Carcinoma basocellulare
Sede e morfologia : predilige la palpebra inferiore, tipo nodulare o ulcerativo.
Colore : spesso associato a pigmentazione melanica.
Metastasi : tumore a basso grado che non dà metastasi a distanza.
Biopsia del linfonodo sentinella per tumori maligni periorbitali
Punti chiave a colpo d’occhio
Sezione intitolata “Punti chiave a colpo d’occhio”1. Cos’è la biopsia del linfonodo sentinella per i tumori maligni periorbitali?
Sezione intitolata “1. Cos’è la biopsia del linfonodo sentinella per i tumori maligni periorbitali?”La biopsia del linfonodo sentinella è una procedura per confermare la comparsa di cellule maligne nei linfonodi di drenaggio e identificare potenziali micrometastasi sistemiche.
Il concetto di biopsia del linfonodo sentinella si è sviluppato gradualmente.
- 1960 : Il concetto di ‘linfonodo sentinella’ viene proposto per la prima volta per i tumori parotidei.
- Anni ‘70 : Introduzione del concetto di mappatura linfatica mediante linfoscintigrafia.
- Anni ‘90: La mappatura intraoperatoria con blu di isosulfano per il melanoma cutaneo è stata pubblicata, dando inizio all’era moderna della biopsia del linfonodo sentinella.
- 2000: Introduzione del concetto di biopsia del linfonodo sentinella per pazienti con melanoma congiuntivale.
- 2001: Primo caso riportato di biopsia del linfonodo sentinella nel melanoma congiuntivale.
Epidemiologia (frequenza delle metastasi)
Sezione intitolata “Epidemiologia (frequenza delle metastasi)”Tutti i tumori maligni degli annessi oculari, ad eccezione del carcinoma basocellulare, tendono a metastatizzare ai linfonodi regionali. La frequenza delle metastasi linfonodali regionali per tipo di tumore è la seguente:
- Melanoma congiuntivale: metastasi linfonodali regionali 15-41%, metastasi linfonodali circa 25-52% (variabile a seconda degli studi) 1)
- Melanoma palpebrale: 29%
- Carcinoma sebaceo: 7-20%
- Carcinoma squamocellulare palpebrale: 1,3-24,3%
- Carcinoma a cellule di Merkel palpebrale: 21% nel più grande studio singolo, range riportato 30-66%
Un ampio studio indiano (536 casi) ha riportato una distribuzione tumorale molto diversa da quella occidentale: carcinoma sebaceo 53%, carcinoma basocellulare 24%, carcinoma squamocellulare 18%. Il carcinoma sebaceo presentava un tasso di recidiva del 21%, metastasi linfonodali regionali del 16%, metastasi sistemiche del 13% e mortalità correlata alle metastasi del 9% 2).
Significato clinico
Sezione intitolata “Significato clinico”Un linfonodo sentinella positivo indica malattia micrometastatica, influenza la stadiazione AJCC TNM e influisce direttamente sulla prognosi e sulla strategia terapeutica. Lo stato del linfonodo sentinella è considerato il fattore prognostico più importante per la sopravvivenza e la recidiva nei pazienti con melanoma cutaneo.
Q
Perché la biopsia del linfonodo sentinella non è indicata per il carcinoma basocellulare?
A
Il carcinoma basocellulare è un tumore a basso grado che non dà metastasi a distanza e la probabilità di metastasi linfatica è estremamente bassa. Pertanto, l’esecuzione della biopsia del linfonodo sentinella non apporterebbe alcun beneficio clinico.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”
Wendy J Li et al. Emerging Techniques in the Treatment of Conjunctival Melanoma. Current Ophthalmology Reports. 2025 Jun 13; 13(1):7. Figure 1. PMCID: PMC12162382. License: CC BY.
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Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”- Formazione di masse palpebrali e periorbitali : comparsa di masse indolori o dolorose sulle palpebre o nella regione periorbitale.
- «Sindrome della maschera» del carcinoma sebaceo : lesione nodulare spesso scambiata per un calazio, che recidiva e aumenta di dimensioni dopo incisione.
- Carcinoma a cellule di Merkel : si presenta come un nodulo rosso a rapida crescita, con elevato tasso proliferativo.
Segni clinici
Sezione intitolata “Segni clinici”Di seguito sono riportati i segni clinici caratteristici in base al tipo di tumore.
Carcinoma sebaceo
Sede : predilige la palpebra superiore. Origina dalle ghiandole di Meibomio, dalle ghiandole di Zeis o dalle ghiandole sebacee della caruncola lacrimale.
Forma : Tumore nodulare giallastro.
