Biópsia do Linfonodo Sentinela para Tumores Malignos Periorbitais

Pontos-chave em um Relance

A biópsia do linfonodo sentinela é um procedimento para detectar micrometástases de tumores malignos perioculares.
Todos os tumores malignos dos anexos oculares, exceto o carcinoma basocelular, tendem a metastatizar para linfonodos regionais.
O status do linfonodo sentinela é o fator prognóstico mais importante para sobrevida e recorrência em pacientes com melanoma cutâneo.
No documento de consenso da Academia Americana de Oftalmologia (AAO) de 2020, foram relatadas taxa média de positividade do linfonodo sentinela de 16,8% e taxa de falso-negativo de 4,6%.
Existem variações individuais nos padrões de drenagem linfática periocular, e o mapeamento por linfocintilografia pré-operatória é essencial.
Se o linfonodo sentinela for negativo, a dissecção radical desnecessária de linfonodos pode ser evitada; se positivo, orienta diretamente as decisões de terapia adicional.
Em asiáticos, a proporção de carcinoma sebáceo é maior do que no Ocidente, e o carcinoma sebáceo tem taxas significativamente maiores de metástase linfonodal regional e metástase sistêmica em comparação ao carcinoma basocelular.

1. O que é a Biópsia do Linfonodo Sentinela para Tumores Malignos Perioculares?

A biópsia do linfonodo sentinela é um procedimento para confirmar o aparecimento de células malignas nos linfonodos de drenagem e identificar potenciais micrometástases sistêmicas.

História

O conceito de biópsia do linfonodo sentinela desenvolveu-se gradualmente.

1960: O conceito de “linfonodo sentinela” foi proposto pela primeira vez em tumores da parótida
Década de 1970: O conceito de mapeamento linfático por linfocintilografia foi introduzido
Década de 1990: O mapeamento intraoperatório com corante azul de isossulfano para melanoma cutâneo foi publicado, iniciando a era moderna da biópsia de linfonodo sentinela.
2000: O conceito de biópsia de linfonodo sentinela para pacientes com melanoma conjuntival foi introduzido.
2001: O primeiro caso de biópsia de linfonodo sentinela em melanoma conjuntival foi relatado.

Epidemiologia (Frequência de Metástase)

Todos os tumores malignos dos anexos oculares, exceto o carcinoma basocelular, têm tendência a metastatizar para linfonodos regionais. A frequência de metástase linfonodal regional por tipo de tumor é a seguinte:

Melanoma conjuntival: Metástase linfonodal regional 15–41%, metástase linfonodal cerca de 25–52% (varia conforme relatos) ¹⁾
Melanoma palpebral: 29%
Carcinoma sebáceo: 7–20%
Carcinoma espinocelular palpebral: 1,3–24,3%
Carcinoma de células de Merkel palpebral: 21% no maior estudo único, faixa relatada 30–66%

Em um grande estudo indiano (536 casos), foi relatada uma distribuição tumoral muito diferente do Ocidente: carcinoma sebáceo 53%, carcinoma basocelular 24%, carcinoma espinocelular 18%. O carcinoma sebáceo apresentou taxa de recorrência de 21%, metástase linfonodal regional de 16%, metástase sistêmica de 13% e morte relacionada à metástase de 9% ²⁾.

Significância Clínica

A positividade do linfonodo sentinela indica doença micrometastática, influencia o estadiamento AJCC TNM e afeta diretamente o prognóstico e o plano de tratamento. O status do linfonodo sentinela é considerado o fator prognóstico mais importante para sobrevida e recorrência em pacientes com melanoma cutâneo.

Q Por que a biópsia de linfonodo sentinela não é indicada para carcinoma basocelular?

O carcinoma basocelular é um tumor de baixo grau que não metastatiza à distância, e a probabilidade de metástase linfática é extremamente baixa. Portanto, realizar a biópsia de linfonodo sentinela é considerado sem benefício clínico.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Wendy J Li et al. Emerging Techniques in the Treatment of Conjunctival Melanoma. Current Ophthalmology Reports. 2025 Jun 13; 13(1):7. Figure 1. PMCID: PMC12162382. License: CC BY.

??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????

