病毒陽性默克爾細胞癌
默克爾細胞多瘤病毒相關：約佔所有病例的80%。病毒癌蛋白使RB1和p53失活。具有高免疫原性，是T細胞靶向治療的基礎1)。
細胞起源：有多種學說，包括真皮纖維母細胞、前/前B淋巴細胞和表皮祖細胞1)。
默克爾細胞癌
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是默克爾細胞癌？
Section titled “1. 什麼是默克爾細胞癌？”默克爾細胞癌是一種罕見的神經內分泌腫瘤，起源於表皮基底層的默克爾細胞。默克爾細胞是弗里德里希·默克爾於1875年發現的感覺細胞，參與輕觸覺以及形狀和質地的辨別。
年發生率為每10萬人0.23例。約43-50%的病例發生在頭頸部，其中5-10%發生在眼瞼1)。從2000年到2013年，默克爾細胞癌病例數增加了95%，遠高於所有實體腫瘤（15%）和黑色素瘤（56%）的增長率1)。這歸因於人口老化、免疫抑制患者增加以及診斷技術的進步。
在眼瞼上，它特徵性地發生在睫毛線處，呈紅色，皮膚緊張有光澤。由於生長迅速且易經由淋巴轉移，需要及時診斷和治療。
Q
默克爾細胞癌有多罕見？
A
年發生率為每10萬人0.23例，在皮膚惡性腫瘤中屬於罕見。但近年來快速增長，2000年至2013年病例數增加了95%1)。
2. 主要症狀和臨床發現
Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”
Boileau M, et al. An Effective Primary Treatment Using Radiotherapy in Patients with Eyelid Merkel Cell Carcinoma. Curr Oncol. 2023. Figure 2. PMCID: PMC10377768. License: CC BY.
右眼瞼20mm默克細胞癌根治性放射治療4年後，(a)治療前，(b)治療後。對應本文「2. 主要症狀與臨床所見」中討論的眼瞼腫瘤。
默克細胞癌通常無痛，早期自覺症狀不明顯。常因快速增大的皮膚結節而被發現。
臨床所見（醫師檢查時確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查時確認的所見）”默克細胞癌多表現為紫紅色、無痛性單發結節。診斷輔助可採用AEIOU標準。
| 標準 | 內容 |
|---|---|
| Asymptomatic（無症狀） | 無症狀（無壓痛） |
| Expanding rapidly（快速擴大） | 快速擴大 |
| Immunosuppression（免疫抑制） | 免疫抑制狀態 |
| Older than 50（年齡>50歲） | 50歲以上 |
| UV暴露部位 | 紫外線暴露部位 |
89%的默克爾細胞癌患者符合3項或以上標準，52%符合4項或以上。
眼周最常發生於上眼瞼睫毛線附近。形成紅色、圓頂狀結節，伴有擴張的腫瘤血管。部分或完全睫毛脫落和表面毛細血管擴張是其特點。
診斷時，多達37%有淋巴結轉移，6-12%有遠端轉移。觸診耳前、下頷下和頸部淋巴結至關重要。
3. 病因和風險因素
Section titled “3. 病因和風險因素”- 默克爾細胞多瘤病毒：約80%的默克爾細胞癌呈陽性（美國）。在日本，約90%1)。病毒基因組整合到宿主染色體中，大T抗原發生突變和截短，成為癌蛋白。
- 紫外線暴露：默克爾細胞多瘤病毒陰性的默克爾細胞癌常帶有紫外線誘導的突變1)。
- 免疫抑制：器官移植受者、慢性淋巴細胞白血病、HIV等。
- 高齡：50歲以上。70歲以上發病率尤其升高1)。
- 膚色白皙：好發於白種人。
病毒陰性默克爾細胞癌
紫外線突變相關：高突變負荷。表現紫外線誘導的DNA新抗原，免疫原性高1)。
細胞起源：起源於帶有大量紫外線突變的角化細胞/表皮前驅細胞。有與鱗狀細胞癌形成碰撞腫瘤的報告1)。
Q
感染梅克爾細胞多瘤病毒會導致梅克爾細胞癌嗎？
A
梅克爾細胞多瘤病毒是一種幾乎無所不在的病毒，也存在於正常皮膚中，但發展為梅克爾細胞癌的情況極為罕見，一生中大約每3000人中有1人1)。病毒基因組整合到宿主中和大T抗原突變這兩個事件必須發生在同一細胞中。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”腫瘤細胞胞質稀少，核大圓形，染色質細分散，核分裂象多見。在表皮下形成大的巢狀結構。乍看類似淋巴瘤，但通過免疫染色鑑別。
免疫組織化學染色
Section titled “免疫組織化學染色”| 標誌物 | 梅克爾細胞癌 | 小細胞肺癌 |
|---|---|---|
| 細胞角蛋白20（CK20，點狀） | 陽性 | 陰性 |
| 神經元特異性烯醇化酶（NSE） | 陽性 | 陽性 |
| S-100 | 陰性 | 陰性 |
| TTF-1 | 陰性至陽性 | 陽性 |
細胞角蛋白20的點狀（核周點狀模式）陽性是默克爾細胞癌最具特徵性的發現，並且與泛細胞角蛋白共表達2)。據報導，細胞角蛋白20在默克爾細胞癌中100%陽性。電子顯微鏡下可見細胞質內具有電子緻密核心的神經內分泌顆粒。
前哨淋巴結活檢
Section titled “前哨淋巴結活檢”即使臨床無淋巴結轉移的患者，前哨淋巴結活檢也可在三分之一病例中發現微轉移1)。前哨淋巴結活檢陽性患者的復發風險約為陰性患者的3倍（3年復發率：60% vs 20%），這對制定監測計劃至關重要1)。