Caratteristica : Può presentare estensione pagetoide (proliferazione a strati di cellule tumorali nell’epitelio congiuntivale palpebrale e bulbare).
Carcinoma a cellule squamose
Sede : Frequente sulla superficie congiuntivale.
Forma : Tumore piatto rossastro con vasi tumorali a forma di fuoco d’artificio, biancastro per cheratinizzazione.
Carcinoma a cellule di Merkel
Forma : Nodulo rosso a cupola sulla cute palpebrale, vasi tumorali dilatati, superficie liscia.
Caratteristica : Rapida velocità di crescita e tendenza a metastatizzare.
La positività del linfonodo sentinella è un segno di micrometastasi e spesso non si presenta clinicamente come linfonodi ingrossati evidenti. Il melanoma congiuntivale è altamente aggressivo e può essere associato a micrometastasi al momento della diagnosi.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Metastasi linfatiche dei tumori degli annessi oculari: Tutti i tumori maligni degli annessi oculari, eccetto il carcinoma basocellulare, hanno tendenza a metastatizzare ai linfonodi.
I fattori di rischio per l’indicazione alla biopsia del linfonodo sentinella per tipo di tumore sono mostrati di seguito.
| Tipo di tumore | Criteri di indicazione/fattori di rischio per la biopsia del linfonodo sentinella |
|---|---|
| Melanoma congiuntivale/palpebrale | Spessore ≥ 1 mm, o ulcerazione istologica |
| Melanoma cutaneo | Spessore ≥ 1 mm, o ulcerazione/ figure mitotiche > 1/mm²/ classificazione di Clark ≥ IV |
| Carcinoma sebaceo | Larghezza ≥ 10 mm (T2b o superiore), rischio metastatico aumentato per dimensioni > 15 mm |
| Carcinoma squamocellulare | Larghezza > 20 mm, recidiva locale, invasione perineurale |
| Carcinoma a cellule di Merkel | Rischio metastatico indipendentemente dalle dimensioni |
| Carcinoma basocellulare | Non indicato per il basso potenziale metastatico |
- Fattori prognostici sfavorevoli del melanoma congiuntivale: spessore ≥ 2 mm, ulcerazione, risparmio del limbo, recidiva locale. Tasso di recidiva 33-61%, mortalità specifica a 5 anni circa 27%1)
- Caratteristiche delle popolazioni asiatiche: La proporzione di carcinoma sebaceo è più alta in Asia che in Occidente (in India carcinoma sebaceo 53% vs carcinoma basocellulare 80-95% in Occidente). Il carcinoma sebaceo ha una prognosi peggiore rispetto ad altri tumori maligni palpebrali2)
- Stato immunitario dell’ospite: Il tasso di metastasi varia anche in base al sistema immunitario dell’ospite
Q
A quale dimensione un carcinoma sebaceo palpebrale presenta un aumentato rischio di metastasi?
A
Quando la dimensione del tumore supera i 15 mm, aumenta il rischio di metastasi linfonodali regionali. Il criterio di indicazione per la biopsia del linfonodo sentinella è una larghezza ≥ 10 mm (stadio T2b o superiore).
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”Per eseguire una biopsia del linfonodo sentinella, è necessario che l’imaging ecografico o TC sia negativo. I pazienti con malattia disseminata già confermata non sono candidati alla biopsia del linfonodo sentinella.
Linfoscintigrafia preoperatoria
Sezione intitolata “Linfoscintigrafia preoperatoria”- Iniezione di colloide di stagno marcato con tecnezio-99m nel letto tumorale primario (intradermica per lesioni palpebrali, sottocongiuntivale per lesioni congiuntivali)
- Si raccomanda che l’iniezione sia eseguita da un oftalmologo esperto nella manipolazione di traccianti radioattivi
- Acquisizione di immagini radiologiche continue ogni 15 minuti, poi ogni 30 minuti, con una gamma camera per seguire il drenaggio del tracciante
- È in fase di valutazione anche l’identificazione più precisa del linfonodo sentinella mediante SPECT/TC
Tecnica di biopsia intraoperatoria del linfonodo sentinella
Sezione intitolata “Tecnica di biopsia intraoperatoria del linfonodo sentinella”- Circa 1,5 ore prima dell’intervento, iniettare 0,3-0,4 mCi di colloide di stagno marcato con tecnezio-99m filtrato, sciolto in 0,2 mL di soluzione fisiologica, in 3-4 punti intorno alla lesione
- Rilevamento intraoperatorio del linfonodo sentinella con una sonda gamma percutanea portatile
- Linfonodo sentinella: definito come un linfonodo con una conta almeno doppia rispetto alla radioattività di fondo
Esame istologico
Sezione intitolata “Esame istologico”Il linfonodo sentinella asportato viene sezionato in fette di 1-2 mm con il metodo del «bread loafing».
