Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel untuk Tumor Ganas Periorbital

Poin-poin Penting Sekilas

Biopsi kelenjar getah bening sentinel adalah prosedur untuk mendeteksi mikrometastasis tumor ganas periokular.
Semua tumor ganas adneksa okuli kecuali karsinoma sel basal cenderung bermetastasis ke kelenjar getah bening regional.
Status kelenjar getah bening sentinel merupakan faktor prognostik terpenting untuk kelangsungan hidup dan kekambuhan pada pasien melanoma kulit.
Dalam makalah konsensus American Academy of Ophthalmology (AAO) tahun 2020, dilaporkan rata-rata tingkat positif kelenjar sentinel 16,8% dan tingkat negatif palsu 4,6%.
Terdapat variasi individu dalam pola drainase limfatik periokular, dan pemetaan limfoskintigrafi praoperasi sangat penting.
Jika kelenjar sentinel negatif, diseksi kelenjar getah bening radikal yang tidak perlu dapat dihindari; jika positif, hal ini langsung memandu keputusan terapi tambahan.
Pada populasi Asia, proporsi karsinoma sebasea lebih tinggi dibandingkan Barat, dan karsinoma sebasea memiliki tingkat metastasis kelenjar getah bening regional dan metastasis sistemik yang signifikan lebih tinggi dibandingkan karsinoma sel basal.

1. Apa itu Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel untuk Tumor Ganas Periokular?

Biopsi kelenjar getah bening sentinel adalah prosedur untuk mengonfirmasi munculnya sel ganas di kelenjar getah bening drainase dan mengidentifikasi mikrometastasis sistemik potensial.

Sejarah

Konsep biopsi kelenjar getah bening sentinel berkembang secara bertahap.

1960: Konsep “kelenjar sentinel” pertama kali diusulkan pada tumor parotis
1970-an: Konsep pemetaan limfatik dengan limfoskintigrafi diperkenalkan
1990-an: Pemetaan intraoperatif menggunakan pewarna biru isosulfan untuk melanoma kulit dipublikasikan, memulai era biopsi kelenjar getah bening sentinel modern.
2000: Konsep biopsi kelenjar getah bening sentinel untuk pasien melanoma konjungtiva diperkenalkan.
2001: Kasus pertama biopsi kelenjar getah bening sentinel pada melanoma konjungtiva dilaporkan.

Epidemiologi (Frekuensi Metastasis)

Semua tumor ganas pada adneksa okular kecuali karsinoma sel basal cenderung bermetastasis ke kelenjar getah bening regional. Frekuensi metastasis kelenjar getah bening regional berdasarkan jenis tumor adalah sebagai berikut:

Melanoma konjungtiva: Metastasis kelenjar getah bening regional 15–41%, metastasis kelenjar getah bening sekitar 25–52% (bervariasi menurut laporan) ¹⁾
Melanoma kelopak mata: 29%
Karsinoma sebasea: 7–20%
Karsinoma sel skuamosa kelopak mata: 1,3–24,3%
Karsinoma sel Merkel kelopak mata: 21% dalam studi tunggal terbesar, rentang laporan 30–66%

Dalam studi besar India (536 kasus), dilaporkan distribusi tumor yang sangat berbeda dari Barat: karsinoma sebasea 53%, karsinoma sel basal 24%, karsinoma sel skuamosa 18%. Karsinoma sebasea memiliki tingkat kekambuhan 21%, metastasis kelenjar getah bening regional 16%, metastasis sistemik 13%, dan kematian terkait metastasis 9% ²⁾.

Signifikansi Klinis

Positifnya kelenjar getah bening sentinel menunjukkan penyakit mikrometastasis, mempengaruhi stadium AJCC TNM, dan secara langsung mempengaruhi prognosis serta rencana pengobatan. Status kelenjar getah bening sentinel dianggap sebagai faktor prognostik terpenting untuk kelangsungan hidup dan kekambuhan pada pasien melanoma kulit.

Q Mengapa biopsi kelenjar getah bening sentinel tidak diindikasikan untuk karsinoma sel basal?

Karsinoma sel basal adalah tumor derajat rendah yang tidak bermetastasis jauh, dan kemungkinan metastasis limfatik sangat rendah. Oleh karena itu, melakukan biopsi kelenjar getah bening sentinel dianggap tidak memberikan manfaat klinis.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Wendy J Li et al. Emerging Techniques in the Treatment of Conjunctival Melanoma. Current Ophthalmology Reports. 2025 Jun 13; 13(1):7. Figure 1. PMCID: PMC12162382. License: CC BY.

??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????

