Tumor melanosit konjungtiva adalah neoplasma jinak dan ganas yang berasal dari melanosit konjungtiva. Terutama diklasifikasikan ke dalam tiga kategori.
Insidensi global melanoma konjungtiva sekitar 0,3-0,8 per 1.000.000 orang per tahun, tertinggi di Eropa Utara dan Amerika Utara. Insidensi meningkat dalam 50 tahun terakhir. Di AS diperkirakan sekitar 130 kasus baru per tahun, di Eropa sekitar 320 kasus. Insidensi yang disesuaikan dengan usia pada orang Asia rendah yaitu 0,15 per 1.000.000 per tahun 2), paling sering pada orang kulit putih (91,2%), dan hanya 2,4% pada orang Afro-Karibia.
Usia rata-rata onset adalah 55-65 tahun, sangat jarang di bawah 20 tahun 5). Kasus anak hanya mencakup 1% dari seluruh melanoma konjungtiva 9). Melanosis didapat primer (PAM) mencakup 11% dari seluruh lesi konjungtiva 8) dan merupakan asal paling umum dari melanoma (sekitar 60-75%).
Rincian asal melanoma:
Melanoma konjungtiva adalah satu-satunya melanoma mukosa yang diduga terkait dengan paparan sinar UV, karena konjungtiva bulbar terpapar langsung sinar UV 6). Melanin menyaring radiasi UVB sekitar dua kali lipat, yang dianggap sebagai alasan rendahnya insidensi pada orang dengan kulit berpigmen.
Insidensi melanoma konjungtiva adalah 0,3-0,8 per 1.000.000 per tahun, penyakit yang relatif jarang, namun meningkat dalam 50 tahun terakhir. Sementara itu, nevus adalah tumor sistem melanosit konjungtiva yang paling umum dan sebagian besar bersifat jinak.
Nevus, Melanosis Primer Didapat, dan Melanoma menunjukkan gambaran klinis yang berbeda.
Nevus
Lokasi: Paling sering di konjungtiva bulbi daerah celah kelopak dekat limbus kornea.
Kista: Biasanya disertai kista inklusi konjungtiva (dapat dikonfirmasi dengan slit lamp, USG, OCT segmen anterior). Adanya kista merupakan tanda penting yang menunjukkan keganasan.
Perjalanan: Telah ada sejak lama (bawaan). Warna dan ukuran dapat berubah saat pubertas akibat perubahan hormon. Perubahan mendadak pada usia dewasa menimbulkan kecurigaan keganasan.
Infiltrasi kornea: Jarang.
Melanosis Primer Didapat
Latar belakang pasien: Usia paruh baya hingga lanjut, terutama ras kulit putih, hampir selalu unilateral.
Penampilan: Lesi pigmen datar berwarna coklat muda hingga coklat tua. Menunjukkan berbagai warna.
Distribusi: Dapat terjadi di bagian konjungtiva mana pun. Kontinu atau diskontinu. Karena dapat tersembunyi di forniks atau konjungtiva palpebra, eversi kelopak mata penting untuk evaluasi.
Perjalanan: Dapat menunjukkan pola “wax and wane” (pasang surut). Hilangnya pigmen tidak berarti hilangnya melanosis primer didapat 8).
Melanoma Konjungtiva
Lokasi predileksi: Sekitar 90% terjadi di konjungtiva bulbi, dan 63% berlokasi di kuadran temporal 4, 6).
Penampilan: Berpigmen (70%) atau non-pigmen (30%) 5). Non-pigmen berupa massa merah muda hingga merah, dan kadang salah didiagnosis sebagai karsinoma sel skuamosa.
Temuan khas: Nodular atau datar. Sering disertai pembuluh darah pemberi makan (feeder vessels). Melekat pada sklera. Jarak rata-rata tumor ke limbus kornea adalah 2 mm, 61% mencapai limbus 4).
Evaluasi pencitraan: Pada tomografi koherensi optik segmen anterior (AS-OCT) tampak sebagai lesi hiperreflektif, dan memungkinkan evaluasi membran Bowman 4). Pada mikroskop ultrasonik biomikroskopi (UBM) dapat dikonfirmasi ketebalan tumor dan adanya invasi sklera 5).
Tidak. Di antara lesi berpigmen konjungtiva, nevus jinak adalah yang paling umum, dan risiko transformasi ganas secara keseluruhan hanya sekitar 1%. Lokasi lesi, adanya kista, waktu onset, dan pola perubahan penting untuk membedakan jinak dan ganas, dan jika ada perubahan mencurigakan, disarankan untuk berkonsultasi dengan spesialis.
Faktor-faktor berikut terkait dengan peningkatan risiko metastasis dan kematian 1, 4, 5, 6, 8).
