结膜黑色素细胞肿瘤

一目了然的要点

1. 什么是结膜黑色素细胞肿瘤？

结膜黑色素细胞肿瘤是来源于结膜黑色素细胞的良性和恶性肿瘤的总称。主要分为三类。

痣：先天性良性肿瘤。是最常见的结膜黑色素细胞肿瘤，总体恶变风险约为1%。
原发性获得性黑变病：中年以后发病的后天性色素病变。分为无异型性（良性）和有异型性（癌前病变）。近年来也被称为结膜黑色素细胞上皮内病变（C-MIL）⁴⁾，C-MIN评分5分或以上被视为原位黑色素瘤⁸⁾。
结膜黑色素瘤（恶性黑色素瘤）：占所有眼肿瘤约2%、所有眼黑色素瘤5~7%的恶性肿瘤^{1, 4, 5, 6)}。

流行病学

结膜黑色素瘤的全球发病率约为0.3~0.8/百万人/年，北欧和北美最高。过去50年发病率呈上升趋势。美国每年约130例，欧洲约320例新发病例。亚洲人年龄调整发病率为0.15/百万人/年，较低²⁾，白种人最多（91.2%），非裔加勒比人仅占2.4%。

平均发病年龄为55~~65岁，20岁以下极为罕见⁵⁾。儿童病例仅占所有结膜黑色素瘤的1%⁹⁾。原发性获得性黑变病占所有结膜病变的11%⁸⁾，是黑色素瘤最常见的起源（约60~~75%）。

黑色素瘤起源分类：

原发性获得性黑变病来源：约60~75%（最常见）
新发（de novo）：约19%
痣来源：7~20%

结膜黑色素瘤是唯一与紫外线暴露相关的黏膜黑色素瘤，因为球结膜直接暴露于紫外线⁶⁾。黑色素过滤UVB辐射约两倍，这被认为是深色人种发病率较低的原因。

Q 结膜黑色素细胞肿瘤有多常见？

结膜黑色素瘤的发病率为0.3~0.8/百万人/年，是一种相对罕见的疾病，但过去50年呈上升趋势。另一方面，痣是最常见的结膜黑色素细胞肿瘤，且几乎都是良性的。

2. 主要症状和临床所见

Koç İ, et al. Current Management of Conjunctival Melanoma Part 1: Clinical Features, Diagnosis and Histopathology. Turk J Ophthalmol. 2020. Figure 2. PMCID: PMC7610047. License: CC BY.

翻转下眼睑时，尤其在睑板结膜可见弥漫性PAM，同时可见角膜缘色素沉着。这对应于本文“2. 主要症状和临床所见”部分讨论的原发性获得性黑变病。

自觉症状

许多患者因发现新的色素性病变或原有病变增大而就诊。
自觉斑点或肿块、刺激感、疼痛⁴⁾
瘙痒、视物模糊、视力下降（角膜浸润病例）⁴⁾
有时接触时出血⁶⁾
也可能无症状，在体检或定期检查中偶然发现⁵⁾