Sintomas subjetivos

Formação de massa palpebral e periorbitária: Aparecimento de massa indolor a dolorosa na pálpebra ou região periorbitária.
Síndrome da máscara do carcinoma sebáceo: Lesão nodular frequentemente confundida com calázio, que recorre e aumenta após incisão.
Carcinoma de células de Merkel: Aparece como nódulo vermelho de crescimento rápido, com alta taxa de proliferação.

Achados clínicos

Abaixo estão os achados clínicos característicos por tipo de tumor.

Carcinoma basocelular

Localização e forma: Predomina na pálpebra inferior, tipo nodular ou ulcerativo.

Coloração: Frequentemente acompanhado de pigmentação melanínica.

Metástase: Tumor de baixo grau que não metastatiza à distância.

Carcinoma sebáceo

Localização: Predomina na pálpebra superior. Origina-se das glândulas de Meibômio, glândulas de Zeis ou glândulas sebáceas da carúncula.

Morfologia: Tumor nodular amarelado.

Características: Pode apresentar disseminação pagetoide (proliferação em lençol de células tumorais no epitélio da conjuntiva e pálpebra).

Carcinoma de Células Escamosas

Localização: Ocorre preferencialmente na superfície conjuntival.

Morfologia: Tumor vermelho plano com vasos tumorais em forma de fogos de artifício, coloração esbranquiçada devido à queratinização.

Carcinoma de Células de Merkel

Morfologia: Nódulo vermelho em forma de cúpula na pele palpebral, com vasos tumorais dilatados, superfície lisa.

Características: Alta taxa de crescimento e propensão a metástases.

Linfonodo sentinela positivo é sinal de micrometástase, frequentemente sem linfonodos clinicamente aumentados. O melanoma conjuntival é altamente agressivo e pode apresentar micrometástases no diagnóstico.

3. Causas e Fatores de Risco

Metástase linfática de tumores dos anexos oculares: Todos os tumores malignos dos anexos oculares, exceto o carcinoma basocelular, têm tendência a metástase linfonodal.

Os fatores de risco para indicação de biópsia de linfonodo sentinela por tipo de tumor são mostrados abaixo.

Tipo de Tumor	Critérios/Fatores de Risco para Biópsia de Linfonodo Sentinela
Melanoma conjuntival/palpebral	Espessura ≥1 mm, ou ulceração histológica presente
Melanoma cutâneo	Espessura ≥1 mm, ou ulceração/figuras de mitose >1/mm² ou classificação de Clark IV ou superior
Carcinoma de glândula sebácea	Largura ≥10 mm (T2b ou superior), tamanho >15 mm aumenta risco de metástase
Carcinoma de células escamosas	Largura >20 mm, recorrência local, invasão perineural
Carcinoma de células de Merkel	Risco de metástase presente para qualquer tamanho
Carcinoma basocelular	Não indicado devido à baixa probabilidade de metástase

Fatores de mau prognóstico do melanoma conjuntival: Espessura ≥2 mm, presença de ulceração, poupança do limbo corneano, recorrência local. Taxa de recorrência 33-61%, mortalidade específica da doença em 5 anos cerca de 27%¹⁾
Características da população asiática: A proporção de carcinoma de glândula sebácea é maior na Ásia do que no Ocidente (na Índia: carcinoma sebáceo 53% vs carcinoma basocelular 80-95% no Ocidente). O carcinoma sebáceo tem pior prognóstico em comparação com outros tumores malignos palpebrais²⁾
Estado imunológico do hospedeiro: As taxas de metástase variam de acordo com o sistema imunológico do hospedeiro

Q Qual o tamanho do carcinoma de glândula sebácea da pálpebra que aumenta o risco de metástase?

Quando o tamanho do tumor excede 15 mm, o risco de metástase para linfonodos regionais aumenta. O critério de indicação para SLNB é largura do tumor ≥ 10 mm (estágio T2b ou superior).

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Como pré-requisito para realizar a biópsia do linfonodo sentinela, os resultados de imagem diagnóstica por ultrassom ou TC devem ser negativos. Pacientes com doença disseminada já confirmada não são candidatos à biópsia do linfonodo sentinela.