Gejala subjektif

Pembentukan massa di kelopak mata dan sekitar orbita: Munculnya massa tanpa nyeri hingga nyeri di kelopak mata atau sekitar orbita.
Sindrom topeng karsinoma sebasea: Lesi nodular yang sering disalahartikan sebagai kalazion, berulang dan membesar setelah insisi.
Karsinoma sel Merkel: Muncul sebagai nodul merah yang tumbuh cepat dengan laju proliferasi tinggi.

Temuan klinis

Berikut adalah temuan klinis khas berdasarkan jenis tumor.

Karsinoma sel basal

Lokasi dan bentuk: Sering di kelopak mata bawah, tipe nodular atau ulseratif.

Warna: Sering disertai deposisi pigmen melanin.

Metastasis: Tumor derajat rendah yang tidak bermetastasis jauh.

Karsinoma sebasea

Lokasi: Sering di kelopak mata atas. Berasal dari kelenjar Meibom, kelenjar Zeis, atau kelenjar sebasea di karunkula.

Bentuk: Tumor nodular kekuningan.

Ciri: Dapat menunjukkan penyebaran seperti Paget (perluasan lembaran sel tumor ke dalam epitel konjungtiva dan kelopak mata).

Karsinoma Sel Skuamosa

Lokasi: Sering terjadi pada permukaan konjungtiva.

Bentuk: Tumor merah datar dengan pembuluh darah tumor seperti kembang api, warna putih akibat keratinisasi.

Karsinoma Sel Merkel

Bentuk: Nodul merah berbentuk kubah pada kulit kelopak mata, dengan pembuluh darah tumor melebar, permukaan halus.

Ciri: Laju pertumbuhan cepat dan rentan metastasis.

Positifnya kelenjar getah bening sentinel merupakan tanda metastasis mikro, dan seringkali tidak menunjukkan pembesaran kelenjar getah bening yang jelas secara klinis. Melanoma konjungtiva sangat agresif dan mungkin sudah disertai metastasis mikro saat diagnosis.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Metastasis limfatik tumor adneksa okular: Semua tumor ganas adneksa okular kecuali karsinoma sel basal cenderung bermetastasis ke kelenjar getah bening.

Faktor risiko untuk indikasi biopsi kelenjar getah bening sentinel berdasarkan jenis tumor ditunjukkan di bawah ini.

Jenis Tumor	Kriteria/Faktor Risiko Biopsi KGB Sentinel
Melanoma konjungtiva/kelopak mata	Ketebalan ≥1 mm, atau adanya ulserasi histologis
Melanoma kulit	Ketebalan ≥1 mm, atau ulserasi/figur mitosis >1/mm² atau klasifikasi Clark IV atau lebih
Karsinoma kelenjar sebasea	Lebar ≥10 mm (T2b atau lebih), ukuran >15 mm meningkatkan risiko metastasis
Karsinoma sel skuamosa	Lebar >20 mm, rekurensi lokal, invasi perineural
Karsinoma sel Merkel	Risiko metastasis ada untuk semua ukuran
Karsinoma sel basal	Tidak diindikasikan karena kemungkinan metastasis rendah

Faktor prognosis buruk melanoma konjungtiva: Ketebalan ≥2 mm, adanya ulserasi, sparing limbus kornea, rekurensi lokal. Tingkat rekurensi 33-61%, mortalitas spesifik penyakit 5 tahun sekitar 27%¹⁾
Karakteristik populasi Asia: Proporsi karsinoma kelenjar sebasea lebih tinggi di Asia dibandingkan Barat (di India: karsinoma sebasea 53% vs karsinoma sel basal 80-95% di Barat). Karsinoma sebasea memiliki prognosis lebih buruk dibandingkan tumor ganas palpebra lainnya²⁾
Status imun inang: Tingkat metastasis bervariasi tergantung sistem imun inang

Q Seberapa besar ukuran karsinoma kelenjar sebasea kelopak mata yang meningkatkan risiko metastasis?

Jika ukuran tumor melebihi 15 mm, risiko metastasis ke kelenjar getah bening regional meningkat. Kriteria indikasi untuk SLNB adalah lebar tumor ≥ 10 mm (stadium T2b atau lebih).

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Sebagai prasyarat untuk melakukan biopsi kelenjar getah bening sentinel, hasil pencitraan diagnostik dengan USG atau CT harus negatif. Pasien yang sudah terbukti memiliki penyakit diseminata tidak menjadi kandidat untuk biopsi kelenjar getah bening sentinel.

