำตาไหล แพ้ยา เยื่อบุตาอักเสบ กระจกตาถลอก ผลข้างเคียงรุนแรง ได้แก่ การตีบของจุดน้ำตา ต้อกระจก เยื่อบุตาอักเสบเรื้อรัง ภาวะเซลล์ต้นกำเนิดลิมบัสล้มเหลว (สูงสุด 12%)⁵⁾ อัตราการกลับเป็นซ้ำ: ยังคงสูง 26–60% ใน 5 ปี และ 31–66.4% ใน 10 ปี⁵⁾ จึงจำเป็นต้องติดตามผลในระยะยาว

Q เทคนิค "ไม่สัมผัส" ในการผ่าตัดมะเร็งเยื่อบุตาชนิดเมลาโนมาคืออะไร?

เพื่อป้องกันการแพร่กระจายของเซลล์เนื้องอก (การกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่หรือการแพร่กระจายเนื่องจากการเพาะเชื้อ) เทคนิคนี้ทำโดยไม่สัมผัสเนื้องอกโดยตรงด้วยเครื่องมือระหว่างการผ่าตัด และในสภาพแวดล้อมที่แห้งโดยไม่ใช้น้ำยาล้าง (BSS) เนื้องอกจะถูกตัดออกทั้งหมดเป็นก้อนเดียวโดยมีขอบปลอดภัย 3-5 มม. เพื่อลดความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำเนื่องจากการตัดออกไม่สมบูรณ์

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

ความคล้ายคลึงทางพันธุกรรมกับมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา

มะเร็งเยื่อบุตาชนิดเมลาโนมามีความคล้ายคลึงทางพันธุกรรมกับมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา ไม่ใช่มะเร็งคอรอยด์ชนิดเมลาโนมา การกลายพันธุ์ขับเคลื่อนที่เกี่ยวข้องกับรังสียูวีส่วนใหญ่คือ BRAF, NF1 และ RAS เครื่องหมายของมะเร็งคอรอยด์ชนิดเมลาโนมา (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) ได้รับการยืนยันว่าเป็นลบในมะเร็งเยื่อบุตาชนิดเมลาโนมา¹⁾

การกลายพันธุ์ระดับโมเลกุลที่สำคัญ

ในการศึกษาโดย Lally et al. (2022) ใน 101 ราย มีการระบุการกลายพันธุ์ความถี่สูงสี่ชนิด¹⁾

การกลายพันธุ์ NF1 (39%)

ความถี่: การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุด

การพยากรณ์โรค: การกลายพันธุ์ NF1 เพียงอย่างเดียวสัมพันธ์กับอัตราการแพร่กระจายต่ำที่ 2 และ 5 ปี

ลักษณะ: ไม่มีการแยกกันโดยสมบูรณ์กับการกลายพันธุ์ BRAF (สามารถอยู่ร่วมกันได้)

การกลายพันธุ์ BRAF (31%)

ความถี่: การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยเป็นอันดับสอง การกลายพันธุ์ V600E คิดเป็น 80-90%

การกระจาย: พบได้บ่อยในมะเร็งเยื่อบุตาชนิดเมลาโนมาที่ลูกตา (บริเวณที่โดนแสงแดด)⁶⁾

การพยากรณ์โรค: ไม่มีความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญกับการแพร่กระจายหรือการเสียชีวิต เป็นเป้าหมายการรักษาสำหรับการรักษาแบบมุ่งเป้า (ยาที่ยับยั้ง BRAF)

การกลายพันธุ์ NRAS (26%)

ความถี่: การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยเป็นอันดับสาม

การพยากรณ์โรค: เพิ่มความเสี่ยงต่อการแพร่กระจายและการเสียชีวิต โดยเฉพาะความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตประมาณ 5 เท่า

ลักษณะ: ไม่เกิดร่วมกับการกลายพันธุ์ BRAF

การกลายพันธุ์ ATRX (25%)

ความถี่: การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยเป็นอันดับสี่

การพยากรณ์โรค: เช่นเดียวกับการกลายพันธุ์ NF1 สัมพันธ์กับอัตราการแพร่กระจายต่ำใน 2 ปีและ 5 ปี

