痣
结膜黑色素细胞肿瘤
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是结膜黑色素细胞肿瘤？
Section titled “1. 什么是结膜黑色素细胞肿瘤？”结膜黑色素细胞肿瘤是来源于结膜黑色素细胞的良性和恶性肿瘤的总称。主要分为三类。
- 痣：先天性良性肿瘤。是最常见的结膜黑色素细胞肿瘤，总体恶变风险约为1%。
- 原发性获得性黑变病：中年以后发病的后天性色素病变。分为无异型性（良性）和有异型性（癌前病变）。近年来也被称为结膜黑色素细胞上皮内病变（C-MIL）4)，C-MIN评分5分或以上被视为原位黑色素瘤8)。
- 结膜黑色素瘤（恶性黑色素瘤）：占所有眼肿瘤约2%、所有眼黑色素瘤5~7%的恶性肿瘤1, 4, 5, 6)。
结膜黑色素瘤的全球发病率约为0.3~0.8/百万人/年，北欧和北美最高。过去50年发病率呈上升趋势。美国每年约130例，欧洲约320例新发病例。亚洲人年龄调整发病率为0.15/百万人/年，较低2)，白种人最多（91.2%），非裔加勒比人仅占2.4%。
平均发病年龄为5565岁，20岁以下极为罕见5)。儿童病例仅占所有结膜黑色素瘤的1%9)。原发性获得性黑变病占所有结膜病变的11%8)，是黑色素瘤最常见的起源（约6075%）。
黑色素瘤起源分类：
结膜黑色素瘤是唯一与紫外线暴露相关的黏膜黑色素瘤，因为球结膜直接暴露于紫外线6)。黑色素过滤UVB辐射约两倍，这被认为是深色人种发病率较低的原因。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Koç İ, et al. Current Management of Conjunctival Melanoma Part 1: Clinical Features, Diagnosis and Histopathology. Turk J Ophthalmol. 2020. Figure 2. PMCID: PMC7610047. License: CC BY.
- 许多患者因发现新的色素性病变或原有病变增大而就诊。
- 自觉斑点或肿块、刺激感、疼痛4)
- 瘙痒、视物模糊、视力下降（角膜浸润病例）4)
- 有时接触时出血6)
- 也可能无症状，在体检或定期检查中偶然发现5)
原发性获得性黑变病
患者背景：中老年人，主要为白种人，几乎总是单侧。
外观：平坦的色素性病变，颜色从浅褐色到深褐色不等，可呈现多种色调。
分布：可发生于结膜的任何部位。连续或非连续。可能隐藏在穹窿部或睑结膜，因此眼睑翻转对评估很重要。
病程：可呈现“wax and wane”（起伏波动）。色素消失并不意味着原发性获得性黑变病消退8)。
结膜黑色素瘤
Q
结膜的色素性病变都是恶性的吗？
A
不是。在结膜色素性病变中，良性痣最为常见，总体恶变风险仅约1%。病变部位、有无囊肿、发病时间和变化模式对鉴别良恶性很重要，如有可疑变化，建议咨询专科医生。
3. 病因和风险因素
Section titled “3. 病因和风险因素”预后不良因素
Section titled “预后不良因素”以下因素与转移和死亡风险增加相关1, 4, 5, 6, 8)。
- 肿瘤厚度>2毫米：每增加1毫米，HR为1.20
- 深部浸润：HR 2.35
- 淋巴管浸润：HR 7.49
- 溃疡形成：HR 7.01
- T3肿瘤：HR 17.44
- 结节型黑色素瘤：转移风险RR 6.00～8.44，死亡风险RR 25.49～35.49
- 病变部位：穹窿部/眼睑结膜 > 球结膜。泪阜病变预后最差，3年死亡率为50%
- 眼眶浸润
- 不完全切除：不完全切除病例中约49.3%复发
- 低色素性/无色素性黑色素瘤
- 肿瘤相关淋巴管新生5)
AJCC（美国癌症联合委员会）分期与死亡率
Section titled “AJCC（美国癌症联合委员会）分期与死亡率”AJCC分期与预后密切相关1)。
| 分期 | 5年累积死亡率 |
|---|---|
| cT1 | 2.5% |
| cT2 | 28.6% |
| cT3 | 31.6% |
| cT3c（眼眶浸润） | 100% |
T3肿瘤的5年估计远处转移率为42%，5年死亡率为23%1)。
转移的主要途径是淋巴道。颞侧结膜病变易转移至耳前淋巴结，鼻侧结膜病变易转移至颌下淋巴结。远处转移（血行性）可发生于脑、肺、肝、皮肤、肾上腺、心脏、腹膜、胰腺、肠道、肾脏、骨骼、脾脏等6, 1)。淋巴结转移在诊断后平均2.3年出现，发生率为15-41%；全身转移在3年内发生，发生率为9-25%。即使未检测到淋巴结转移，仍有38%发生远处血行性器官转移8)。
Q
影响结膜黑色素瘤预后最重要的因素是什么？
A
主要的不良预后因素包括肿瘤厚度（尤其是>2mm）、病变部位（泪阜预后最差）、AJCC分期、结节型形态、淋巴管浸润和眼眶浸润。切除的完整性也影响很大，不完全切除的病例中约49.3%会复发。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”- 裂隙灯显微镜检查：评估病变的形态、颜色、边界和有无囊肿
