Le carcinome à cellules de Merkel est une tumeur neuroendocrine rare dérivée des cellules de Merkel situées dans la couche basale de l’épiderme. Les cellules de Merkel, découvertes par Friedrich Merkel en 1875, sont des cellules sensorielles impliquées dans la perception du toucher léger et la discrimination des formes et des textures.
L’incidence annuelle est de 0,23 cas pour 100 000 personnes. Environ 43 à 50 % de tous les cas surviennent dans la région de la tête et du cou, dont 5 à 10 % au niveau des paupières1). Entre 2000 et 2013, le nombre de cas de carcinome à cellules de Merkel a augmenté de 95 %, soit un taux bien supérieur à celui de toutes les tumeurs solides (15 %) et du mélanome (56 %)1). Cette augmentation est due au vieillissement de la population, à l’augmentation du nombre de patients immunodéprimés et à l’amélioration des techniques de diagnostic.
Au niveau de la paupière, il se développe typiquement au niveau de la ligne des cils, apparaissant rouge, avec une peau tendue et brillante. En raison de sa croissance rapide et de sa tendance aux métastases lymphatiques, un diagnostic et un traitement rapides sont nécessaires.
L’incidence annuelle est de 0,23 cas pour 100 000 personnes, ce qui en fait une tumeur cutanée maligne rare. Cependant, elle a augmenté rapidement ces dernières années, avec une augmentation de 95 % du nombre de cas entre 2000 et 20131).
Le carcinome à cellules de Merkel est généralement indolore et peu symptomatique au début. Il est souvent remarqué comme un nodule cutané à croissance rapide.
Le carcinome à cellules de Merkel se présente souvent comme un nodule unique, indolore, de couleur « violacée ». Les critères AEIOU sont proposés pour aider au diagnostic.
| Critère | Description |
|---|---|
| Asymptomatique | Asymptomatique (pas de sensibilité) |
| Expansion rapide | Expansion rapide |
| Immunosuppression | État d’immunosuppression |
| Over 50 (plus de 50 ans) | Âge supérieur à 50 ans |
| Site exposé aux UV | Site exposé aux ultraviolets |
89 % des patients atteints de carcinome à cellules de Merkel remplissent au moins trois critères et 52 % en remplissent au moins quatre.
En périorbitaire, il survient le plus souvent près de la ligne des cils de la paupière supérieure. Il forme un nodule rouge, surélevé en dôme, avec des vaisseaux tumoraux dilatés. Une perte partielle ou complète des cils (madarose) et des télangiectasies en surface sont caractéristiques.
Au moment du diagnostic, jusqu’à 37 % des patients présentent des métastases ganglionnaires et 6 à 12 % des métastases à distance. La palpation des ganglions lymphatiques pré-auriculaires, sous-maxillaires et cervicaux est essentielle.
Carcinome à cellules de Merkel positif au virus
Associé au polyomavirus à cellules de Merkel : environ 80 % du total. Les oncoprotéines virales inactivent RB1 et p53. Haute immunogénicité, constituant la base des thérapies ciblant les lymphocytes T 1).
Origine cellulaire : plusieurs théories, notamment les fibroblastes dermiques, les lymphocytes pro/pré-B, les cellules progénitrices épidermiques 1).
Carcinome à cellules de Merkel négatif au virus
Associé aux mutations UV : charge mutationnelle élevée. Exprime des néo-antigènes d’ADN induits par les UV, ce qui le rend hautement immunogène1).
Origine cellulaire : provient de kératinocytes/cellules progénitrices épidermiques présentant de nombreuses mutations UV. Des tumeurs de collision avec le carcinome épidermoïde ont été rapportées1).
Le polyomavirus à cellules de Merkel est un virus quasi ubiquitaire présent dans la peau normale, mais le développement d’un carcinome à cellules de Merkel est extrêmement rare, survenant chez environ 1 personne sur 3000 au cours de la vie1). Deux événements doivent se produire dans la même cellule : l’intégration du génome viral dans l’hôte et la mutation de l’antigène T large.
Les cellules tumorales ont un cytoplasme peu abondant, un noyau rond volumineux avec une chromatine finement dispersée et de nombreuses figures mitotiques. Elles forment de grands nids sous l’épiderme. Elles ressemblent à un lymphome, mais sont différenciées par immunohistochimie.
| Marqueur | Carcinome à cellules de Merkel | Carcinome pulmonaire à petites cellules |
|---|---|---|
| Cytokératine 20 (CK20, en pointillé) | Positif | Négatif |
| Énolase spécifique des neurones (NSE) | Positif | Positif |
| S-100 | Négatif | Négatif |
| TTF-1 | Négatif à positif | Positif |
La positivité ponctuée (motif périnucléaire en pointillé) de la cytokératine 20 est la caractéristique la plus spécifique du carcinome à cellules de Merkel, et elle montre une co-expression avec la pan-cytokératine2). La cytokératine 20 est rapportée comme étant positive à 100 % dans le carcinome à cellules de Merkel. En microscopie électronique, on observe des granules neuroendocriniens avec un noyau dense aux électrons dans le cytoplasme.
Même chez les patients sans métastase ganglionnaire clinique, la biopsie du ganglion sentinelle identifie des micrométastases dans un tiers des cas1). Les patients avec une biopsie du ganglion sentinelle positive ont un risque de récidive environ trois fois plus élevé que les patients négatifs (taux de récidive à 3 ans : 60 % contre 20 %), ce qui est important pour la planification de la surveillance1).