基線影像學檢查
Section titled “基線影像學檢查”FDG PET/CT基線影像學檢查可使約六分之一（16.8%）的患者分期上調1)。與黑色素瘤（<1%）相比，隱匿性轉移的發生率顯著更高。
Q
如何鑑別默克爾細胞癌與小細胞肺癌？
A
免疫組織化學染色是關鍵。細胞角蛋白20核周點狀陽性是默克爾細胞癌的特異性表現，而小細胞肺癌細胞角蛋白20陰性、TTF-1陽性2)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”治療的基礎是手術切除和病理淋巴結評估。身體其他部位建議1-2公分切緣，但眼周可接受約5毫米的保守切緣2)。採用莫氏顯微手術或冰凍切片確認切緣陰性。
對於眼瞼皮膚和瞼板有粘連浸潤的病例，需參照皮脂腺癌進行眼瞼全層切除和重建。確認切緣陰性後，有時會在切除面追加2-3次冷凍凝固（凍融）。無法耐受根治性切除的患者可選擇放射治療。
術後輔助放射治療
適應症：NCCN指南建議所有分期在手術切除後4-6週內進行輔助放療，可顯著降低5年局部復發風險。
劑量：通常50-66Gy2)。眼周需注意對眼部結構的影響。
根治性放射治療
適應症：不適合手術患者的一線治療。默克爾細胞癌對放射線高度敏感，有時可單獨使用放療。
單次照射：單次8 Gy照射的緩解率超過94%。適用於老年或體弱患者的替代選擇1)。
傳統的鉑類藥物合併依托泊苷化療初始緩解率高，但緩解持續時間短（多數在90天內進展），且未顯示存活改善1)。
免疫檢查點抑制劑已成為晚期默克細胞癌的標準全身治療：
- 阿維魯單抗（抗PD-L1抗體）：2017年FDA核准。JAVELIN Merkel 200試驗顯示緩解率33%，完全緩解11%，2年無惡化存活率26%，整體存活率36%2)。在日本等多個地區核准。
- 帕博利珠單抗（抗PD-1抗體）：2018年FDA核准。第一線治療緩解率55-62%1)。
- 無論默克細胞多瘤病毒感染狀態或PD-L1表現如何，均顯示相似的緩解率1)。
- 化療後的第二線或後續治療中，緩解率降至約30%1)。
Q
免疫檢查點抑制劑對默克細胞癌的效果如何？
A
作為第一線治療，緩解率為55-62%，顯著高於化療1)。與化療不同，緩解通常是持久的（持續數年）。無論病毒狀態如何，均可預期有效。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”默克細胞癌的發生有兩條主要路徑。
在病毒陽性的默克細胞癌中，默克細胞多瘤病毒的致癌蛋白（截短的大T抗原和小T抗原）使RB1和p53失活，並活化Myc訊息傳導路徑1)。在病毒陰性的默克細胞癌中，紫外線誘發的突變直接導致這些路徑失調。兩種類型中，「PARCB」因子（p53、Akt1、RB1、c-Myc和Bcl2的異常）驅動神經內分泌分化1)。
默克細胞癌傾向於不連續擴散，即使病理學邊緣陰性也可能發生局部復發1)。增加復發風險的六個因素包括：1）慢性T細胞免疫抑制，2）腫瘤直徑>1公分，3）淋巴血管侵犯，4）前哨淋巴結活檢陽性，5）切除邊緣陽性，6）原發部位在頭頸部1)。
默克細胞多瘤病毒抗體檢測
Section titled “默克細胞多瘤病毒抗體檢測”檢測針對默克細胞多瘤病毒致癌蛋白的循環抗體可作為預後指標。血清陰性患者的復發風險比血清陽性患者高約42%1)。在血清陽性患者中，抗體效價的變化可用於早期發現復發，該方法已被NCCN指南採納為監測工具1)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”新輔助免疫治療
Section titled “新輔助免疫治療”據報導，術前（新輔助）免疫檢查點抑制劑可使約50%的局部晚期默克細胞癌患者實現快速腫瘤縮小1)。需要根據具體病例進行評估。
免疫治療抗藥性默克細胞癌的挑戰
Section titled “免疫治療抗藥性默克細胞癌的挑戰”約半數晚期默克細胞癌患者對抗PD-1/PD-L1治療無法獲得持久療效1)。應對原發性或獲得性抗藥性是最大的未滿足需求，許多臨床試驗正在進行中。
循環腫瘤DNA（ctDNA）分析正在被開發為一種有前景的新工具，用於早期檢測病毒陰性默克細胞癌患者的復發1)。基於分期的復發風險計算器（merkelcell.org/recur）也有助於個體化監測。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Akaike T, Nghiem P. Scientific and clinical developments in Merkel cell carcinoma: A polyomavirus-driven, often-lethal skin cancer. J Dermatol Sci. 2022;105(1):2-10.
- Tran MN, Ratnayake G, Wong D, McGrath LA. Conjunctival Merkel cell carcinoma: case report and review of the literature. Digit J Ophthalmol. 2022;28:65-68.
- Harms PW. Update on Merkel Cell Carcinoma. Clin Lab Med. 2017;37(3):485-501. PMID: 28802497.