سرطان خلايا ميركل هو ورم عصبي صماوي نادر ينشأ من خلايا ميركل الموجودة في الطبقة القاعدية للبشرة. خلايا ميركل هي خلايا حسية اكتشفها فريدريش ميركل عام 1875، وتشارك في تمييز اللمس الخفيف والشكل والملمس.
معدل الإصابة السنوي هو 0.23 حالة لكل 100,000 شخص. يحدث حوالي 43-50% من جميع الحالات في الرأس والرقبة، ومنها 5-10% في الجفن1). زاد عدد حالات سرطان خلايا ميركل بنسبة 95% بين عامي 2000 و2013، وهو معدل أسرع بكثير من جميع الأورام الصلبة (زيادة 15%) أو الميلانوما (زيادة 56%)1). ويعزى ذلك إلى شيخوخة السكان، وزيادة عدد المرضى المثبطين مناعياً، وتحسين تقنيات التشخيص.
في الجفن، يحدث بشكل مميز على طول خط الرموش، ويكون أحمر مع بشرة مشدودة ولامعة. نظرًا لسرعة نموه وميله للانتشار عبر الأوعية اللمفاوية، فإن التشخيص والعلاج السريع ضروريان.
معدل الإصابة السنوي هو 0.23 حالة لكل 100,000 شخص، مما يجعله نادرًا بين الأورام الجلدية الخبيثة. ومع ذلك، فقد زاد بسرعة في السنوات الأخيرة، حيث ارتفع عدد الحالات بنسبة 95% بين عامي 2000 و20131).
عادة ما يكون سرطان خلايا ميركل غير مؤلم، وتكون الأعراض الذاتية قليلة في المراحل المبكرة. غالبًا ما يُلاحظ على شكل عقدة جلدية سريعة النمو.
يظهر سرطان خلايا ميركل غالبًا كعقدة مفردة غير مؤلمة ذات لون أرجواني (violaceous). تم اقتراح معايير AEIOU للمساعدة في التشخيص.
| المعيار | المحتوى |
|---|---|
| Asymptomatic | بدون أعراض (لا يوجد ألم عند الضغط) |
| Expanding rapidly | توسع سريع |
| Immunosuppression | حالة كبت المناعة |
| Older than 50 | أكبر من 50 سنة |
| موقع معرض للأشعة فوق البنفسجية | موقع التعرض للأشعة فوق البنفسجية |
89% من مرضى سرطان خلايا ميركل يستوفون ثلاثة معايير أو أكثر، و52% يستوفون أربعة أو أكثر.
حول العين، يحدث غالبًا بالقرب من خط الرموش في الجفن العلوي. يشكل عقدة حمراء مقببة مع أوعية دموية ورمية متوسعة. من السمات المميزة فقدان الرموش الجزئي أو الكامل (madarosis) وتوسع الشعيرات الدموية السطحي.
عند التشخيص، يوجد نقائل عقدية لمفاوية لدى 37% كحد أقصى، ونقائل بعيدة لدى 6-12%. جس العقد اللمفاوية أمام الأذن وتحت الفك والرقبة ضروري.
سرطان خلايا ميركل الإيجابي للفيروس
مرتبط بفيروس ميركل الخلوي متعدد الأورام: حوالي 80% من الإجمالي. يعطل البروتين الورمي الفيروسي RB1 وp53. له مناعية عالية، ويشكل أساسًا للعلاج الموجه بالخلايا التائية1).
أصل الخلية: نظريات متعددة تشمل الخلايا الليفية الجلدية، الخلايا اللمفاوية السليفة/ما قبل B، الخلايا السلفية البشروية، إلخ1).
سرطان خلايا ميركل السلبي للفيروس
مرتبط بالطفرات الناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية: حمل طفري مرتفع. يعبر عن مستضدات جديدة للحمض النووي ناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية، مما يجعله عالي المناعة 1).
أصل الخلية: ينشأ من الخلايا الكيراتينية/الخلايا السلفية للبشرة التي تحمل العديد من الطفرات الناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية. تم الإبلاغ عن أورام تصادمية مع سرطان الخلايا الحرشفية 1).