- Colorazione con ematossilina ed eosina: valutazione delle cellule maligne
- Immunoistochimica: utilizzare marcatori appropriati in base al tipo di tumore
I marcatori immunoistochimici utilizzati in base al tipo di tumore sono indicati di seguito.
| Tipo di tumore | Marcatore immunoistochimico |
|---|---|
| Melanoma | S100, HMB45, ecc. |
| Carcinoma sebaceo | Adipofillina, ecc. |
| Carcinoma a cellule squamose | Pancitocheratina, ecc. |
| Carcinoma a cellule di Merkel | Citocheratina 20, ecc. |
Nella valutazione preoperatoria del carcinoma sebaceo, è necessario verificare preventivamente la presenza di metastasi mediante TC o RM della testa e del collo.
Q
Qual è il tasso di falsi negativi della biopsia del linfonodo sentinella?
A
Il documento di consenso dell’American Academy of Ophthalmology (2020) riporta un tasso di falsi negativi del 4,6% basato su una revisione di 27 studi. Il tasso di falsi negativi è inversamente correlato all’esperienza del chirurgo e mostra una tendenza al miglioramento. Un istituto ha riportato un tasso di falsi negativi pari a zero negli ultimi 15 anni.
5. Trattamenti standard
Sezione intitolata “5. Trattamenti standard”Criteri di indicazione per la biopsia del linfonodo sentinella
Sezione intitolata “Criteri di indicazione per la biopsia del linfonodo sentinella”Le indicazioni per la biopsia del linfonodo sentinella variano in base al tipo di tumore e allo stadio (vedere la sezione «Cause e fattori di rischio» per i dettagli).
Trattamento chirurgico del tumore primario
Sezione intitolata “Trattamento chirurgico del tumore primario”- Carcinoma basocellulare : Il tipo nodulare può essere rimosso completamente con un margine di sicurezza di 1-2 mm. Il tipo ulcerativo ha confini poco chiari e invasione profonda, richiedendo un margine profondo più ampio.
- Carcinoma sebaceo : Resezione con un margine di sicurezza di almeno 3 mm. Verifica della presenza di cellule tumorali sui margini mediante esame istologico estemporaneo. Se il difetto tarsale è inferiore a 1/3, è possibile una semplice sutura.
- Carcinoma squamocellulare : Asportazione completa inclusa la lamina tarsale, seguita da 2-3 cicli di criocoagulazione sulla superficie di resezione.
- Carcinoma a cellule di Merkel : Resezione a tutto spessore della palpebra e ricostruzione. A causa dell’elevata radiosensibilità, la radioterapia è un’opzione se la resezione radicale non è possibile.
Strategia terapeutica in base ai risultati della biopsia del linfonodo sentinella
Sezione intitolata “Strategia terapeutica in base ai risultati della biopsia del linfonodo sentinella”- In caso di positività : Viene eseguita una dissezione linfonodale più estesa e si considera una terapia adiuvante postoperatoria.
- In caso di negatività : La probabilità di coinvolgimento di altri linfonodi o di metastasi a distanza è bassa, evitando così una dissezione linfonodale radicale non necessaria.
Gestione della diffusione pagetoide (carcinoma sebaceo)
Sezione intitolata “Gestione della diffusione pagetoide (carcinoma sebaceo)”Per la diffusione pagetoide (diffusione tumorale nell’epitelio congiuntivale), vengono utilizzati colliri antineoplastici. Tutti questi usi sono off-label.
- Collirio a base di mitomicina C 0,04% : 4 volte al giorno, 1 settimana di trattamento, 1 settimana di pausa, per 2-3 cicli.
- 5-fluorouracile 1% collirio: 4 volte al giorno, 2-4 giorni di instillazione, 1 mese di pausa, 2-6 cicli.
Q
Se la biopsia del linfonodo sentinella è positiva, quale trattamento aggiuntivo viene eseguito?
A
Se viene confermata la positività del linfonodo sentinella, viene eseguita una dissezione linfonodale più estesa (dissezione linfonodale radicale). Inoltre, viene presa in considerazione una terapia adiuvante postoperatoria (radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, ecc.). La strategia terapeutica specifica dipende dal tipo di tumore e dallo stadio.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati della malattia
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati della malattia”Principio della metastasi linfatica
Sezione intitolata “Principio della metastasi linfatica”Alcuni tumori maligni metastatizzano in modo preferenziale e sequenziale attraverso il sistema linfatico prima della metastasi ematogena. Il linfonodo sentinella è il primo linfonodo che riceve il drenaggio linfatico dal tumore primario e riflette più precocemente la presenza o l’assenza di metastasi.