临床所见

痣、原发性获得性黑变病和黑色素瘤各自呈现不同的临床特征。

痣

部位：最常见于睑裂区角膜缘附近的球结膜。

囊肿：通常伴有结膜包涵囊肿（可通过裂隙灯、超声或眼前节光学相干断层扫描确认）。囊肿的存在是提示良性的重要征象。

病程：长期存在（先天性）。青春期可能因激素变化而改变颜色和大小。成年后快速变化需警惕恶变。

角膜浸润：罕见。

原发性获得性黑变病

患者背景：中老年人，主要为白种人，几乎总是单侧。

外观：平坦的色素性病变，颜色从浅褐色到深褐色不等，可呈现多种色调。

分布：可发生于结膜的任何部位。连续或非连续。可能隐藏在穹窿部或睑结膜，因此眼睑翻转对评估很重要。

病程：可呈现“wax and wane”（起伏波动）。色素消失并不意味着原发性获得性黑变病消退⁸⁾。

结膜黑色素瘤

好发部位：约90%发生于球结膜，63%位于颞侧象限^{4, 6)}。

外观：色素性（70%）或无色素性（30%）⁵⁾。无色素性病变呈粉红色至红色肿块，可能被误诊为鳞状细胞癌。

特征性表现：结节状或扁平。常伴有滋养血管。与巩膜粘连。肿瘤距角膜缘平均距离2毫米，61%到达角膜缘⁴⁾。

影像学评估：眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）显示为高反射病变，可评估鲍曼层⁴⁾。超声生物显微镜（UBM）可确认肿瘤厚度和巩膜浸润⁵⁾。

Q 结膜的色素性病变都是恶性的吗？

不是。在结膜色素性病变中，良性痣最为常见，总体恶变风险仅约1%。病变部位、有无囊肿、发病时间和变化模式对鉴别良恶性很重要，如有可疑变化，建议咨询专科医生。

3. 病因和风险因素

预后不良因素

以下因素与转移和死亡风险增加相关^{1, 4, 5, 6, 8)}。

肿瘤厚度>2毫米：每增加1毫米，HR为1.20
深部浸润：HR 2.35
淋巴管浸润：HR 7.49
溃疡形成：HR 7.01
T3肿瘤：HR 17.44
结节型黑色素瘤：转移风险RR 6.00～8.44，死亡风险RR 25.49～35.49
病变部位：穹窿部/眼睑结膜 > 球结膜。泪阜病变预后最差，3年死亡率为50%
眼眶浸润
不完全切除：不完全切除病例中约49.3%复发
低色素性/无色素性黑色素瘤
肿瘤相关淋巴管新生⁵⁾

AJCC（美国癌症联合委员会）分期与死亡率

AJCC分期与预后密切相关¹⁾。

分期	5年累积死亡率
cT1	2.5%
cT2	28.6%
cT3	31.6%
cT3c（眼眶浸润）	100%

T3肿瘤的5年估计远处转移率为42%，5年死亡率为23%¹⁾。

转移模式

转移的主要途径是淋巴道。颞侧结膜病变易转移至耳前淋巴结，鼻侧结膜病变易转移至颌下淋巴结。远处转移（血行性）可发生于脑、肺、肝、皮肤、肾上腺、心脏、腹膜、胰腺、肠道、肾脏、骨骼、脾脏等^{6, 1)}。淋巴结转移在诊断后平均2.3年出现，发生率为15-41%；全身转移在3年内发生，发生率为9-25%。即使未检测到淋巴结转移，仍有38%发生远处血行性器官转移⁸⁾。

Q 影响结膜黑色素瘤预后最重要的因素是什么？

主要的不良预后因素包括肿瘤厚度（尤其是>2mm）、病变部位（泪阜预后最差）、AJCC分期、结节型形态、淋巴管浸润和眼眶浸润。切除的完整性也影响很大，不完全切除的病例中约49.3%会复发。

4. 诊断与检查方法

临床检查

裂隙灯显微镜检查：评估病变的形态、颜色、边界和有无囊肿
眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）：评估病变深度和Bowman膜。表现为高反射性病变⁴⁾
超声生物显微镜（UBM）：测量肿瘤厚度并检查有无巩膜浸润⁵⁾
超声检查：检测痣中的囊肿
眼睑翻转：必须进行，因为原发性获得性黑变病可能隐藏在穹窿部或睑结膜
照片记录：随访中变化的客观评估

全身检查

对于确诊的黑色素瘤，需要进行系统的全身评估。

PET/CT：寻找全身转移^{1, 9)}
脑部和眼眶MRI^{1, 4)}
腹部超声、胸部X线^{6, 4)}
淋巴结触诊（耳前、颌下、颈部）：每次门诊就诊时
颈部淋巴结超声（重度原发性获得性黑变病/黑色素瘤病例每年一次）⁸⁾