فيروس بوليما ميركل الخلوي هو فيروس شبه شامل يوجد أيضًا في الجلد الطبيعي، لكن تطوره إلى سرطان خلايا ميركل نادر جدًا، حيث يحدث لدى حوالي 1 من كل 3000 شخص خلال العمر 1). يجب أن يحدث حدثان في نفس الخلية: اندماج الجينوم الفيروسي في المضيف وطفرة في المستضد الكبير T.
الخلايا السرطانية ذات سيتوبلازم ضئيل، ونوى دائرية كبيرة تحتوي على كروماتين منتشر دقيق، والعديد من الانقسامات. تشكل أعشاشًا كبيرة تحت البشرة. تشبه الليمفوما ظاهريًا، ولكن يتم تمييزها بالصبغ المناعي.
| العلامة | سرطان خلايا ميركل | سرطان الرئة صغير الخلايا |
|---|---|---|
| السيتوكيراتين 20 (CK20، بشكل نقطي) | إيجابي | سلبي |
| إنزيم نيرون الخاص (NSE) | إيجابي | إيجابي |
| S-100 | سلبي | سلبي |
| TTF-1 | سلبي إلى إيجابي | إيجابي |
إيجابية السيتوكيراتين 20 بشكل نقطي (نمط النقاط حول النواة) هي السمة الأكثر تميزًا لسرطان خلايا ميركل، وتظهر تعبيرًا مشتركًا مع البان سيتوكيراتين2). يُبلغ عن إيجابية السيتوكيراتين 20 بنسبة 100% في سرطان خلايا ميركل. تحت المجهر الإلكتروني، تُلاحظ حبيبات عصبية صماء ذات نوى كثيفة الإلكترون في السيتوبلازم.
حتى في المرضى الذين لا يعانون من نقائل عقدية ليمفاوية سريريًا، تحدد خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة نقائل دقيقة في ثلث الحالات1). المرضى الذين لديهم نتيجة إيجابية لخزعة العقدة الليمفاوية الحارسة لديهم خطر تكرار أعلى بحوالي 3 مرات مقارنة بالمرضى السلبيين (معدل التكرار في 3 سنوات: 60% مقابل 20%)، وهو أمر مهم لتحديد خطة المراقبة1).
يؤدي التصوير الأساسي باستخدام FDG PET/CT إلى رفع مرحلة المرض لدى حوالي 1 من كل 6 مرضى (16.8%)1). تواتر النقائل الكامنة أعلى بشكل ملحوظ مقارنة بالميلانوما (<1%).
التلوين الكيميائي المناعي هو المفتاح. نمط النقاط المحيطة بالنواة الإيجابي للسيتوكيراتين 20 خاص بسرطان خلايا ميركل، بينما سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة يكون سلبيًا للسيتوكيراتين 20 وإيجابيًا لـ TTF-12).
أساس الإدارة هو الاستئصال الجراحي وتقييم العقد الليمفاوية النسيجي. في مناطق أخرى من الجسم، يُوصى بهامش استئصال 1-2 سم، ولكن حول العين يُسمح بهامش استئصال محافظ بحوالي 5 مم2). يتم التأكد من حواف الاستئصال باستخدام الجراحة المجهرية لموهس أو المقاطع المجمدة.
في الحالات التي يحدث فيها التصاق وارتشاح لجلد الجفن والصفائح، يلزم استئصال كامل للجفن وإعادة بناء وفقًا لسرطان الغدة الدهنية. يتم التأكد من سلبية حواف الاستئصال، وقد تُضاف 2-3 دورات من التجميد والذوبان على سطح الاستئصال. في الحالات التي لا تتحمل الاستئصال الجذري، يُختار العلاج الإشعاعي.
العلاج الإشعاعي المساعد بعد الجراحة
المؤشرات: توصي إرشادات NCCN بالعلاج الإشعاعي المساعد في غضون 4-6 أسابيع بعد الاستئصال الجراحي لجميع المراحل. يقلل بشكل كبير من خطر الانتكاس الموضعي لمدة 5 سنوات.