การกลายพันธุ์บริเวณโปรโมเตอร์ TERT

การกลายพันธุ์ TERT c.-124C>T ส่งผลต่อเอนไซม์ telomerase reverse transcriptase และมีรายงานว่าเกี่ยวข้องกับมะเร็งเยื่อบุตาชนิดแพร่กระจาย ^{1, 8, 6)} นอกจากนี้ยังตรวจพบในภาวะเมลาโนซิสที่ได้มาแบบปฐมภูมิที่มีความผิดปกติของเซลล์ระดับปานกลางถึงรุนแรง ซึ่งบ่งชี้ถึงลักษณะของมะเร็งเมลาโนมาในระยะเริ่มต้น (melanoma in situ) ⁸⁾ และยังแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์กับภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกที่สูง ⁶⁾

Chou et al. (2023) วิเคราะห์โปรไฟล์โมเลกุลของผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุตาระยะ T3c ในชายอายุ 94 ปี พวกเขาระบุการกลายพันธุ์ NF1 (c.4339C>T, VAF 31.5%; c.5606T>A, VAF 32.0%) และการกลายพันธุ์โปรโมเตอร์ TERT (c.-124C>T, VAF 31.4%) โดยที่ BRAF, NRAS และ cKIT เป็นลบทั้งหมด การรวมกันของการกลายพันธุ์ NF1 และ NRAS ที่เป็นลบถูกอภิปรายว่าเป็นปัจจัยหนึ่งที่ทำให้เกิดการดำเนินโรคที่ค่อนข้างดีโดยไม่มีการแพร่กระจาย ¹⁾

สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกทางภูมิคุ้มกัน

การแสดงออกของ PD-L1 ที่สูงและการมีอยู่ของชนิดย่อยการถอดรหัสที่อุดมไปด้วยยีนที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันได้รับการยืนยันแล้ว ซึ่งเป็นเหตุผลทางทฤษฎีสำหรับการใช้สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ข้อมูลของสารยับยั้ง BRAF สารยับยั้ง MEK และสารยับยั้ง PD-L1 มีแนวโน้มที่ดี แต่ยังมีจำกัดในปัจจุบัน

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานระยะการวิจัย)

ยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน

ยับยั้ง PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) กำลังถูกทดลองใช้ในมะเร็งเยื่อบุตาชนิดเมลาโนมาที่มีการแพร่กระจาย ⁵⁾ นอกจากนี้ยังมีรายงานเกี่ยวกับยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันแบบนีโอแอดจูแวนต์ (ก่อนผ่าตัด) ⁴⁾

ในกรณีที่มีการแพร่กระจายไปยังกระดูกจากเมลาโนซิสที่ได้มาแบบปฐมภูมิของ Goemaere et al. (2023) ได้ให้ nivolumab และการฉายรังสีที่กระดูกสันหลัง ตามด้วย paclitaxel + carboplatin และสุดท้ายเปลี่ยนไปสู่การดูแลแบบประคับประคอง ⁸⁾ ยังไม่มีการกำหนดสูตรมาตรฐานสำหรับการรักษาทั่วร่างกายสำหรับมะเร็งเยื่อบุตาชนิดเมลาโนมาที่แพร่กระจาย

การรักษาแบบมุ่งเป้า

กำลังทดลองใช้ยับยั้ง BRAF ในกรณีที่มีการกลายพันธุ์ BRAF เป็นบวก กำลังศึกษาความเป็นไปได้ของผลเสริมฤทธิ์กันโดยการกำหนดเป้าหมายวิถี MAPK และ AKT พร้อมกัน ⁵⁾

ความก้าวหน้าทางเทคนิคการวินิจฉัย

ด้วยการใช้ชุดตรวจอิมมูโนฮิสโตเคมี (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, beta-catenin, Cyclin D1) ทำให้รอยโรคที่ก่อนหน้านี้ถือว่า “ไม่แน่นอน” สามารถจำแนกใหม่ได้ ⁷⁾