Limfoskintigrafi Praoperasi

Menyuntikkan teknetium-99m koloid timah ke dalam dasar tumor primer (intradermal untuk lesi kelopak mata, subkonjungtiva untuk lesi konjungtiva)
Disarankan injeksi dilakukan oleh dokter mata yang berpengalaman dalam menangani pelacak radioaktif
Mengambil gambar radiografi berurutan dengan kamera gamma setiap 15 menit, kemudian setiap 30 menit, untuk melacak drainase pelacak
Penggunaan SPECT/CT untuk identifikasi kelenjar getah bening sentinel yang lebih akurat juga sedang dipertimbangkan

Prosedur Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel Intraoperatif

Menyuntikkan 0,3-0,4 mCi teknetium-99m koloid timah yang difilter, dilarutkan dalam 0,2 mL saline, ke 3-4 titik di sekitar lesi sekitar 1,5 jam sebelum operasi
Mengidentifikasi ulang kelenjar getah bening sentinel secara intraoperatif dengan probe gamma perkutan genggam
Kelenjar getah bening sentinel: didefinisikan sebagai kelenjar dengan hitungan setidaknya dua kali lipat dari latar belakang radioaktif

Pemeriksaan Histologis

Kelenjar getah bening sentinel yang dieksisi dibagi menjadi irisan setebal 1-2 mm dengan metode “roti iris”.

Pewarnaan Hematoksilin-Eosin: Evaluasi sel ganas
Imunohistokimia: Gunakan penanda yang sesuai berdasarkan jenis tumor

Penanda imunohistokimia yang digunakan berdasarkan jenis tumor ditunjukkan di bawah ini.

Jenis Tumor	Penanda Imunohistokimia
Melanoma	S100, HMB45, dll.
Karsinoma kelenjar sebasea	Adipophilin, dll.
Karsinoma sel skuamosa	Pansitokeratin, dll.
Karsinoma sel Merkel	Sitokeratin 20, dll.

Pada evaluasi praoperasi karsinoma kelenjar sebasea, perlu dikonfirmasi ada tidaknya metastasis dengan CT atau MRI kepala dan leher.

Q Seberapa tinggi tingkat negatif palsu biopsi kelenjar getah bening sentinel?

Dalam makalah konsensus American Academy of Ophthalmology (2020), dilaporkan tingkat negatif palsu sebesar 4,6% melalui tinjauan 27 studi. Tingkat negatif palsu berkorelasi terbalik dengan pengalaman operator dan cenderung membaik. Satu institusi melaporkan tingkat negatif palsu nol selama 15 tahun terakhir.

5. Terapi Standar

Kriteria Indikasi Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel

Indikasi biopsi kelenjar getah bening sentinel bervariasi tergantung pada jenis tumor dan stadium (lihat bagian “Penyebab dan Faktor Risiko” untuk detailnya).

Perawatan Bedah Tumor Primer

Karsinoma sel basal: Tipe nodular dapat dieksisi total dengan margin aman 1-2 mm. Tipe ulseratif memiliki batas tidak jelas dan invasi dalam, margin dalam harus lebih lebar.
Karsinoma kelenjar sebasea: Eksisi dengan margin aman 3 mm atau lebih. Periksa adanya sel tumor pada tepi potongan dengan pemeriksaan patologi cepat. Jika defek tarsus kurang dari sepertiga, dapat dilakukan penutupan sederhana.
Karsinoma sel skuamosa: Eksisi total termasuk tarsus, dan tambahkan 2-3 siklus kriokoagulasi pada permukaan eksisi.
Karsinoma sel Merkel: Eksisi total kelopak mata dan rekonstruksi. Karena sensitivitas radiasi tinggi, terapi radiasi dapat dipertimbangkan jika eksisi radikal tidak memungkinkan.

Rencana Perawatan Berdasarkan Hasil Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel

Jika positif: Dilakukan diseksi kelenjar getah bening yang lebih luas, dan terapi adjuvan pasca operasi dipertimbangkan.
Jika negatif: Kemungkinan keterlibatan kelenjar getah bening lain atau metastasis jauh rendah, dan diseksi kelenjar getah bening radikal yang tidak perlu dapat dihindari.

Penanganan Penyebaran Seperti Paget (Karsinoma Kelenjar Sebasea)

Untuk penyebaran seperti Paget (penyebaran tumor ke dalam epitel konjungtiva), digunakan tetes mata obat antitumor. Semuanya adalah penggunaan di luar indikasi yang disetujui asuransi.

Tetes mata Mitomycin C 0,04%: 4 kali sehari, 1 minggu tetes diikuti 1 minggu istirahat, selama 2-3 siklus.
Tetes mata 5-fluorourasil 1%: 4 kali sehari, 2-4 hari tetes lalu 1 bulan istirahat, 2-6 siklus

Q Jika biopsi kelenjar getah bening sentinel positif, pengobatan tambahan apa yang dilakukan?