组织学诊断

确诊需要活检。

痣的组织学表现：

交界处或上皮下区域的痣细胞巢
结膜包涵囊肿是特征性的

原发性获得性黑变病的组织学表现：

无异型：上皮基底层极少量黑色素细胞增生
有异型：异型黑色素细胞的孤立/融合巢、派杰样播散、大型异常细胞、明显核仁、高核质比、核分裂象

黑色素瘤的组织学表现：

黑色素瘤细胞浸润上皮下层
多形核、大核、显著核仁、核分裂活性、丰富细胞质⁵⁾
派杰样增生、放射状上皮内扩展、基底层带状炎症⁵⁾

免疫组织化学标志物

免疫组织化学对于确诊和良恶性鉴别至关重要。WHO第5版已将黑色素细胞标志物的免疫组织化学作为首选诊断标准⁸⁾。

标志物	痣	黑色素瘤	备注
S100	+	+	黑色素细胞系共有¹⁾
SOX10	+	+	黑色素细胞系通用标记^{1, 4)}
HMB45	+	+	黑色素细胞系通用标记^{1, 3, 9)}
Melan-A/MART-1	+	+	黑色素细胞系通用标记^{3, 5, 6)}
Ki-67	低	10～15%以上	增殖指数^{3, 4)}
p16	保留	缺失	肿瘤抑制因子⁷⁾
PRAME	−	+	最有力的鉴别标志物⁷⁾
bcl2	−	中至强阳性	抑制凋亡³⁾

不确定黑色素细胞增生的特殊分类

存在无法明确分类为良性或恶性的病变⁷⁾。

深部穿通痣（DPN）：WNT/β-连环蛋白通路激活，BRAF V600E突变全部阳性，NRAS突变阴性，PRAME阴性，Ki-67低表达。女性:男性 = 1.3:1，平均年龄25岁。切除后无复发或转移报道。
痣样黑色素瘤（nevoid melanoma）：形态类似痣但表现出恶性行为。p16缺失、PRAME阳性、Ki-67高表达。与BAP1失活相关。管理参照黑色素瘤。

鉴别诊断

肤色相关黑色素沉着（complexion-associated melanosis）
色素性Axenfeld环
结膜鳞状细胞癌→与无色素性黑色素瘤的鉴别尤为重要⁵⁾
继发性色素沉着（如睫毛膏等外源性色素沉着）
色素性眼内肿瘤的结膜下扩展

5. 标准治疗方法

痣的管理

通常仅进行包括照片记录的随访观察。若出现增大或颜色变化，考虑切除。但青春期变化多由激素变化、炎症或囊肿增大引起，成年后的急剧变化是恶化的指标。

原发性获得性黑色素沉着症的管理

活检：对可疑病变谨慎进行切开活检/切除活检/地图活检
手术：根据临床可疑范围，在切除边缘附加冷冻凝固术
局部化疗：对组织学证实伴有异型的原发性获得性黑色素沉着症，考虑局部使用丝裂霉素C或干扰素α-2b
- 丝裂霉素C 0.02%：每日5次×1周为一个疗程，可多次进行⁸⁾
- 仅适用于上皮内病变（不适用于浸润性黑色素瘤）
随访管理注意事项：原发性获得性黑变病因“wax and wane”现象导致色素消失，并不一定意味着病变消失。丝裂霉素C治疗后，应通过定位活检确认原发性获得性黑变病已根除⁸⁾。

结膜黑色素瘤的手术治疗

完全手术切除是首选。以下原则很重要：

切除边缘：确保3-5mm安全边缘的肿瘤全切除（部分文献建议2-4mm⁵⁾）
无接触技术：避免器械直接接触肿瘤，防止肿瘤细胞播散^{5, 9)}
干燥技术：不使用灌注液（BSS）进行切除
巩膜浸润病例：施行巩膜结膜切除术
角膜浸润病例：推荐酒精角膜上皮剥离，用角膜刀将角膜部分整块切除⁴⁾

