Ung thư biểu mô tế bào Merkel là một khối u thần kinh nội tiết hiếm gặp xuất phát từ các tế bào Merkel nằm ở lớp đáy của biểu bì. Tế bào Merkel là tế bào cảm giác được Friedrich Merkel phát hiện vào năm 1875, tham gia vào việc phân biệt xúc giác nhẹ, hình dạng và kết cấu.
Tỷ lệ mắc hàng năm là 0,23 trên 100.000 người. Khoảng 43-50% tổng số ca xảy ra ở vùng đầu cổ, trong đó 5-10% xảy ra ở mi mắt1). Số ca ung thư biểu mô tế bào Merkel đã tăng 95% từ năm 2000 đến 2013, nhanh hơn nhiều so với tất cả các khối u đặc (tăng 15%) hoặc u hắc tố (tăng 56%)1). Điều này là do dân số già hóa, sự gia tăng bệnh nhân suy giảm miễn dịch và cải thiện kỹ thuật chẩn đoán.
Ở mi mắt, nó thường xảy ra dọc theo đường lông mi, có màu đỏ với da căng và bóng. Do tốc độ phát triển nhanh và xu hướng di căn theo đường bạch huyết, cần chẩn đoán và điều trị nhanh chóng.
Tỷ lệ mắc hàng năm là 0,23 trên 100.000 người, khiến nó trở nên hiếm gặp trong số các khối u ác tính ở da. Tuy nhiên, nó đã tăng nhanh trong những năm gần đây, với mức tăng 95% từ năm 2000 đến 20131).
Ung thư biểu mô tế bào Merkel thường không đau, và ít triệu chứng chủ quan ở giai đoạn đầu. Thường được phát hiện như một nốt da phát triển nhanh.
Ung thư biểu mô tế bào Merkel thường biểu hiện như một nốt đơn độc không đau, màu tím (violaceous). Tiêu chí AEIOU đã được đề xuất để hỗ trợ chẩn đoán.
| Tiêu chí | Nội dung |
|---|---|
| Asymptomatic (không triệu chứng) | Không triệu chứng (không đau khi ấn) |
| Expanding rapidly (mở rộng nhanh) | Mở rộng nhanh |
| Immunosuppression (suy giảm miễn dịch) | Tình trạng suy giảm miễn dịch |
| Older than 50 (trên 50 tuổi) | Trên 50 tuổi |
| Vị trí tiếp xúc với tia UV | Vị trí tiếp xúc với tia cực tím |
89% bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào Merkel đáp ứng ba tiêu chí trở lên và 52% đáp ứng bốn tiêu chí trở lên.
Quanh mắt, thường xảy ra nhất gần đường lông mi của mí mắt trên. Hình thành một nốt đỏ hình vòm với các mạch máu khối u giãn rộng. Đặc trưng là mất lông mi một phần hoặc toàn bộ (madarosis) và giãn mao mạch bề mặt.
Tại thời điểm chẩn đoán, di căn hạch bạch huyết gặp ở tối đa 37% và di căn xa ở 6-12%. Sờ nắn các hạch bạch huyết trước tai, dưới hàm và cổ là cần thiết.
Ung thư biểu mô tế bào Merkel dương tính với virus
Liên quan đến virus polyoma tế bào Merkel: Khoảng 80% tổng số. Oncoprotein virus bất hoạt RB1 và p53. Có tính sinh miễn dịch cao, là cơ sở cho liệu pháp nhắm mục tiêu tế bào T1).
Nguồn gốc tế bào: Nhiều giả thuyết bao gồm nguyên bào sợi da, tế bào lympho tiền/pre-B, tế bào tiền thân biểu bì, v.v1).
Ung thư biểu mô tế bào Merkel âm tính với virus
Liên quan đến đột biến tia UV: Tải lượng đột biến cao. Biểu hiện kháng nguyên mới DNA do tia UV và có tính sinh miễn dịch cao 1).
Nguồn gốc tế bào: Phát sinh từ tế bào sừng/tế bào tiền thân biểu bì mang nhiều đột biến tia UV. Đã có báo cáo về u va chạm với ung thư biểu mô tế bào vảy 1).