Jika kelenjar getah bening sentinel terbukti positif, dilakukan diseksi kelenjar getah bening yang lebih luas (diseksi kelenjar getah bening radikal). Selanjutnya, terapi adjuvan pasca operasi (radioterapi, kemoterapi, imunoterapi, dll.) dipertimbangkan. Rencana pengobatan spesifik bervariasi tergantung pada jenis tumor dan stadium.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Prinsip Metastasis Limfatik

Beberapa tumor ganas bermetastasis secara preferensial dan sekuensial melalui sistem limfatik sebelum metastasis hematogen. Kelenjar getah bening sentinel adalah kelenjar getah bening pertama yang menerima aliran limfatik dari tumor primer, yang paling awal mencerminkan ada tidaknya metastasis.

Pola Drainase Limfatik Periorbital

Drainase limfatik di sekitar mata bervariasi tergantung pada lokasi, dan terdapat variasi individu yang besar.

Seluruh kelopak mata atas, kantus medial, kelopak mata bawah lateral → kelenjar parotis dan preaurikular
Kelopak mata bawah medial dan sentral → kelenjar submandibula
Setengah lateral konjungtiva → kelenjar preaurikular, setengah medial konjungtiva → kelenjar submandibula dan servikal dalam
Melanoma konjungtiva sisi temporal → kelenjar preaurikular, sisi nasal → kelenjar submandibula
Terdapat variasi individu dalam pola drainase, dan pemetaan praoperasi dengan limfoskintigrafi sangat penting.

Karakteristik metastasis masing-masing tumor

Dalam studi retrospektif oleh Kaliki dkk. (2019) terhadap 536 kasus di India, dilaporkan perkiraan tingkat metastasis kelenjar getah bening lokal 5 tahun sebesar 42,55%, tingkat metastasis sistemik 5 tahun sebesar 35,74%, dan tingkat kematian terkait metastasis 5 tahun sebesar 24,88%. Karsinoma sebasea memiliki infiltrasi lokal (13%), metastasis kelenjar getah bening lokal (16%), dan metastasis sistemik (13%) yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan karsinoma sel basal dan karsinoma sel skuamosa ²⁾.

Dalam artikel tinjauan oleh Mirzayev dkk. (2024) tentang melanoma ganas konjungtiva, dilaporkan metastasis jauh ke hati, paru-paru, dan otak terjadi pada 11-42%. Biopsi kelenjar getah bening sentinel terbukti sangat berguna pada tumor dengan ketebalan >2 mm dan diameter >10 mm ¹⁾.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Penelitian tentang peningkatan akurasi biopsi kelenjar getah bening sentinel

Dalam studi terbesar oleh Esmaeli dkk. (2017), 51 pasien melanoma adneksa okuli dievaluasi. Tingkat positif biopsi kelenjar getah bening sentinel adalah 20%, dan lebih tinggi pada melanoma tepi kelopak/kulit kelopak (30%) dibandingkan tumor konjungtiva (13%). Tiga kasus negatif palsu dilaporkan.

Dalam makalah konsensus American Academy of Ophthalmology (2020), tinjauan 27 studi melaporkan rata-rata tingkat positif kelenjar getah bening sentinel 16,8% dan tingkat negatif palsu 4,6%. Tingkat negatif palsu berkorelasi terbalik dengan pengalaman operator, dan satu pusat melaporkan tingkat negatif palsu nol selama 15 tahun terakhir.

Pemanfaatan SPECT/CT

Penelitian sedang dilakukan untuk identifikasi kelenjar getah bening sentinel yang lebih akurat dengan SPECT/CT. Hal ini dapat memungkinkan penentuan lokasi anatomis kelenjar getah bening sentinel yang lebih tepat dibandingkan limfoskintigrafi konvensional.

Biopsi kelenjar getah bening sentinel yang dipandu indosianin hijau

Sebagai alternatif teknesium-99m, biopsi kelenjar getah bening sentinel yang dipandu indosianin hijau telah diteliti dalam beberapa studi kecil. Saat ini, teknesium-99m masih menjadi pelacak standar.

Terapi target molekuler dan imunoterapi untuk melanoma konjungtiva

Dalam tinjauan Mirzayev dkk. (2024), terapi anti-BRAF/anti-MEK/anti-PD-L1 dianggap menjanjikan untuk melanoma konjungtiva, namun data saat ini masih terbatas ¹⁾.

8. Referensi

Mirzayev I, et al. Conjunctival melanoma: current understanding and future directions. Cancers. 2024;16:3121.
Kaliki S, Bothra N, Bejjanki KM, Nayak A, Ramappa G, Mohamed A, Dave TV, Ali MJ, Naik MN. Malignant eyelid tumors in India: a study of 536 Asian Indian patients. Ocul Oncol Pathol. 2019;5(3):210-219.