辅助治疗

冷冻凝固术： 采用双冻融方式应用于切除底部和边缘。提起结膜进行操作，避免巩膜损伤⁵⁾。

丝裂霉素C局部化疗：

术中：0.02%丝裂霉素C微海绵应用180秒⁴⁾
术后：0.02%丝裂霉素C滴眼液，每日4次×7天，停药1周，共3个周期⁴⁾
剂量因报告而异，范围0.002%至0.04%⁵⁾
初次治疗使用丝裂霉素C的复发率为33%~100%；作为辅助治疗，复发率为0%~66%⁵⁾

干扰素α-2b： 由于不会引起角膜缘干细胞缺乏，被视为丝裂霉素C的替代选择⁵⁾。

放射治疗： 近距离放射治疗或外照射⁵⁾。

表面重建

广泛切除后的结膜重建采用以下方法^{4, 5)}：

**羊膜移植：**具有抗炎、抗纤维化和抗血管生成作用
口腔黏膜移植
对侧眼结膜移植

进展期病例的治疗

**眼眶内容物剜除术：**适用于广泛/复发病例。切除后重建可使用游离桡侧前臂皮瓣、颞顶筋膜瓣、前外侧大腿皮瓣等²⁾。
**眼球摘除术：**适用于眼内侵犯病例。

前哨淋巴结活检

对于肿瘤厚度超过2mm的病例，应考虑进行前哨淋巴结活检⁹⁾。

Q 结膜黑色素瘤手术中的“无接触技术”是什么操作？

为防止肿瘤细胞种植（因种植导致局部复发或转移），该技术是指在手术中不直接用器械接触肿瘤，并在不使用灌注液（BSS）的干燥环境下进行切除。通过确保3~5毫米的安全边界，将整个肿瘤整块切除，从而降低因不完全切除导致的复发风险。

6. 病理生理学与详细发病机制

与皮肤黑色素瘤的遗传学相似性

结膜黑色素瘤在遗传学上与皮肤黑色素瘤相似，而非葡萄膜黑色素瘤。紫外线相关的驱动突变主要为BRAF、NF1和RAS。葡萄膜黑色素瘤的标志物（BAP1、GNAQ、GNA11、SF3B1）在结膜黑色素瘤中已被证实为阴性¹⁾。

主要分子突变

Lally等人（2022年）对101例病例的研究中，确定了四种高频突变¹⁾。

NF1突变（39%）

频率：最常见的突变。

预后：单独的NF1突变与2年和5年的低转移率相关。

特征：与BRAF突变无互斥性（可共存）。

BRAF突变（31%）

频率：第二常见的突变。V600E突变占80~90%。

分布：多见于球结膜黑色素瘤（日光暴露部位）⁶⁾。

预后：与转移或死亡无显著关联。是靶向治疗（BRAF抑制剂）的治疗靶点。

NRAS突变（26%）

频率：第三常见的突变。

预后：转移和死亡风险增加，尤其是死亡风险约增加5倍。

特征：与BRAF突变互斥。

ATRX突变（25%）

频率：第四常见的突变。

预后：与NF1突变类似，与2年和5年低转移率相关。

TERT启动子突变

TERT c.-124C>T突变影响端粒酶逆转录酶，据报道与转移性结膜黑色素瘤相关^{1, 8, 6)}。在原发性获得性黑变病的中度至重度非典型增生中也可检测到，提示其具有原位黑色素瘤的性质⁸⁾。还显示与高肿瘤突变负荷相关⁶⁾。

Chou等人（2023）分析了一名94岁男性T3c结膜黑色素瘤病例的分子特征。他们发现了NF1突变（c.4339C>T，VAF 31.5%；c.5606T>A，VAF 32.0%）和TERT启动子突变（c.-124C>T，VAF 31.4%），而BRAF、NRAS和cKIT均为阴性。NF1突变与NRAS阴性的组合被认为是无转移相对良好病程的一个促成因素¹⁾。

免疫肿瘤微环境

已确认高PD-L1表达和富含免疫相关基因的转录亚型的存在，这为使用免疫检查点抑制剂提供了理论依据。BRAF抑制剂、MEK抑制剂和PD-L1抑制剂的数据令人鼓舞，但目前仍有限。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