Klasifikasi stadium AJCC sangat berkorelasi dengan prognosis1).
| Stadium | Angka kematian kumulatif 5 tahun |
|---|---|
| cT1 | 2,5% |
| cT2 | 28,6% |
| cT3 | 31.6% |
| cT3c (invasi orbita) | 100% |
Perkiraan tingkat metastasis jauh 5 tahun untuk tumor T3 adalah 42%, dan tingkat kematian 5 tahun adalah 23%1).
Metastasis limfogen adalah jalur utama. Lesi konjungtiva temporal cenderung bermetastasis ke kelenjar getah bening preaurikular, sedangkan lesi konjungtiva nasal cenderung ke kelenjar submandibula. Metastasis jauh (hematogen) terjadi di otak, paru-paru, hati, kulit, kelenjar adrenal, jantung, peritoneum, pankreas, usus, ginjal, tulang, limpa, dll6, 1). Metastasis kelenjar getah bening ditemukan pada 15-41% kasus dalam 2,3 tahun setelah diagnosis, dan metastasis sistemik terjadi pada 9-25% dalam 3 tahun. Bahkan jika metastasis kelenjar getah bening tidak terdeteksi, metastasis organ jauh secara hematogen terjadi pada 38% kasus8).
Ketebalan tumor (terutama >2 mm), lokasi lesi (karunkula memiliki prognosis terburuk), stadium AJCC, morfologi nodular, invasi limfovaskular, dan invasi orbita adalah faktor prognosis buruk utama. Kelengkapan reseksi juga sangat berpengaruh; pada reseksi tidak lengkap, sekitar 49,3% mengalami rekurensi.
Pada kasus melanoma yang dikonfirmasi, diperlukan evaluasi sistemik yang sistematis.
Untuk diagnosis pasti, diperlukan biopsi.
Temuan histologis nevus:
Temuan histologis melanosis primer didapat:
Temuan histologis melanoma:
Imunohistokimia sangat penting untuk diagnosis definitif dan diferensiasi jinak-ganas. WHO edisi ke-5 mengadopsi imunohistokimia penanda melanosit sebagai kriteria diagnosis yang direkomendasikan8).
| Penanda | Nevus | Melanoma | Keterangan |
|---|---|---|---|
| S100 | + | + | Umum pada garis melanosit1) |
| SOX10 | + | + | Umum untuk sel melanosit1, 4) |
| HMB45 | + | + | Umum untuk sel melanosit1, 3, 9) |
| Melan-A/MART-1 | + | + | Umum untuk sel melanosit3, 5, 6) |
| Ki-67 | Rendah | 10–15% atau lebih | Indeks proliferasi3, 4) |
| p16 | Dipertahankan | Hilang | Penekan tumor7) |
| PRAME | − | + | Penanda diferensial paling kuat7) |
| bcl2 | − | Positif sedang hingga kuat | Penghambat apoptosis3) |
Terdapat lesi yang tidak dapat diklasifikasikan secara jelas sebagai jinak atau ganas7).
Biasanya hanya observasi termasuk dokumentasi foto. Pertimbangkan eksisi jika ada pertumbuhan atau perubahan warna. Namun perubahan pada masa pubertas sering disebabkan oleh perubahan hormonal, inflamasi, atau pembesaran kista; perubahan mendadak pada dewasa merupakan indikasi keganasan.
Eksisi total bedah adalah pilihan pertama. Prinsip-prinsip berikut penting:
Krioterapi: Dilakukan pada dasar dan tepi eksisi dengan metode double freeze-thaw. Konjungtiva diangkat untuk menghindari kerusakan sklera5).
Kemoterapi topikal mitomisin C:
Interferon alfa-2b: Karena tidak menyebabkan kerusakan sel punca limbal, interferon alfa-2b dianggap sebagai alternatif pengganti mitomycin C5).
Radioterapi: Brakiterapi atau radiasi eksternal5).
Untuk rekonstruksi konjungtiva setelah eksisi luas, digunakan metode berikut4, 5):
Pada kasus dengan ketebalan tumor lebih dari 2 mm, biopsi kelenjar getah bening sentinel harus dipertimbangkan9).
Untuk mencegah penyebaran sel tumor (rekurensi lokal atau metastasis akibat seeding), teknik ini dilakukan tanpa menyentuh tumor secara langsung dengan instrumen selama operasi, dan dalam lingkungan kering tanpa menggunakan cairan irigasi (BSS). Tumor diangkat secara utuh dalam satu blok dengan margin aman 3-5 mm untuk mengurangi risiko rekurensi akibat reseksi tidak lengkap.
Melanoma konjungtiva secara genetik mirip dengan melanoma kulit, bukan melanoma uveal. Mutasi driver terkait UV terutama adalah BRAF, NF1, dan RAS. Penanda melanoma uveal (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) terbukti negatif pada melanoma konjungtiva1).
Dalam studi oleh Lally et al. (2022) terhadap 101 kasus, diidentifikasi empat mutasi frekuensi tinggi1).
Mutasi NF1 (39%)
Frekuensi: Mutasi paling umum.
Prognosis: Mutasi NF1 saja terkait dengan tingkat metastasis rendah pada 2 dan 5 tahun.
