Il melanoma maligno palpebrale (malignant melanoma of the eyelid) è un tumore derivante dalla proliferazione maligna dei melanociti (cellule pigmentate) della cute palpebrale. Può insorgere de novo o da un nevo preesistente. I nevi composti e giunzionali della cute palpebrale, sebbene rari, comportano un rischio di trasformazione in melanoma maligno; pertanto, dopo osservazione, si raccomanda l’escissione completa.
È una malattia rara che rappresenta meno dell’1% di tutti i melanomi cutanei maligni, meno del 7% dei melanomi della testa e del collo e circa l’1% di tutti i tumori maligni palpebrali. Il picco di incidenza dei melanomi della testa e del collo è tra i 50 e gli 80 anni, circa 20 anni più tardi rispetto ai melanomi cutanei di altre sedi. La sede più frequente è la palpebra inferiore, con un’incidenza circa 2,6 volte maggiore rispetto alla palpebra superiore. La frequenza è leggermente inferiore negli asiatici rispetto agli occidentali.
La valutazione si basa sui criteri ABCDE: asimmetria del colore, bordi irregolari, colore non uniforme, diametro (≥7 mm) e rilievo o cambiamento. Una lesione pigmentata con diametro di 7 mm o più è indicativa per il rinvio a un oculista specializzato.
Si verifica circa 2,6 volte più spesso sulla palpebra inferiore rispetto a quella superiore. Si ritiene che ciò sia correlato alla maggiore esposizione ai raggi ultravioletti della palpebra inferiore.
Per valutare una lesione sospetta si utilizza il criterio ABCDE.
I segni di pericolo comuni ai tumori maligni palpebrali includono i seguenti 7 punti.
Le lesioni presentano un ampio spettro che va da macchie marroni piatte a lesioni nodulari rilevate. Possono essere prive di pigmento, come nel melanoma amelanotico, rendendo difficile la rilevazione nelle persone con pelle chiara. Eritema, desquamazione e bordi irregolari sono indizi, e la valutazione con dermatoscopia è utile.
L’esame deve sempre includere la palpazione dei linfonodi regionali.
La diagnosi di melanoma maligno della palpebra viene sospettata clinicamente e confermata istologicamente. In caso di dubbio tra benigno e maligno, si può eseguire una biopsia incisionale seguita da escissione radicale. L’esame istologico intraoperatorio rapido verifica la presenza di cellule tumorali ai margini di resezione, e la conferma definitiva viene sempre effettuata su campione permanente. Prima dell’intervento si esegue TC/RM della testa e del collo per verificare la presenza di metastasi.
| Marcatore | Sensibilità | Specificità |
|---|---|---|
| S100 | 97–100% | 75–87% |
| MelanA/MART-1 | 75–92% | 95–100% |
| HMB-45 | 69–93% | Circa 97% |
S100 è il più sensibile, ma la specificità è limitata perché è positivo anche nelle cellule di Schwann, nelle cellule mioepiteliali e negli adipociti. MelanA/MART-1 ha un’elevata specificità. HMB-45 è un marcatore della glicoproteina gp100 dei premelanosomi.
Indicazioni per la biopsia del linfonodo sentinella secondo le linee guida NCCN (versione 2.2023) 1):
Principali malattie da differenziare dal melanoma maligno palpebrale:
Non necessariamente in tutti i casi. Le linee guida NCCN non raccomandano la biopsia del linfonodo sentinella per melanomi con spessore <0,8 mm senza ulcerazione. Per melanomi >1,0 mm o con ulcerazione, deve essere attivamente considerata.
Stadio 0 (in situ)
Chirurgia micrografica di Mohs : trattamento raccomandato per il melanoma in situ. Tasso di recidiva 0–3,6%, superiore all’escissione chirurgica (6–20%).
Immunocolorazione MART1 : migliora il rilevamento del melanoma su sezioni congelate, consentendo l’escissione di Mohs in un giorno.
Sezioni incluse in paraffina : gold standard per la valutazione delle lesioni melanocitarie.
Stadi IA–II
Escissione locale ampia : margine di 10 mm come standard (stadi 0/IA/IB, spessore <0,8 mm).
Tumori spessi : margine di 20 mm per spessore >2,0 mm.
Biopsia del linfonodo sentinella : valutazione individuale. Se positiva, dissezione linfonodale completa.
