Карцинома из клеток Меркеля — это редкая нейроэндокринная опухоль, происходящая из клеток Меркеля, расположенных в базальном слое эпидермиса. Клетки Меркеля, открытые Фридрихом Меркелем в 1875 году, являются сенсорными клетками, участвующими в восприятии легкого прикосновения и различении формы и текстуры.
Ежегодная заболеваемость составляет 0,23 случая на 100 000 человек. Примерно 43–50% всех случаев возникают в области головы и шеи, из них 5–10% — на веках1). С 2000 по 2013 год число случаев карциномы из клеток Меркеля увеличилось на 95%, что значительно превышает темпы роста всех солидных опухолей (15%) и меланомы (56%)1). Это связано со старением населения, увеличением числа иммуносупрессивных пациентов и улучшением методов диагностики.
На веке она характерно возникает по линии ресниц, выглядит красной, с натянутой и блестящей кожей. Из-за быстрого роста и склонности к лимфогенному метастазированию необходимы быстрая диагностика и лечение.
Ежегодная заболеваемость составляет 0,23 случая на 100 000 человек, что делает ее редкой злокачественной опухолью кожи. Однако в последние годы она быстро растет: с 2000 по 2013 год число случаев увеличилось на 95%1).
Карцинома из клеток Меркеля обычно безболезненна и на ранних стадиях имеет мало субъективных симптомов. Часто замечается как быстрорастущий кожный узел.
Карцинома из клеток Меркеля часто проявляется в виде одиночного безболезненного узла «фиолетового» цвета. Для помощи в диагностике предложены критерии AEIOU.
| Критерий | Содержание |
|---|---|
| Aсимптомный | Бессимптомный (без болезненности) |
| Expanding rapidly (быстрое расширение) | Быстрое расширение |
| Iммуносупрессия | Состояние иммуносупрессии |
| Older than 50 (старше 50) | Возраст старше 50 лет |
| Участок, подвергшийся воздействию УФ | Участок, подвергшийся воздействию ультрафиолета |
89% пациентов с карциномой из клеток Меркеля соответствуют трем или более критериям, 52% — четырем или более.
В периорбитальной области чаще всего возникает вблизи линии ресниц верхнего века. Образует красный, куполообразный узел с расширенными сосудами опухоли. Характерны частичная или полная потеря ресниц (мадароз) и поверхностные телеангиэктазии.
На момент диагностики у 37% пациентов обнаруживаются метастазы в лимфатические узлы, у 6–12% — отдаленные метастазы. Пальпация предушных, подчелюстных и шейных лимфатических узлов обязательна.
Вирус-положительная карцинома из клеток Меркеля
Ассоциированная с полиомавирусом клеток Меркеля : около 80% от общего числа. Вирусные онкопротеины инактивируют RB1 и p53. Высокая иммуногенность, основа для T-клеточной таргетной терапии 1).
Клеточное происхождение : несколько теорий, включая дермальные фибробласты, про/пре-B лимфоциты, эпидермальные клетки-предшественники 1).
Вирус-отрицательная карцинома из клеток Меркеля
Связанный с УФ-мутациями : высокая мутационная нагрузка. Экспрессирует УФ-индуцированные неоантигены ДНК и обладает высокой иммуногенностью1).
Клеточное происхождение : возникает из кератиноцитов/эпидермальных клеток-предшественников с множественными УФ-мутациями. Сообщалось о коллизионных опухолях с плоскоклеточным раком1).
Полиомавирус клеток Меркеля является почти повсеместным вирусом, присутствующим и в нормальной коже, но развитие карциномы из клеток Меркеля крайне редко, встречается примерно у 1 из 3000 человек в течение жизни1). Два события должны произойти в одной клетке: интеграция вирусного генома в хозяина и мутация большого Т-антигена.
Опухолевые клетки имеют скудную цитоплазму, крупное круглое ядро с мелкодисперсным хроматином и множество фигур митоза. Они образуют крупные гнезда под эпидермисом. Внешне напоминают лимфому, но дифференцируются с помощью иммуногистохимии.
| Маркер | Карцинома из клеток Меркеля | Мелкоклеточный рак легкого |
|---|---|---|
| Цитокератин 20 (CK20, точечный) | Положительный | Отрицательный |
| Нейрон-специфическая енолаза (NSE) | Положительный | Положительный |
| S-100 | Отрицательный | Отрицательный |
| TTF-1 | Отрицательный до положительного | Положительный |
Точечная (перинуклеарный точечный паттерн) положительность цитокератина 20 является наиболее характерным признаком карциномы Меркеля и демонстрирует коэкспрессию с пан-цитокератином2). Сообщается, что цитокератин 20 положителен в 100% случаев карциномы Меркеля. При электронной микроскопии в цитоплазме обнаруживаются нейроэндокринные гранулы с электронно-плотным ядром.