Linfocintilografia Pré-operatória

Injetar coloide de estanho marcado com tecnécio-99m no leito tumoral primário (intradérmico para lesões palpebrais, subconjuntival para lesões conjuntivais)
Recomenda-se que a injeção seja realizada por um oftalmologista experiente no manuseio de traçadores radioativos
Capturar imagens radiográficas sequenciais com gama câmera a cada 15 minutos, depois a cada 30 minutos, para rastrear a drenagem do traçador
O uso de SPECT/CT para identificação mais precisa do linfonodo sentinela também está sendo considerado

Procedimento de Biópsia Intraoperatória do Linfonodo Sentinela

Injetar 0,3-0,4 mCi de coloide de estanho marcado com tecnécio-99m filtrado, dissolvido em 0,2 mL de soro fisiológico, em 3-4 pontos ao redor da lesão cerca de 1,5 horas antes da cirurgia
Reidentificar o linfonodo sentinela intraoperatoriamente com uma sonda gama percutânea portátil
Linfonodo sentinela: definido como um linfonodo com contagem de pelo menos o dobro da radioatividade de fundo

Exame Histológico

O linfonodo sentinela excisado é dividido em fatias de 1-2 mm pelo método “pão de forma”.

Coloração de hematoxilina-eosina: Avaliação de células malignas
Imuno-histoquímica: Usar marcadores apropriados de acordo com o tipo de tumor

Os marcadores imuno-histoquímicos usados de acordo com o tipo de tumor são mostrados abaixo.

Tipo de Tumor	Marcador Imuno-histoquímico
Melanoma	S100, HMB45, etc.
Carcinoma de glândula sebácea	Adipofilina, etc.
Carcinoma de células escamosas	Pancitoqueratina, etc.
Carcinoma de células de Merkel	Citoqueratina 20, etc.

Na avaliação pré-operatória do carcinoma de glândula sebácea, é necessário confirmar a presença ou ausência de metástases por TC ou RM de cabeça e pescoço.

Q Qual é a taxa de falsos negativos da biópsia do linfonodo sentinela?

No documento de consenso da Academia Americana de Oftalmologia (2020), foi relatada uma taxa de falso-negativo de 4,6% por meio da revisão de 27 estudos. A taxa de falso-negativo está inversamente correlacionada com a experiência do operador e está em melhora. Uma instituição relatou taxa de falso-negativo zero nos últimos 15 anos.

5. Tratamento Padrão

Critérios de Indicação para Biópsia de Linfonodo Sentinela

As indicações para biópsia de linfonodo sentinela variam de acordo com o tipo de tumor e estágio (consulte a seção “Causas e Fatores de Risco” para detalhes).

Tratamento Cirúrgico do Tumor Primário

Carcinoma basocelular: O tipo nodular pode ser excisado totalmente com margem de segurança de 1-2 mm. O tipo ulcerativo tem bordas mal definidas e invasão profunda, exigindo margem profunda maior.
Carcinoma de glândula sebácea: Excisão com margem de segurança de 3 mm ou mais. Verifique a presença de células tumorais nas margens com exame patológico rápido. Se o defeito da placa tarsal for inferior a um terço, o fechamento simples é possível.
Carcinoma de células escamosas: Excisão total incluindo a placa tarsal, e adicione 2-3 ciclos de criocoagulação na superfície de excisão.
Carcinoma de células de Merkel: Excisão total da pálpebra e reconstrução. Devido à alta radiosensibilidade, a radioterapia pode ser considerada se a excisão radical não for viável.

Plano de Tratamento de Acordo com o Resultado da Biópsia do Linfonodo Sentinela

Se positivo: É realizada uma dissecção linfonodal mais ampla, e a terapia adjuvante pós-operatória é considerada.
Se negativo: A probabilidade de envolvimento de outros linfonodos ou metástases à distância é baixa, e a dissecção linfonodal radical desnecessária pode ser evitada.

Manejo da Disseminação Pagetoide (Carcinoma de Glândula Sebácea)

Para disseminação pagetoide (disseminação tumoral para o epitélio conjuntival), são usados colírios antitumorais. Todos são usos off-label.

Colírio de Mitomicina C 0,04%: 4 vezes ao dia, 1 semana de colírio seguida de 1 semana de pausa, por 2-3 ciclos.
Colírio de 5-fluorouracila 1%: 4 vezes ao dia, 2-4 dias de colírio e 1 mês de pausa, 2-6 ciclos

Q Se a biópsia do linfonodo sentinela for positiva, qual tratamento adicional é realizado?