- 眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）：评估病变深度和Bowman膜。表现为高反射性病变4)
- 超声生物显微镜（UBM）：测量肿瘤厚度并检查有无巩膜浸润5)
- 超声检查：检测痣中的囊肿
- 眼睑翻转：必须进行，因为原发性获得性黑变病可能隐藏在穹窿部或睑结膜
- 照片记录：随访中变化的客观评估
对于确诊的黑色素瘤，需要进行系统的全身评估。
- PET/CT：寻找全身转移1, 9)
- 脑部和眼眶MRI1, 4)
- 腹部超声、胸部X线6, 4)
- 淋巴结触诊（耳前、颌下、颈部）：每次门诊就诊时
- 颈部淋巴结超声（重度原发性获得性黑变病/黑色素瘤病例每年一次）8)
确诊需要活检。
痣的组织学表现：
原发性获得性黑变病的组织学表现：
- 无异型：上皮基底层极少量黑色素细胞增生
- 有异型：异型黑色素细胞的孤立/融合巢、派杰样播散、大型异常细胞、明显核仁、高核质比、核分裂象
黑色素瘤的组织学表现：
- 黑色素瘤细胞浸润上皮下层
- 多形核、大核、显著核仁、核分裂活性、丰富细胞质5)
- 派杰样增生、放射状上皮内扩展、基底层带状炎症5)
免疫组织化学标志物
Section titled “免疫组织化学标志物”免疫组织化学对于确诊和良恶性鉴别至关重要。WHO第5版已将黑色素细胞标志物的免疫组织化学作为首选诊断标准8)。
| 标志物 | 痣 | 黑色素瘤 | 备注 |
|---|---|---|---|
| S100 | + | + | 黑色素细胞系共有1) |
| SOX10 | + | + | 黑色素细胞系通用标记1, 4) |
| HMB45 | + | + | 黑色素细胞系通用标记1, 3, 9) |
| Melan-A/MART-1 | + | + | 黑色素细胞系通用标记3, 5, 6) |
| Ki-67 | 低 | 10～15%以上 | 增殖指数3, 4) |
| p16 | 保留 | 缺失 | 肿瘤抑制因子7) |
| PRAME | − | + | 最有力的鉴别标志物7) |
| bcl2 | − | 中至强阳性 | 抑制凋亡3) |
不确定黑色素细胞增生的特殊分类
Section titled “不确定黑色素细胞增生的特殊分类”存在无法明确分类为良性或恶性的病变7)。
- 深部穿通痣（DPN）：WNT/β-连环蛋白通路激活，BRAF V600E突变全部阳性，NRAS突变阴性，PRAME阴性，Ki-67低表达。女性:男性 = 1.3:1，平均年龄25岁。切除后无复发或转移报道。
- 痣样黑色素瘤（nevoid melanoma）：形态类似痣但表现出恶性行为。p16缺失、PRAME阳性、Ki-67高表达。与BAP1失活相关。管理参照黑色素瘤。
- 肤色相关黑色素沉着（complexion-associated melanosis）
- 色素性Axenfeld环
- 结膜鳞状细胞癌→与无色素性黑色素瘤的鉴别尤为重要5)
- 继发性色素沉着（如睫毛膏等外源性色素沉着）
- 色素性眼内肿瘤的结膜下扩展
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”通常仅进行包括照片记录的随访观察。若出现增大或颜色变化，考虑切除。但青春期变化多由激素变化、炎症或囊肿增大引起，成年后的急剧变化是恶化的指标。
原发性获得性黑色素沉着症的管理
Section titled “原发性获得性黑色素沉着症的管理”- 活检：对可疑病变谨慎进行切开活检/切除活检/地图活检
- 手术：根据临床可疑范围，在切除边缘附加冷冻凝固术
- 局部化疗：对组织学证实伴有异型的原发性获得性黑色素沉着症，考虑局部使用丝裂霉素C或干扰素α-2b
- 丝裂霉素C 0.02%：每日5次×1周为一个疗程，可多次进行8)
- 仅适用于上皮内病变（不适用于浸润性黑色素瘤）
- 随访管理注意事项：原发性获得性黑变病因“wax and wane”现象导致色素消失，并不一定意味着病变消失。丝裂霉素C治疗后，应通过定位活检确认原发性获得性黑变病已根除8)。
结膜黑色素瘤的手术治疗
Section titled “结膜黑色素瘤的手术治疗”完全手术切除是首选。以下原则很重要：
- 切除边缘：确保3-5mm安全边缘的肿瘤全切除（部分文献建议2-4mm5)）
- 无接触技术：避免器械直接接触肿瘤，防止肿瘤细胞播散5, 9)
- 干燥技术：不使用灌注液（BSS）进行切除
- 巩膜浸润病例：施行巩膜结膜切除术
- 角膜浸润病例：推荐酒精角膜上皮剥离，用角膜刀将角膜部分整块切除4)
冷冻凝固术： 采用双冻融方式应用于切除底部和边缘。提起结膜进行操作，避免巩膜损伤5)。
丝裂霉素C局部化疗：
- 术中：0.02%丝裂霉素C微海绵应用180秒4)
- 术后：0.02%丝裂霉素C滴眼液，每日4次×7天，停药1周，共3个周期4)
- 剂量因报告而异，范围0.002%至0.04%5)