Даже у пациентов без клинических метастазов в лимфатические узлы биопсия сторожевого лимфатического узла выявляет микрометастазы в трети случаев1). У пациентов с положительной биопсией сторожевого лимфатического узла риск рецидива примерно в три раза выше по сравнению с отрицательными пациентами (3-летняя частота рецидивов: 60% против 20%), что важно для определения плана наблюдения1).
Базовое визуализационное исследование с помощью ПЭТ/КТ с ФДГ приводит к повышению стадии примерно у каждого шестого пациента (16,8%)1). Частота скрытых метастазов значительно выше по сравнению с меланомой (<1%).
Ключевым методом является иммуногистохимия. Перинуклеарное точечное окрашивание цитокератина 20 специфично для карциномы из клеток Меркеля, тогда как мелкоклеточный рак легкого отрицателен по цитокератину 20 и положителен по TTF-12).
Основой лечения является хирургическое иссечение и патологическая оценка лимфатических узлов. Для других участков тела рекомендуются края резекции 1–2 см, но вокруг глаза допустимы консервативные края около 5 мм2). Проверка краев резекции выполняется с помощью микрографической хирургии по Моосу или замороженных срезов.
В случаях адгезии и инфильтрации кожи века и тарзальной пластинки требуется полнослойное иссечение века и реконструкция, как при раке сальных желез. После подтверждения отрицательных краев может быть добавлено 2–3 цикла замораживания-оттаивания (freeze and thaw) на поверхность иссечения. Для пациентов, не переносящих радикальное иссечение, выбирается лучевая терапия.
Послеоперационная адъювантная лучевая терапия
Показания: Рекомендации NCCN (Национальной всеобъемлющей онкологической сети) рекомендуют адъювантную лучевую терапию в течение 4–6 недель после хирургического иссечения для всех стадий. Она значительно снижает риск местного рецидива в течение 5 лет.
Доза: Обычно 50–66 Гр2). Вокруг глаза необходимо учитывать влияние на глазные структуры.
Радикальная лучевая терапия
Показания: Первичное лечение для пациентов, которым не показана операция. Карцинома из клеток Меркеля очень радиочувствительна и иногда может лечиться только лучевой терапией.
Однократное облучение: частота ответа более 94% при однократной дозе 8 Гр. Альтернативный вариант для пожилых/ослабленных пациентов1).
Традиционная химиотерапия на основе платины и этопозида имеет высокую начальную частоту ответа, но продолжительность ответа короткая (у большинства прогрессирование в течение 90 дней), и улучшения выживаемости не показано1).
Ингибиторы иммунных контрольных точек стали стандартной системной терапией распространенной карциномы из клеток Меркеля:
Частота ответа при терапии первой линии составляет 55–62%, что значительно превышает химиотерапию1). В отличие от химиотерапии, ответ часто является длительным (несколько лет). Эффект можно ожидать как при вирус-положительных, так и при вирус-отрицательных случаях.
Существует два основных пути развития карциномы из клеток Меркеля.
При вирус-позитивной карциноме из клеток Меркеля онкопротеины полиомавируса клеток Меркеля (укороченный большой T-антиген и малый T-антиген) инактивируют RB1 и p53 и активируют сигнальный путь Myc 1). При вирус-негативной карциноме из клеток Меркеля УФ-индуцированные мутации напрямую нарушают регуляцию этих путей. В обоих типах фактор «PARCB» (аномалии p53, Akt1, RB1, c-Myc, Bcl2) управляет нейроэндокринной дифференцировкой 1).
Карцинома из клеток Меркеля имеет тенденцию к прерывистому распространению, и местные рецидивы могут возникать даже при патологически отрицательных краях резекции 1). Сообщается о шести факторах, повышающих риск рецидива: 1) хроническая иммуносупрессия T-клеток, 2) диаметр опухоли > 1 см, 3) лимфоваскулярная инвазия, 4) положительная биопсия сторожевого лимфатического узла, 5) положительные края резекции, 6) первичная локализация в области головы и шеи 1).
Измерение циркулирующих антител к онкопротеинам полиомавируса клеток Меркеля полезно в качестве прогностического показателя. У серонегативных пациентов риск рецидива примерно на 42% выше, чем у серопозитивных 1). У серопозитивных пациентов динамика титра антител может использоваться для раннего выявления рецидивов, и этот метод включен в рекомендации NCCN в качестве метода наблюдения 1).
Предоперационное (неоадъювантное) применение ингибиторов иммунных контрольных точек приводит к быстрому уменьшению опухоли примерно у 50% пациентов с местно-распространенной карциномой из клеток Меркеля 1). Необходимо рассмотрение каждого случая.
Примерно половина пациентов с распространенной карциномой из клеток Меркеля не получают устойчивого эффекта от анти-PD-1/PD-L1 терапии 1). Преодоление первичной или приобретенной резистентности является самой большой неудовлетворенной потребностью, и проводится множество клинических испытаний.
Анализ циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) разрабатывается как многообещающий новый инструмент для раннего выявления рецидивов у пациентов с вирус-негативной карциномой из клеток Меркеля 1). Калькулятор риска рецидива по стадиям (merkelcell.org/recur) также способствует персонализации наблюдения.