Nel melanoma maligno palpebrale (e nel carcinoma sebaceo), nonostante un margine di sicurezza di 3–5 mm o più, possono essere presenti lesioni satellite. La ricostruzione del difetto viene eseguita dopo conferma intraoperatoria con esame estemporaneo dell’assenza di cellule tumorali ai margini. Tuttavia, la diagnosi estemporanea non è definitiva; è obbligatoria la conferma su sezioni permanenti. In caso di cattive condizioni generali o età avanzata che non consentono un’escissione radicale, si deve considerare la radioterapia.
Dopo l’intervento, vengono eseguiti regolarmente esami di imaging non solo per verificare la presenza di recidiva locale, ma anche per rilevare eventuali metastasi sistemiche (metastasi ematogene a polmoni, fegato, ecc.).
Margini raccomandati per stadio secondo le linee guida NCCN1):
| Stadio | Margine raccomandato |
|---|---|
| Stadio 0–IB (<0,8 mm) | 10 mm |
| Stadio II (>2,0 mm) | 20 mm |
I pazienti con biopsia del linfonodo sentinella positiva o stadio III, dopo resezione e dissezione linfonodale completa, vengono sottoposti a follow-up, sperimentazione clinica o terapia adiuvante con interferone alfa. In alcuni pazienti si considera anche la radioterapia sul bacino linfonodale.
I pazienti in stadio IV vengono sottoposti a biopsia per test genetici, dosaggio della lattato deidrogenasi (LDH) e diagnostica per immagini.
Gli inibitori dei checkpoint immunitari come pembrolizumab (anticorpo anti-PD-1) e nivolumab (anticorpo anti-PD-1) hanno mostrato efficacia in alcuni melanomi palpebrali localmente avanzati e metastatici e possono essere utilizzati come terapia di prima linea, terapia neoadiuvante o cure palliative1).
Per il melanoma in situ (stadio 0) si raccomanda la chirurgia micrografica di Mohs. Il tasso di recidiva con la chirurgia di Mohs è dello 0–3,6%, mentre con l’escissione chirurgica standard è del 6–20%, dimostrando la superiorità della tecnica di Mohs. Tuttavia, le sezioni incluse in paraffina rimangono il gold standard per la valutazione dei melanociti.
La trasformazione maligna dei melanociti normali avviene attraverso l’accumulo di alterazioni genetiche e molecolari. La pelle delle palpebre è esposta ai raggi UV e il danno al DNA indotto dagli UVB contribuisce allo sviluppo. I cromosomi frequentemente alterati includono 1, 6, 7, 9–11, 17 e 20.
L’attivazione della via MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) svolge un ruolo centrale, inducendo proliferazione e sopravvivenza cellulare. Inoltre, la disregolazione delle vie apoptotiche che coinvolgono geni oncosoppressori come CDKN2A, TP53 (p53) e PTEN contribuisce alla patogenesi.
La progressione del melanoma maligno avviene in due fasi.
Tipo lentigo maligna
Melanoma lentigo maligna: sottotipo più comune sulla palpebra. Origina da aree di danno solare. Caratterizzato da melanociti fusiformi atipici nell’epidermide basale con diffusione pagetoide.
Tipo a diffusione superficiale
Melanoma a diffusione superficiale: caratterizzato da cellule epitelioidi sparse in tutto l’epidermide, talvolta con crescita verticale.
Tipo nodulare
Melanoma nodulare: prevalentemente pattern di crescita verticale. Composto da cellule di tipo epitelioide. Mostra invasione profonda precoce e prognosi sfavorevole.
Tipo acrale lentigginoso
Melanoma acrale lentigginoso: si verifica su palmi, piante, sotto le unghie e mucosa orale. Caratterizzato da proliferazione di melanociti atipici alla giunzione dermo-epidermica.
Gli anticorpi anti-PD-1 come pembrolizumab e nivolumab hanno mostrato una buona efficacia in alcuni casi di melanoma palpebrale localmente avanzato o metastatico. Il loro uso è considerato come terapia di prima linea, terapia neoadiuvante e cure palliative.
Lo spessore del tumore, l’ulcerazione e la frequenza mitotica sono i principali fattori prognostici. Il tasso di sopravvivenza a 10 anni è riportato come 93% per lo stadio IA, 39% per lo stadio IIC, circa 68% per lo stadio IIIA, 24% per lo stadio IIIC e 10-15% per lo stadio IV.