- 初次治疗使用丝裂霉素C的复发率为33%~100%；作为辅助治疗，复发率为0%~66%5)
干扰素α-2b： 由于不会引起角膜缘干细胞缺乏，被视为丝裂霉素C的替代选择5)。
放射治疗： 近距离放射治疗或外照射5)。
广泛切除后的结膜重建采用以下方法4, 5)：
- **羊膜移植：**具有抗炎、抗纤维化和抗血管生成作用
- 口腔黏膜移植
- 对侧眼结膜移植
进展期病例的治疗
Section titled “进展期病例的治疗”- **眼眶内容物剜除术：**适用于广泛/复发病例。切除后重建可使用游离桡侧前臂皮瓣、颞顶筋膜瓣、前外侧大腿皮瓣等2)。
- **眼球摘除术：**适用于眼内侵犯病例。
前哨淋巴结活检
Section titled “前哨淋巴结活检”对于肿瘤厚度超过2mm的病例，应考虑进行前哨淋巴结活检9)。
Q
结膜黑色素瘤手术中的“无接触技术”是什么操作？
A
为防止肿瘤细胞种植（因种植导致局部复发或转移），该技术是指在手术中不直接用器械接触肿瘤，并在不使用灌注液（BSS）的干燥环境下进行切除。通过确保3~5毫米的安全边界，将整个肿瘤整块切除，从而降低因不完全切除导致的复发风险。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”与皮肤黑色素瘤的遗传学相似性
Section titled “与皮肤黑色素瘤的遗传学相似性”结膜黑色素瘤在遗传学上与皮肤黑色素瘤相似，而非葡萄膜黑色素瘤。紫外线相关的驱动突变主要为BRAF、NF1和RAS。葡萄膜黑色素瘤的标志物（BAP1、GNAQ、GNA11、SF3B1）在结膜黑色素瘤中已被证实为阴性1)。
主要分子突变
Section titled “主要分子突变”Lally等人（2022年）对101例病例的研究中，确定了四种高频突变1)。
NF1突变（39%）
BRAF突变（31%）
NRAS突变（26%）
频率：第三常见的突变。
预后：转移和死亡风险增加，尤其是死亡风险约增加5倍。
特征：与BRAF突变互斥。
ATRX突变（25%）
频率：第四常见的突变。
预后：与NF1突变类似，与2年和5年低转移率相关。
TERT启动子突变
Section titled “TERT启动子突变”TERT c.-124C>T突变影响端粒酶逆转录酶，据报道与转移性结膜黑色素瘤相关1, 8, 6)。在原发性获得性黑变病的中度至重度非典型增生中也可检测到，提示其具有原位黑色素瘤的性质8)。还显示与高肿瘤突变负荷相关6)。
Chou等人（2023）分析了一名94岁男性T3c结膜黑色素瘤病例的分子特征。他们发现了NF1突变（c.4339C>T，VAF 31.5%；c.5606T>A，VAF 32.0%）和TERT启动子突变（c.-124C>T，VAF 31.4%），而BRAF、NRAS和cKIT均为阴性。NF1突变与NRAS阴性的组合被认为是无转移相对良好病程的一个促成因素1)。
免疫肿瘤微环境
Section titled “免疫肿瘤微环境”已确认高PD-L1表达和富含免疫相关基因的转录亚型的存在，这为使用免疫检查点抑制剂提供了理论依据。BRAF抑制剂、MEK抑制剂和PD-L1抑制剂的数据令人鼓舞，但目前仍有限。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”免疫检查点抑制剂
Section titled “免疫检查点抑制剂”PD-1抑制剂（pembrolizumab、nivolumab）正在转移性结膜黑色素瘤中进行尝试5)。新辅助（术前）免疫检查点抑制剂的报告也存在4)。
Goemaere等人（2023）报告的一例原发性获得性黑变病骨转移病例中，使用了nivolumab和脊柱放射治疗，随后加用紫杉醇+卡铂，最终转为姑息治疗8)。转移性结膜黑色素瘤的全身治疗标准方案尚未确立。
BRAF突变阳性病例正在尝试使用BRAF抑制剂。同时靶向MAPK通路和AKT通路产生协同效应的可能性也在研究中5)。
诊断技术的进步
Section titled “诊断技术的进步”利用免疫组织化学组合（PRAME、p16、HMB45、Ki-67、β-catenin、Cyclin D1），以往被视为“不确定”的病变正在被重新分类7)。
Eder等人（2024）通过FISH分析确认34例DPN全部BRAF V600E阳性、NRAS Q61R全部阴性。此外，microRNA分析用于鉴别良恶性的可能性也被提出7, 8)。FISH分析评估RREB1（6p25）、CCND1（11q13）、MYB（6q23）和MYC（8q24）。
儿童病例的处理
Section titled “儿童病例的处理”Vishnevskia-Dai等人（2023）报告了一名7岁男孩鼻侧球结膜发生的无色素性de novo黑色素瘤（8mm×2.5mm）。采用无接触技术、4mm切缘切除、冷冻凝固术和羊膜移植，获得73个月无复发9)。儿童病例中，组织学上与Spitz痣的鉴别尤为重要。
羊膜移植的长期结果
