Il carcinoma a cellule di Merkel è un raro tumore neuroendocrino derivante dalle cellule di Merkel situate nello strato basale dell’epidermide. Le cellule di Merkel, scoperte da Friedrich Merkel nel 1875, sono cellule sensoriali coinvolte nella percezione del tatto leggero e nella discriminazione di forma e consistenza.
L’incidenza annuale è di 0,23 casi per 100.000 persone. Circa il 43-50% di tutti i casi si verifica nella regione della testa e del collo, di cui il 5-10% sulle palpebre1). Dal 2000 al 2013, il numero di casi di carcinoma a cellule di Merkel è aumentato del 95%, un tasso molto superiore a quello di tutti i tumori solidi (15%) e del melanoma (56%)1). Ciò è dovuto all’invecchiamento della popolazione, all’aumento dei pazienti immunosoppressi e al miglioramento delle tecniche diagnostiche.
Sulla palpebra, si sviluppa tipicamente lungo la linea delle ciglia, apparendo rosso, con pelle tesa e lucida. A causa della rapida crescita e della tendenza alle metastasi linfatiche, sono necessari una diagnosi e un trattamento rapidi.
L’incidenza annuale è di 0,23 casi per 100.000 persone, rendendolo un tumore maligno cutaneo raro. Tuttavia, negli ultimi anni è aumentato rapidamente, con un incremento del 95% dei casi tra il 2000 e il 20131).
Il carcinoma a cellule di Merkel è solitamente indolore e inizialmente presenta pochi sintomi soggettivi. Viene spesso notato come un nodulo cutaneo a rapida crescita.
Il carcinoma a cellule di Merkel si presenta spesso come un nodulo singolo, indolore, di colore «violaceo». Per aiutare la diagnosi sono stati proposti i criteri AEIOU.
| Criterio | Contenuto |
|---|---|
| Asintomatico | Asintomatico (nessuna dolorabilità) |
| Espansione rapida | Espansione rapida |
| Immunosoppressione | Stato di immunosoppressione |
| Over 50 (oltre 50 anni) | Età superiore a 50 anni |
| Sito esposto ai UV | Sito esposto ai raggi ultravioletti |
L’89% dei pazienti con carcinoma a cellule di Merkel soddisfa tre o più criteri, il 52% ne soddisfa quattro o più.
In sede perioculare, si verifica più spesso vicino alla linea delle ciglia della palpebra superiore. Forma un nodulo rosso, a cupola, con vasi tumorali dilatati. Sono caratteristiche la perdita parziale o completa delle ciglia (madarosi) e le teleangectasie superficiali.
Al momento della diagnosi, fino al 37% dei pazienti presenta metastasi linfonodali e il 6-12% metastasi a distanza. La palpazione dei linfonodi preauricolari, sottomandibolari e cervicali è essenziale.
Carcinoma a cellule di Merkel positivo al virus
Associato al poliomavirus delle cellule di Merkel : circa l’80% del totale. Le oncoproteine virali inattivano RB1 e p53. Elevata immunogenicità, base per le terapie mirate ai linfociti T 1).
Origine cellulare : diverse teorie, tra cui fibroblasti dermici, linfociti pro/pre-B, cellule progenitrici epidermiche 1).
Carcinoma a cellule di Merkel negativo al virus
Correlato a mutazioni UV : elevato carico mutazionale. Esprime neo-antigeni del DNA indotti dai UV ed è altamente immunogenico1).
Origine cellulare : deriva da cheratinociti/cellule progenitrici epidermiche con numerose mutazioni UV. Sono stati riportati tumori di collisione con il carcinoma squamocellulare1).
Il poliomavirus delle cellule di Merkel è un virus quasi ubiquitario presente anche nella pelle normale, ma lo sviluppo del carcinoma a cellule di Merkel è estremamente raro, si verifica in circa 1 persona su 3000 nell’arco della vita1). Due eventi devono verificarsi nella stessa cellula: l’integrazione del genoma virale nell’ospite e la mutazione dell’antigene T grande.
Le cellule tumorali hanno citoplasma scarso, nucleo rotondo grande con cromatina finemente dispersa e numerose figure mitotiche. Formano grandi nidi sotto l’epidermide. Assomigliano a un linfoma, ma vengono differenziate mediante immunoistochimica.
| Marcatore | Carcinoma a cellule di Merkel | Carcinoma polmonare a piccole cellule |
|---|---|---|
| Citocheratina 20 (CK20, puntiforme) | Positivo | Negativo |
| Enolasi neurone-specifica (NSE) | Positivo | Positivo |
| S-100 | Negativo | Negativo |
| TTF-1 | Da negativo a positivo | Positivo |
La positività a punti (pattern perinucleare a punti) della citocheratina 20 è la caratteristica più specifica del carcinoma a cellule di Merkel e mostra una co-espressione con la pancitocheratina2). La citocheratina 20 è riportata come positiva al 100% nel carcinoma a cellule di Merkel. Al microscopio elettronico si osservano granuli neuroendocrini con nucleo elettrondenso nel citoplasma.
Anche nei pazienti senza metastasi linfonodali clinicamente evidenti, la biopsia del linfonodo sentinella identifica micrometastasi in un terzo dei casi1). I pazienti con biopsia del linfonodo sentinella positiva hanno un rischio di recidiva circa tre volte superiore rispetto ai pazienti negativi (tasso di recidiva a 3 anni: 60% vs 20%), il che è importante per la pianificazione della sorveglianza1).