الجرعة: عادة 50-66 غراي2). حول العين، يجب الانتباه إلى التأثير على الهياكل العينية.
العلاج الإشعاعي الجذري
المؤشرات: علاج أولي للمرضى غير المرشحين للجراحة. سرطان خلايا ميركل شديد الحساسية للإشعاع، وقد يُعالج بالإشعاع وحده في بعض الحالات.
الجرعة المفردة: جرعة واحدة 8 غراي تحقق نسبة استجابة تزيد عن 94%. خيار بديل للمرضى المسنين أو الضعفاء 1).
العلاج الكيميائي التقليدي بالبلاتين والإيتوبوسيد يحقق نسبة استجابة أولية عالية، لكن مدة الاستجابة قصيرة (يتقدم معظمها خلال 90 يومًا) ولم يثبت تحسين البقاء على قيد الحياة 1).
مثبطات نقاط التفتيش المناعية أصبحت العلاج الجهازي القياسي لسرطان خلايا ميركل المتقدم:
نسبة الاستجابة كعلاج أولي تتراوح بين 55-62%، وهي أعلى بكثير من العلاج الكيميائي 1). على عكس العلاج الكيميائي، غالبًا ما تكون الاستجابة مستدامة (لسنوات). يمكن توقع الفعالية بغض النظر عن إيجابية أو سلبية الفيروس.
هناك مساران رئيسيان لتطور سرطان خلايا ميركل.
في سرطان خلايا ميركل الإيجابي للفيروس، تعمل البروتينات المسرطنة لفيروس بوليما خلايا ميركل (مستضد T الكبير المختصر ومستضد T الصغير) على تعطيل RB1 وp53 وتنشيط إشارات Myc 1). في سرطان خلايا ميركل السلبي للفيروس، تؤدي الطفرات الناجمة عن الأشعة فوق البنفسجية إلى خلل تنظيم هذه المسارات بشكل مباشر. في كلا النوعين، يقود عامل “PARCB” (تشوهات p53 وAkt1 وRB1 وc-Myc وBcl2) التمايز العصبي الصماوي 1).
يميل سرطان خلايا ميركل إلى الانتشار بشكل غير متصل، وقد يحدث تكرار موضعي حتى مع هوامش استئصال سلبية من الناحية المرضية 1). تشمل العوامل الستة التي تزيد من خطر التكرار: 1) كبت المناعة المزمن للخلايا التائية، 2) قطر الورم > 1 سم، 3) الغزو اللمفاوي، 4) إيجابية خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة، 5) هامش الاستئصال الإيجابي، 6) المنشأ في الرأس والرقبة 1).
قياس الأجسام المضادة المنتشرة ضد البروتينات المسرطنة لفيروس بوليما خلايا ميركل مفيد كمؤشر إنذاري. المرضى السلبيون للأجسام المضادة لديهم خطر تكرار أعلى بنحو 42% مقارنة بالمرضى الإيجابيين 1). في المرضى الإيجابيين، يمكن استخدام تغيرات عيار الأجسام المضادة للكشف المبكر عن التكرار، وقد تم اعتمادها كطريقة مراقبة في إرشادات NCCN 1).
يُذكر أن مثبطات نقاط التفتيش المناعية قبل الجراحة (المساعدة الجديدة) تؤدي إلى تقليص سريع للورم في حوالي 50% من حالات سرطان خلايا ميركل الموضعي المتقدم 1). يجب النظر في كل حالة على حدة.
حوالي نصف مرضى سرطان خلايا ميركل المتقدم لا يحصلون على استجابة دائمة للعلاج المضاد لـ PD-1/PD-L1 1). تمثل المقاومة الأولية أو المكتسبة أكبر حاجة غير ملباة، وهناك العديد من التجارب السريرية الجارية.
يتم تطوير تحليل الحمض النووي الورمي المنتشر (ctDNA) كأداة جديدة واعدة للكشف المبكر عن التكرار في مرضى سرطان خلايا ميركل السلبي للفيروس 1). كما تساهم أدوات حساب خطر التكرار حسب المرحلة (merkelcell.org/recur) في تخصيص المراقبة.