L’imagerie de base par TEP/TDM au FDG entraîne un reclassement à un stade plus élevé chez environ une personne sur six (16,8 %)1). La fréquence des métastases occultes est nettement plus élevée que dans le mélanome (<1 %).
L’immunohistochimie est la clé. La positivité en motif ponctué périnucléaire de la cytokératine 20 est spécifique du carcinome à cellules de Merkel, tandis que le carcinome pulmonaire à petites cellules est négatif pour la cytokératine 20 et positif pour TTF-12).
La base de la prise en charge est la résection chirurgicale et l’évaluation pathologique des ganglions lymphatiques. Pour les autres sites corporels, des marges de résection de 1 à 2 cm sont recommandées, mais autour de l’œil, des marges conservatrices d’environ 5 mm sont acceptables2). La vérification des marges de résection est effectuée par chirurgie micrographique de Mohs ou par coupes congelées.
Dans les cas d’adhérence et d’infiltration de la peau palpébrale et du tarse, une résection de pleine épaisseur de la paupière et une reconstruction sont nécessaires, comme pour le carcinome sébacé. Après confirmation de marges négatives, 2 à 3 cycles de congélation-décongélation (freeze and thaw) peuvent être ajoutés sur la surface de résection. Pour les patients ne pouvant tolérer une résection radicale, la radiothérapie est une option.
Radiothérapie adjuvante postopératoire
Indications : Les directives du NCCN (National Comprehensive Cancer Network) recommandent une radiothérapie adjuvante dans les 4 à 6 semaines suivant la résection chirurgicale pour tous les stades. Elle réduit considérablement le risque de récidive locale à 5 ans.
Dose : Généralement 50 à 66 Gy2). Autour de l’œil, il faut être attentif à l’impact sur les structures oculaires.
Radiothérapie curative
Indications : Traitement de première intention pour les patients non éligibles à la chirurgie. Le carcinome à cellules de Merkel est très radiosensible et peut parfois être traité par radiothérapie seule.
Irradiation unique : un taux de réponse de plus de 94 % avec une dose unique de 8 Gy. Option alternative pour les patients âgés ou fragiles1).
La chimiothérapie conventionnelle à base de platine et d’étoposide a un taux de réponse initial élevé, mais la durée de réponse est courte (progression dans les 90 jours dans la plupart des cas) et aucune amélioration de la survie n’a été démontrée1).
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont devenus le traitement systémique standard du carcinome à cellules de Merkel avancé :
Le taux de réponse en première ligne est de 55 à 62 %, bien supérieur à celui de la chimiothérapie1). Contrairement à la chimiothérapie, la réponse est souvent durable (plusieurs années). L’effet est attendu que le virus soit positif ou négatif.
Il existe deux voies principales dans le développement du carcinome à cellules de Merkel.
Dans le carcinome à cellules de Merkel positif au virus, les oncoprotéines du polyomavirus à cellules de Merkel (antigène T large tronqué et petit antigène T) inactivent RB1 et p53 et activent la signalisation Myc 1). Dans le carcinome à cellules de Merkel négatif au virus, les mutations induites par les UV dérégulent directement ces voies. Dans les deux types, le facteur « PARCB » (anomalies de p53, Akt1, RB1, c-Myc, Bcl2) entraîne la différenciation neuroendocrine 1).
Le carcinome à cellules de Merkel a tendance à se propager de manière discontinue, et des récidives locales peuvent survenir même si les marges d’excision sont négatives à l’examen pathologique 1). Six facteurs augmentant le risque de récidive ont été rapportés : 1) immunosuppression chronique des lymphocytes T, 2) diamètre tumoral > 1 cm, 3) invasion lymphovasculaire, 4) biopsie positive du ganglion sentinelle, 5) marges d’excision positives, 6) localisation primitive à la tête et au cou 1).
La mesure des anticorps circulants dirigés contre les oncoprotéines du polyomavirus à cellules de Merkel est utile comme indicateur pronostique. Les patients séronégatifs ont un risque de récidive environ 42 % plus élevé que les patients séropositifs 1). Chez les patients séropositifs, l’évolution du taux d’anticorps peut être utilisée pour la détection précoce des récidives, et cette méthode est incluse dans les directives du NCCN comme méthode de surveillance 1).
L’administration préopératoire (néoadjuvante) d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires entraînerait une réduction tumorale rapide chez environ 50 % des patients atteints de carcinome à cellules de Merkel localement avancé 1). Une évaluation au cas par cas est nécessaire.
Environ la moitié des patients atteints de carcinome à cellules de Merkel avancé n’obtiennent pas de réponse durable à la thérapie anti-PD-1/PD-L1 1). La gestion de la résistance primaire ou acquise constitue le plus grand besoin non satisfait, et de nombreux essais cliniques sont en cours.
L’analyse de l’ADN tumoral circulant (ADNct) est en cours de développement comme nouvel outil prometteur pour la détection précoce des récidives chez les patients atteints de carcinome à cellules de Merkel négatif au virus 1). Un outil de calcul du risque de récidive par stade (merkelcell.org/recur) contribue également à la personnalisation de la surveillance.