L’imaging di base con FDG PET/TC determina un upstaging in circa una persona su sei (16,8%)1). La frequenza di metastasi occulte è significativamente più alta rispetto al melanoma (<1%).
L’immunoistochimica è la chiave. La positività per la citocheratina 20 con pattern a punti perinucleari è specifica per il carcinoma a cellule di Merkel, mentre il carcinoma polmonare a piccole cellule è negativo per la citocheratina 20 e positivo per TTF-12).
La base della gestione è l’escissione chirurgica e la valutazione patologica dei linfonodi. Per altre sedi corporee si raccomandano margini di escissione di 1-2 cm, ma intorno all’occhio sono accettabili margini conservativi di circa 5 mm2). La verifica dei margini di escissione viene eseguita mediante chirurgia micrografica di Mohs o sezioni congelate.
Nei casi con adesione e infiltrazione della pelle palpebrale e del tarso, è necessaria l’escissione a tutto spessore della palpebra e la ricostruzione, come per il carcinoma sebaceo. Dopo la conferma di margini negativi, possono essere aggiunti 2-3 cicli di congelamento e scongelamento (freeze and thaw) sulla superficie di escissione. Nei pazienti che non tollerano l’escissione radicale, si sceglie la radioterapia.
Radioterapia adiuvante postoperatoria
Indicazioni: Le linee guida NCCN (National Comprehensive Cancer Network) raccomandano la radioterapia adiuvante entro 4-6 settimane dall’escissione chirurgica per tutti gli stadi. Riduce significativamente il rischio di recidiva locale a 5 anni.
Dose: Solitamente 50-66 Gy2). Intorno all’occhio, prestare attenzione all’impatto sulle strutture oculari.
Radioterapia radicale
Indicazioni: Trattamento di prima linea per pazienti non candidabili alla chirurgia. Il carcinoma a cellule di Merkel è molto radiosensibile e talvolta può essere trattato con la sola radioterapia.
Irradiazione singola: tasso di risposta superiore al 94% con una singola dose di 8 Gy. Opzione alternativa per pazienti anziani/fragili1).
La chemioterapia convenzionale a base di platino ed etoposide ha un alto tasso di risposta iniziale, ma la durata della risposta è breve (la maggior parte progredisce entro 90 giorni) e non è stato dimostrato un miglioramento della sopravvivenza1).
Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono diventati la terapia sistemica standard per il carcinoma a cellule di Merkel avanzato:
Il tasso di risposta in prima linea è del 55–62%, superando di gran lunga la chemioterapia1). A differenza della chemioterapia, la risposta è spesso duratura (diversi anni). L’effetto è atteso sia nei casi virus-positivi che virus-negativi.
Esistono due vie principali nello sviluppo del carcinoma a cellule di Merkel.
Nel carcinoma a cellule di Merkel positivo al virus, le oncoproteine del poliomavirus delle cellule di Merkel (antigene T grande troncato e antigene T piccolo) inattivano RB1 e p53 e attivano la segnalazione di Myc 1). Nel carcinoma a cellule di Merkel negativo al virus, le mutazioni indotte dai raggi UV deregolano direttamente queste vie. In entrambi i tipi, il fattore «PARCB» (anomalie di p53, Akt1, RB1, c-Myc, Bcl2) guida la differenziazione neuroendocrina 1).
Il carcinoma a cellule di Merkel tende a diffondersi in modo discontinuo e possono verificarsi recidive locali anche quando i margini di resezione sono negativi all’esame patologico 1). Sei fattori che aumentano il rischio di recidiva sono stati riportati: 1) immunosoppressione cronica delle cellule T, 2) diametro del tumore > 1 cm, 3) invasione linfovascolare, 4) biopsia del linfonodo sentinella positiva, 5) margini di resezione positivi, 6) sede primaria nella testa e nel collo 1).
La misurazione degli anticorpi circolanti contro le oncoproteine del poliomavirus delle cellule di Merkel è utile come indicatore prognostico. I pazienti sieronegativi hanno un rischio di recidiva circa del 42% più alto rispetto ai pazienti sieropositivi 1). Nei pazienti sieropositivi, l’andamento del titolo anticorpale può essere utilizzato per la diagnosi precoce delle recidive e questo metodo è incluso nelle linee guida NCCN come metodo di sorveglianza 1).
La somministrazione preoperatoria (neoadiuvante) di inibitori dei checkpoint immunitari determina una rapida riduzione del tumore in circa il 50% dei pazienti con carcinoma a cellule di Merkel localmente avanzato 1). È necessaria una valutazione caso per caso.
Circa la metà dei pazienti con carcinoma a cellule di Merkel avanzato non ottiene una risposta duratura alla terapia anti-PD-1/PD-L1 1). La gestione della resistenza primaria o acquisita rappresenta il maggiore bisogno insoddisfatto e molti studi clinici sono in corso.
L’analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) è in fase di sviluppo come nuovo promettente strumento per la diagnosi precoce delle recidive nei pazienti con carcinoma a cellule di Merkel negativo al virus 1). Un calcolatore del rischio di recidiva per stadio (merkelcell.org/recur) contribuisce anche alla personalizzazione della sorveglianza.