Karakteristik: Tidak ada mutual eksklusivitas dengan mutasi BRAF (dapat hidup berdampingan).
Mutasi BRAF (31%)
Frekuensi: Mutasi kedua paling umum. Mutasi V600E mencakup 80-90%.
Distribusi: Lebih sering pada melanoma konjungtiva bulbar (area terpapar sinar matahari)6).
Prognosis: Tidak ada hubungan signifikan dengan metastasis atau kematian. Menjadi target terapi untuk terapi bertarget (inhibitor BRAF).
Mutasi NRAS (26%)
Frekuensi: Mutasi paling umum ketiga.
Prognosis: Peningkatan risiko metastasis dan kematian, terutama risiko kematian sekitar 5 kali lipat.
Karakteristik: Saling eksklusif dengan mutasi BRAF.
Mutasi ATRX (25%)
Frekuensi: Mutasi paling umum keempat.
Prognosis: Seperti mutasi NF1, terkait dengan tingkat metastasis rendah pada 2 dan 5 tahun.
Mutasi TERT c.-124C>T memengaruhi telomerase reverse transcriptase dan telah dilaporkan terkait dengan melanoma konjungtiva metastatik 1, 8, 6). Juga terdeteksi pada melanosis did didapat primer dengan atipia sedang hingga berat, menunjukkan sifatnya sebagai melanoma in situ 8). Juga telah ditunjukkan terkait dengan beban mutasi tumor yang tinggi 6).
Chou et al. (2023) menganalisis profil molekuler pada kasus melanoma konjungtiva T3c seorang pria berusia 94 tahun. Mereka mengidentifikasi mutasi NF1 (c.4339C>T, VAF 31.5%; c.5606T>A, VAF 32.0%) dan mutasi promotor TERT (c.-124C>T, VAF 31.4%), dengan BRAF, NRAS, dan cKIT semuanya negatif. Kombinasi mutasi NF1 dan NRAS negatif didiskusikan sebagai salah satu faktor yang berkontribusi pada perjalanan penyakit yang relatif baik tanpa metastasis 1).
Ekspresi PD-L1 yang tinggi dan keberadaan subtipe transkripsi yang kaya akan gen terkait sistem imun telah dikonfirmasi, yang menjadi dasar rasional penggunaan inhibitor checkpoint imun. Data inhibitor BRAF, inhibitor MEK, dan inhibitor PD-L1 menjanjikan tetapi masih terbatas saat ini.
Inhibitor PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) sedang dicoba pada melanoma konjungtiva metastatik 5). Terdapat juga laporan tentang inhibitor pos pemeriksaan imun neoadjuvan (praoperasi) 4).
Pada kasus metastasis tulang dari melanosis did didapat primer oleh Goemaere et al. (2023), diberikan nivolumab dan radioterapi pada tulang belakang, kemudian ditambahkan paclitaxel + carboplatin, dan akhirnya beralih ke perawatan paliatif 8). Regimen standar terapi sistemik untuk melanoma konjungtiva metastatik masih belum ditetapkan.
Penggunaan inhibitor BRAF pada kasus dengan mutasi BRAF positif sedang dicoba. Kemungkinan efek sinergis melalui penargetan simultan jalur MAPK dan AKT juga sedang diteliti 5).
Dengan menggunakan panel imunohistokimia (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, beta-catenin, Cyclin D1), lesi yang sebelumnya dianggap “tidak pasti” kini dapat diklasifikasikan ulang 7).
Eder et al. (2024) mengonfirmasi pada analisis FISH terhadap 34 kasus DPN bahwa semua kasus positif BRAF V600E dan negatif NRAS Q61R. Kemungkinan diferensiasi jinak-ganas melalui profil microRNA juga telah disarankan 7, 8). Analisis FISH mencakup evaluasi RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23), MYC (8q24).
Vishnevskia-Dai et al. (2023) melaporkan seorang anak laki-laki berusia 7 tahun dengan melanoma de novo tanpa pigmen (8 mm × 2,5 mm) di konjungtiva bulbar nasal. Dilakukan eksisi dengan teknik no-touch dan margin 4 mm, kriokoagulasi, dan transplantasi membran amnion, dengan masa bebas kekambuhan 73 bulan 9). Pada kasus anak, diferensiasi histologis dari nevus Spitz sangat penting.
Transplantasi membran amnion setelah eksisi luas memberikan epitelisasi yang baik, namun telah dilaporkan insufisiensi sel punca limbus ringan, keratokonjungtivitis sikatrikial, dan kekambuhan lokal yang jarang 5).
Berdasarkan kesamaan genetik dengan melanoma kulit (mutasi BRAF, NF1, NRAS, ekspresi PD-L1 tinggi), inhibitor PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, dll.) dan inhibitor BRAF sedang dicoba pada kasus metastatik. Namun, uji klinis skala besar belum dilakukan, bukti saat ini terbatas, dan regimen standar belum ditetapkan.