Se a positividade do linfonodo sentinela for confirmada, é realizada uma dissecção linfonodal mais ampla (dissecção linfonodal radical). Além disso, é considerada terapia adjuvante pós-operatória (radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, etc.). O plano de tratamento específico varia de acordo com o tipo de tumor e estágio.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

Princípio da Metástase Linfática

Certos tumores malignos metastatizam preferencial e sequencialmente através do sistema linfático antes da metástase hematogênica. O linfonodo sentinela é o primeiro linfonodo a receber drenagem linfática do tumor primário, refletindo a presença ou ausência de metástase mais precocemente.

Padrões de Drenagem Linfática Periorbital

A drenagem linfática ao redor dos olhos varia conforme a região, e há grande variação individual.

Toda a pálpebra superior, canto medial, pálpebra inferior lateral → linfonodos parotídeos e pré-auriculares
Pálpebra inferior medial e central → linfonodos submandibulares
Metade lateral da conjuntiva → linfonodos pré-auriculares, metade medial da conjuntiva → linfonodos submandibulares e cervicais profundos
Melanoma conjuntival do lado temporal → linfonodos pré-auriculares, lado nasal → linfonodos submandibulares
Há variação individual nos padrões de drenagem, e o mapeamento pré-operatório com linfocintilografia é essencial.

Características de metástase de cada tumor

Em um estudo retrospectivo de Kaliki et al. (2019) com 536 casos na Índia, foram relatadas taxas estimadas de metástase linfonodal local em 5 anos de 42,55%, taxa de metástase sistêmica em 5 anos de 35,74% e taxa de mortalidade relacionada à metástase em 5 anos de 24,88%. O carcinoma sebáceo apresentou infiltração local (13%), metástase linfonodal local (16%) e metástase sistêmica (13) significativamente maiores em comparação ao carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular ²⁾.

Em um artigo de revisão de Mirzayev et al. (2024) sobre melanoma maligno conjuntival, foi relatada metástase à distância para fígado, pulmão e cérebro em 11-42%. A biópsia de linfonodo sentinela mostrou-se particularmente útil em tumores com espessura >2 mm e diâmetro >10 mm ¹⁾.

7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Pesquisas sobre melhora da precisão da biópsia de linfonodo sentinela

No maior estudo de Esmaeli et al. (2017), 51 pacientes com melanoma de anexos oculares foram avaliados. A taxa de positividade da biópsia de linfonodo sentinela foi de 20%, sendo maior no melanoma de borda palpebral/pele palpebral (30%) do que em tumores conjuntivais (13%). Três casos falso-negativos foram relatados.

Em um artigo de consenso da Academia Americana de Oftalmologia (2020), uma revisão de 27 estudos relatou taxa média de positividade do linfonodo sentinela de 16,8% e taxa de falso-negativo de 4,6%. A taxa de falso-negativo correlacionou-se inversamente com a experiência do operador, e um centro relatou taxa de falso-negativo zero nos últimos 15 anos.

Utilização de SPECT/CT

A identificação mais precisa do linfonodo sentinela por SPECT/CT está sendo pesquisada. Isso pode permitir a localização anatômica mais exata do linfonodo sentinela em comparação com a linfocintilografia convencional.

Biópsia de linfonodo sentinela guiada por verde de indocianina

Como alternativa ao tecnécio-99m, a biópsia de linfonodo sentinela guiada por verde de indocianina foi estudada em alguns pequenos estudos. Atualmente, o tecnécio-99m continua sendo o traçador padrão.

Terapia alvo molecular e imunoterapia para melanoma conjuntival

Na revisão de Mirzayev et al. (2024), a terapia anti-BRAF/anti-MEK/anti-PD-L1 é considerada promissora para melanoma conjuntival, mas os dados atuais são limitados ¹⁾.

8. Referências

Mirzayev I, et al. Conjunctival melanoma: current understanding and future directions. Cancers. 2024;16:3121.
Kaliki S, Bothra N, Bejjanki KM, Nayak A, Ramappa G, Mohamed A, Dave TV, Ali MJ, Naik MN. Malignant eyelid tumors in India: a study of 536 Asian Indian patients. Ocul Oncol Pathol. 2019;5(3):210-219.