Section titled “羊膜移植的长期结果”广泛切除后的羊膜移植可带来良好的上皮化，但已有轻度角膜缘干细胞缺乏、瘢痕性角结膜炎和罕见局部复发的报道5)。
Q
结膜黑色素瘤可以使用免疫治疗吗？
A
基于与皮肤黑色素瘤的遗传学相似性（BRAF、NF1、NRAS突变，高PD-L1表达），PD-1抑制剂（pembrolizumab、nivolumab等）和BRAF抑制剂正在转移性病例中进行尝试。然而，尚未进行大规模临床试验，目前证据有限，标准方案尚未确立。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Chou LT, Lozeau DF, Boyle NS. A rare case of a long-standing, extensive and invasive conjunctival melanoma without systemic metastasis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC10121375.
- Tan JA, Khoo ET, Al-Chalabi MMM, Mohd Zainal H, Wan Sulaiman WA. Orbital Exenteration and Reconstruction Using a Free Radial Forearm Flap in Conjunctival Melanoma: Old but Gold. Cureus. 2023;15(7):e42572. doi:10.7759/cureus.42572. PMID:37637587. PMCID:PMC10460132.
- Montazer F, Heshmati SM, Asgari S, et al. Conjunctival melanoma: a case presentation. Iran J Pathol. 2023; PMC10646746.
- Englisch CN, Berger T, Flockerzi F, et al. Conjunctival melanoma with pronounced central corneal invasion: one-year relapse free follow-up. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024; PMC11403272.
- Menna F, Tschopp M, Meyer P, et al. A case of conjunctival melanoma presenting as a squamous cell carcinoma. Case Rep Ophthalmol. 2024; PMC11509494.
- Okongwu CC, Adewara BA, Olaofe OO, Soremekun AI, Ayodele SO, Abdullahi YO, et al. Malignant melanoma of the conjunctiva metastasizing to the submandibular gland: a case report and review of the literature. BMC Ophthalmol. 2025;25(1):130. doi:10.1186/s12886-025-03949-5. PMID:40082862. PMCID:PMC11905526.
- Eder A, Milman T, Mudhar HS, et al. Unusual conjunctival melanocytic proliferations: report of five cases and review of the literature. Surv Ophthalmol. 2024; PMC12208716.
- Goemaere J, Lauwers N, de Keizer ROB, et al. Bone metastasis in a case of primary acquired melanosis with atypia resulting from conjunctiva melanoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101730. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101730. PMID:36561878; PMCID:PMC9763362.
- Vishnevskia-Dai V, Davidy T, Zloto O. Amelanotic conjunctival melanoma in a child. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9792290.