Eder et al. (2024) ยืนยันโดยการวิเคราะห์ FISH ใน 34 รายของ DPN ว่าทุกกรณีเป็นบวกต่อ BRAF V600E และลบต่อ NRAS Q61R นอกจากนี้ยังมีการเสนอความเป็นไปได้ในการแยกแยะระหว่างชนิดไม่ร้ายและร้ายโดยใช้โปรไฟล์ microRNA ^{7, 8)} การวิเคราะห์ FISH รวมถึงการประเมิน RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23), MYC (8q24)

การจัดการในผู้ป่วยเด็ก

Vishnevskia-Dai et al. (2023) รายงานเด็กชายอายุ 7 ปีที่มีเมลาโนมาแบบ de novo ไม่มีสี (8 มม. × 2.5 มม.) ที่เยื่อบุตาส่วนจมูก ทำการตัดออกด้วยเทคนิคไม่สัมผัสและขอบ 4 มม. การจี้เย็น และการปลูกถ่ายเยื่อหุ้มน้ำคร่ำ โดยไม่มีการกลับเป็นซ้ำนาน 73 เดือน ⁹⁾ ในผู้ป่วยเด็ก การแยกความแตกต่างทางจุลกายวิภาคจากปาน Spitz มีความสำคัญเป็นพิเศษ

ผลระยะยาวของการปลูกถ่ายเยื่อหุ้มน้ำคร่ำ

การปลูกถ่ายเยื่อหุ้มน้ำคร่ำหลังการตัดออกกว้างให้การสร้างเยื่อบุผิวที่ดี แต่มีรายงานภาวะพร่องเซลล์ต้นกำเนิดลิมบัสเล็กน้อย เยื่อบุตาอักเสบและกระจกตาอักเสบแบบเป็นแผลเป็น และการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่ที่พบได้น้อย ⁵⁾

Q สามารถใช้ภูมิคุ้มกันบำบัดสำหรับมะเร็งเยื่อบุตาชนิดเมลาโนมาได้หรือไม่?

จากความคล้ายคลึงทางพันธุกรรมกับเมลาโนมาที่ผิวหนัง (การกลายพันธุ์ BRAF, NF1, NRAS, การแสดงออกของ PD-L1 สูง) ยับยั้ง PD-1 (pembrolizumab, nivolumab ฯลฯ) และยับยั้ง BRAF กำลังถูกทดลองใช้ในกรณีที่มีการแพร่กระจาย อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ หลักฐานในปัจจุบันมีจำกัด และยังไม่มีการกำหนดสูตรการรักษามาตรฐาน

8. เอกสารอ้างอิง

Chou LT, Lozeau DF, Boyle NS. A rare case of a long-standing, extensive and invasive conjunctival melanoma without systemic metastasis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC10121375.
Tan JA, Khoo ET, Al-Chalabi MM, et al. Orbital exenteration and reconstruction using a free radial forearm flap in conjunctival melanoma. Cureus. 2023; PMC10460132.
Montazer F, Heshmati SM, Asgari S, et al. Conjunctival melanoma: a case presentation. Iran J Pathol. 2023; PMC10646746.
Englisch CN, Berger T, Flockerzi F, et al. Conjunctival melanoma with pronounced central corneal invasion: one-year relapse free follow-up. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024; PMC11403272.
Menna F, Tschopp M, Meyer P, et al. A case of conjunctival melanoma presenting as a squamous cell carcinoma. Case Rep Ophthalmol. 2024; PMC11509494.
Okongwu CC, Adewara BA, Olaofe OO, et al. Malignant melanoma of the conjunctiva metastasizing to the submandibular gland. BMC Ophthalmol. 2025; PMC11905526.
Eder A, Milman T, Mudhar HS, et al. Unusual conjunctival melanocytic proliferations: report of five cases and review of the literature. Surv Ophthalmol. 2024; PMC12208716.
Goemaere J, Lauwers N, de Keizer ROB, et al. Bone metastasis in a case of primary acquired melanosis with atypia resulting from conjunctival melanoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9763362.
Vishnevskia-Dai V, Davidy T, Zloto O. Amelanotic conjunctival melanoma in a child. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9792290.