Schema di drenaggio linfatico periorbitale
Sezione intitolata “Schema di drenaggio linfatico periorbitale”Il drenaggio linfatico periorbitale varia a seconda della regione e presenta notevoli variazioni individuali.
- Palpebra superiore intera, canto interno, palpebra inferiore laterale → linfonodi parotidei e preauricolari
- Palpebra inferiore mediale e centrale → linfonodi sottomandibolari
- Metà laterale della congiuntiva → linfonodi preauricolari, metà mediale della congiuntiva → linfonodi sottomandibolari e cervicali profondi
- Melanoma congiuntivale temporale → linfonodi preauricolari, nasale → linfonodi sottomandibolari
- Lo schema di drenaggio presenta variazioni individuali; la mappatura preoperatoria mediante linfoscintigrafia è indispensabile.
Caratteristiche metastatiche di ciascun tumore
Sezione intitolata “Caratteristiche metastatiche di ciascun tumore”In uno studio retrospettivo indiano su 536 casi condotto da Kaliki et al. (2019), per il carcinoma sebaceo sono stati riportati un tasso stimato di metastasi linfonodali regionali a 5 anni del 42,55%, un tasso di metastasi sistemiche a 5 anni del 35,74% e un tasso di mortalità correlata a metastasi a 5 anni del 24,88%. Il carcinoma sebaceo presentava tassi significativamente più elevati di infiltrazione locale (13%), metastasi linfonodali regionali (16%) e metastasi sistemiche (13%) rispetto al carcinoma basocellulare e al carcinoma squamocellulare2).
In una revisione della letteratura sul melanoma maligno congiuntivale di Mirzayev et al. (2024), sono state riportate metastasi a distanza a fegato, polmoni e cervello nell’11-42% dei casi. L’utilità della biopsia del linfonodo sentinella è considerata particolarmente efficace per tumori con spessore > 2 mm e diametro > 10 mm1).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)”Ricerche sul miglioramento dell’accuratezza della biopsia del linfonodo sentinella
Sezione intitolata “Ricerche sul miglioramento dell’accuratezza della biopsia del linfonodo sentinella”Nel più grande studio di Esmaeli et al. (2017), sono stati valutati 51 pazienti con melanoma degli annessi oculari. Il tasso di positività della biopsia del linfonodo sentinella è stato del 20%, con un tasso più elevato per i melanomi della palpebra/pelle palpebrale (30%) rispetto ai tumori congiuntivali (13%). Sono stati riportati tre casi falsi negativi.
In un documento di consenso dell’American Academy of Ophthalmology (2020), una revisione di 27 studi ha riportato un tasso medio di positività del linfonodo sentinella del 16,8% e un tasso di falsi negativi del 4,6%. Il tasso di falsi negativi era inversamente correlato all’esperienza del chirurgo, e un istituto ha riportato un tasso di falsi negativi pari a zero negli ultimi 15 anni.
Utilizzo della SPECT/TC
Sezione intitolata “Utilizzo della SPECT/TC”L’identificazione più precisa del linfonodo sentinella mediante SPECT/TC è in fase di studio. Rispetto alla linfoscintigrafia convenzionale, potrebbe consentire una localizzazione anatomica più accurata del linfonodo sentinella.
Biopsia del linfonodo sentinella guidata da verde indocianina
Sezione intitolata “Biopsia del linfonodo sentinella guidata da verde indocianina”In alternativa al tecnezio-99m, la biopsia del linfonodo sentinella guidata da verde indocianina è stata studiata in pochi studi. Attualmente, il tecnezio-99m rimane il tracciante standard.
Terapie molecolari mirate e immunoterapie per il melanoma congiuntivale
Sezione intitolata “Terapie molecolari mirate e immunoterapie per il melanoma congiuntivale”La revisione di Mirzayev et al. (2024) riporta che la terapia anti-BRAF/anti-MEK/anti-PD-L1 è promettente per il melanoma congiuntivale, ma i dati attuali sono limitati 1).
8. Riferimenti bibliografici
Sezione intitolata “8. Riferimenti bibliografici”- Mirzayev I, et al. Conjunctival melanoma: current understanding and future directions. Cancers. 2024;16:3121.
- Kaliki S, Bothra N, Bejjanki KM, Nayak A, Ramappa G, Mohamed A, Dave TV, Ali MJ, Naik MN. Malignant eyelid tumors in India: a study of 536 Asian Indian patients. Ocul Oncol Pathol. 2019;5(3):210-219.