Virus polyoma tế bào Merkel là virus gần như phổ biến, cũng có trên da bình thường, nhưng tiến triển thành ung thư biểu mô tế bào Merkel rất hiếm, khoảng 1 trên 3000 người trong suốt cuộc đời 1). Cần hai sự kiện xảy ra trong cùng một tế bào: tích hợp bộ gen virus vào vật chủ và đột biến ở kháng nguyên T lớn.
Tế bào u có bào tương ít, nhân tròn lớn chứa chất nhiễm sắc phân tán mịn và nhiều hình ảnh phân bào. Tạo thành các đám lớn dưới biểu bì. Thoạt nhìn giống u lympho, nhưng được phân biệt bằng nhuộm hóa mô miễn dịch.
| Dấu ấn | Ung thư biểu mô tế bào Merkel | Ung thư phổi tế bào nhỏ |
|---|---|---|
| Cytokeratin 20 (CK20, dạng chấm) | Dương tính | Âm tính |
| Enolase đặc hiệu thần kinh (NSE) | Dương tính | Dương tính |
| S-100 | Âm tính | Âm tính |
| TTF-1 | Âm tính đến dương tính | Dương tính |
Dương tính dạng chấm của cytokeratin 20 (kiểu chấm quanh nhân) là dấu hiệu đặc trưng nhất của ung thư biểu mô tế bào Merkel, và cho thấy sự đồng biểu hiện với pan-cytokeratin2). Cytokeratin 20 được báo cáo dương tính 100% trong ung thư biểu mô tế bào Merkel. Dưới kính hiển vi điện tử, có thể thấy các hạt nội tiết thần kinh với lõi đậm đặc điện tử trong bào tương.
Ngay cả ở những bệnh nhân không có di căn hạch lâm ba trên lâm sàng, sinh thiết hạch cửa xác định được vi di căn ở một phần ba số trường hợp1). Bệnh nhân có sinh thiết hạch cửa dương tính có nguy cơ tái phát cao gấp khoảng 3 lần so với bệnh nhân âm tính (tỷ lệ tái phát 3 năm: 60% so với 20%), điều này rất quan trọng để quyết định kế hoạch theo dõi1).
Hình ảnh cơ bản bằng FDG PET/CT làm tăng giai đoạn bệnh ở khoảng 1 trên 6 bệnh nhân (16,8%)1). Tần suất di căn tiềm ẩn cao hơn đáng kể so với u hắc tố (<1%).
Nhuộm hóa mô miễn dịch là chìa khóa. Kiểu chấm quanh nhân dương tính với cytokeratin 20 đặc hiệu cho ung thư biểu mô tế bào Merkel, trong khi ung thư phổi tế bào nhỏ âm tính với cytokeratin 20 và dương tính với TTF-12).
Cơ sở quản lý là phẫu thuật cắt bỏ và đánh giá hạch bạch huyết bằng giải phẫu bệnh. Ở các vùng khác trên cơ thể, khuyến cáo biên cắt 1-2 cm, nhưng quanh mắt, biên cắt bảo tồn khoảng 5 mm có thể chấp nhận được2). Xác nhận mép cắt bằng phẫu thuật vi phẫu Mohs hoặc cắt lạnh.
Trong trường hợp có sự dính và xâm lấn vào da mi và sụn mi, cần phải cắt bỏ toàn bộ mi mắt và tái tạo theo ung thư biểu mô tuyến bã. Xác nhận mép cắt âm tính, và đôi khi thêm 2-3 chu kỳ đông lạnh-tan băng trên bề mặt cắt. Ở bệnh nhân không thể chịu được phẫu thuật triệt căn, xạ trị được lựa chọn.
Xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật
Chỉ định: Hướng dẫn của NCCN khuyến cáo xạ trị bổ trợ trong vòng 4-6 tuần sau phẫu thuật cắt bỏ cho tất cả các giai đoạn. Giảm đáng kể nguy cơ tái phát tại chỗ trong 5 năm.