免疫检查点抑制剂

PD-1抑制剂（pembrolizumab、nivolumab）正在转移性结膜黑色素瘤中进行尝试⁵⁾。新辅助（术前）免疫检查点抑制剂的报告也存在⁴⁾。

Goemaere等人（2023）报告的一例原发性获得性黑变病骨转移病例中，使用了nivolumab和脊柱放射治疗，随后加用紫杉醇+卡铂，最终转为姑息治疗⁸⁾。转移性结膜黑色素瘤的全身治疗标准方案尚未确立。

靶向治疗

BRAF突变阳性病例正在尝试使用BRAF抑制剂。同时靶向MAPK通路和AKT通路产生协同效应的可能性也在研究中⁵⁾。

诊断技术的进步

利用免疫组织化学组合（PRAME、p16、HMB45、Ki-67、β-catenin、Cyclin D1），以往被视为“不确定”的病变正在被重新分类⁷⁾。

Eder等人（2024）通过FISH分析确认34例DPN全部BRAF V600E阳性、NRAS Q61R全部阴性。此外，microRNA分析用于鉴别良恶性的可能性也被提出^{7, 8)}。FISH分析评估RREB1（6p25）、CCND1（11q13）、MYB（6q23）和MYC（8q24）。

儿童病例的处理

Vishnevskia-Dai等人（2023）报告了一名7岁男孩鼻侧球结膜发生的无色素性de novo黑色素瘤（8mm×2.5mm）。采用无接触技术、4mm切缘切除、冷冻凝固术和羊膜移植，获得73个月无复发⁹⁾。儿童病例中，组织学上与Spitz痣的鉴别尤为重要。

羊膜移植的长期结果

广泛切除后的羊膜移植可带来良好的上皮化，但已有轻度角膜缘干细胞缺乏、瘢痕性角结膜炎和罕见局部复发的报道⁵⁾。

Q 结膜黑色素瘤可以使用免疫治疗吗？

基于与皮肤黑色素瘤的遗传学相似性（BRAF、NF1、NRAS突变，高PD-L1表达），PD-1抑制剂（pembrolizumab、nivolumab等）和BRAF抑制剂正在转移性病例中进行尝试。然而，尚未进行大规模临床试验，目前证据有限，标准方案尚未确立。

8. 参考文献

Chou LT, Lozeau DF, Boyle NS. A rare case of a long-standing, extensive and invasive conjunctival melanoma without systemic metastasis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC10121375.
Tan JA, Khoo ET, Al-Chalabi MM, et al. Orbital exenteration and reconstruction using a free radial forearm flap in conjunctival melanoma. Cureus. 2023; PMC10460132.
Montazer F, Heshmati SM, Asgari S, et al. Conjunctival melanoma: a case presentation. Iran J Pathol. 2023; PMC10646746.
Englisch CN, Berger T, Flockerzi F, et al. Conjunctival melanoma with pronounced central corneal invasion: one-year relapse free follow-up. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024; PMC11403272.
Menna F, Tschopp M, Meyer P, et al. A case of conjunctival melanoma presenting as a squamous cell carcinoma. Case Rep Ophthalmol. 2024; PMC11509494.
Okongwu CC, Adewara BA, Olaofe OO, et al. Malignant melanoma of the conjunctiva metastasizing to the submandibular gland. BMC Ophthalmol. 2025; PMC11905526.
Eder A, Milman T, Mudhar HS, et al. Unusual conjunctival melanocytic proliferations: report of five cases and review of the literature. Surv Ophthalmol. 2024; PMC12208716.
Goemaere J, Lauwers N, de Keizer ROB, et al. Bone metastasis in a case of primary acquired melanosis with atypia resulting from conjunctival melanoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9763362.
Vishnevskia-Dai V, Davidy T, Zloto O. Amelanotic conjunctival melanoma in a child. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9792290.