Liều: Thường 50-66 Gy2). Quanh mắt, chú ý ảnh hưởng đến cấu trúc mắt.
Xạ trị triệt căn
Chỉ định: Điều trị đầu tay cho bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật. Ung thư biểu mô tế bào Merkel rất nhạy cảm với bức xạ, và đôi khi được điều trị bằng xạ trị đơn thuần.
Xạ trị một liều: Liều duy nhất 8 Gy cho tỷ lệ đáp ứng >94%. Lựa chọn thay thế cho bệnh nhân cao tuổi hoặc yếu 1).
Hóa trị liệu thông thường với platinum và etoposide có tỷ lệ đáp ứng ban đầu cao, nhưng thời gian đáp ứng ngắn (hầu hết tiến triển trong vòng 90 ngày) và chưa chứng minh cải thiện sống còn 1).
Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã trở thành liệu pháp toàn thân tiêu chuẩn cho ung thư biểu mô tế bào Merkel tiến triển:
Tỷ lệ đáp ứng khi điều trị đầu tay là 55-62%, cao hơn đáng kể so với hóa trị 1). Không giống như hóa trị, đáp ứng thường kéo dài (nhiều năm). Có thể mong đợi hiệu quả bất kể tình trạng virus dương tính hay âm tính.
Có hai con đường chính trong sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào Merkel.
Trong ung thư biểu mô tế bào Merkel dương tính với virus, các oncoprotein của virus polyoma tế bào Merkel (kháng nguyên T lớn rút ngắn và kháng nguyên T nhỏ) bất hoạt RB1 và p53, đồng thời kích hoạt tín hiệu Myc 1). Trong ung thư biểu mô tế bào Merkel âm tính với virus, các đột biến do tia UV gây ra trực tiếp làm rối loạn điều hòa các con đường này. Ở cả hai loại, yếu tố “PARCB” (bất thường của p53, Akt1, RB1, c-Myc, Bcl2) thúc đẩy biệt hóa nội tiết thần kinh 1).
Ung thư biểu mô tế bào Merkel có xu hướng lan rộng không liên tục và tái phát tại chỗ có thể xảy ra ngay cả khi diện cắt âm tính về mặt bệnh lý 1). Sáu yếu tố làm tăng nguy cơ tái phát bao gồm: 1) ức chế miễn dịch tế bào T mạn tính, 2) đường kính khối u > 1 cm, 3) xâm lấn mạch bạch huyết, 4) sinh thiết hạch cửa dương tính, 5) diện cắt dương tính, 6) vị trí nguyên phát ở đầu và cổ 1).
Đo lường kháng thể lưu hành chống lại các oncoprotein của virus polyoma tế bào Merkel hữu ích như một chỉ số tiên lượng. Bệnh nhân âm tính huyết thanh có nguy cơ tái phát cao hơn khoảng 42% so với bệnh nhân dương tính huyết thanh 1). Ở bệnh nhân dương tính huyết thanh, sự thay đổi hiệu giá kháng thể có thể được sử dụng để phát hiện sớm tái phát và đã được áp dụng như một phương pháp giám sát trong hướng dẫn NCCN 1).
Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trước phẫu thuật (tân hỗ trợ) được báo cáo giúp thu nhỏ khối u nhanh chóng ở khoảng 50% trường hợp ung thư biểu mô tế bào Merkel tiến triển tại chỗ 1). Cần xem xét từng trường hợp cụ thể.
Khoảng một nửa số bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào Merkel tiến triển không đạt được đáp ứng bền vững với liệu pháp kháng PD-1/PD-L1 1). Kháng thuốc nguyên phát hoặc mắc phải là nhu cầu chưa được đáp ứng lớn nhất và nhiều thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành.
Phân tích DNA khối u lưu hành (ctDNA) đang được phát triển như một công cụ mới đầy hứa hẹn để phát hiện sớm tái phát ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào Merkel âm tính với virus 1). Các công cụ tính toán nguy cơ tái phát theo giai đoạn (merkelcell.org/recur) cũng góp phần cá nhân hóa việc giám sát.
