Karsinoma sel Merkel adalah tumor neuroendokrin langka yang berasal dari sel Merkel yang terletak di lapisan basal epidermis. Sel Merkel adalah sel sensorik yang ditemukan oleh Friedrich Merkel pada tahun 1875, yang berperan dalam membedakan sentuhan ringan, bentuk, dan tekstur.
Insiden tahunan adalah 0,23 per 100.000 orang. Sekitar 43-50% dari seluruh kasus terjadi di kepala dan leher, dan 5-10% di antaranya terjadi di kelopak mata1). Jumlah kasus karsinoma sel Merkel meningkat 95% antara tahun 2000 dan 2013, jauh lebih cepat dibandingkan semua tumor padat (peningkatan 15%) atau melanoma (peningkatan 56%)1). Hal ini disebabkan oleh penuaan populasi, peningkatan jumlah pasien imunosupresi, dan peningkatan teknik diagnostik.
Di kelopak mata, secara khas terjadi di sepanjang garis bulu mata, berwarna merah dengan kulit yang tegang dan mengkilap. Karena pertumbuhannya yang cepat dan kecenderungan metastasis limfogen, diagnosis dan pengobatan yang cepat sangat penting.
Insiden tahunan adalah 0,23 per 100.000 orang, menjadikannya langka di antara tumor ganas kulit. Namun, jumlahnya meningkat pesat dalam beberapa tahun terakhir, dengan peningkatan 95% antara tahun 2000 dan 20131).
Karsinoma sel Merkel biasanya tidak nyeri, dan pada tahap awal gejalanya sedikit. Sering terlihat sebagai nodul kulit yang tumbuh dengan cepat.
Karsinoma sel Merkel sering muncul sebagai nodul tunggal tidak nyeri berwarna keunguan (violaceous). Kriteria AEIOU telah diusulkan untuk membantu diagnosis.
| Kriteria | Isi |
|---|---|
| Asymptomatic | Tanpa gejala (tidak ada nyeri tekan) |
| Expanding rapidly | Pembesaran cepat |
| Immunosuppression | Keadaan imunosupresi |
| Older than 50 | Usia di atas 50 tahun |
| Situs yang terpapar sinar UV | Situs paparan sinar ultraviolet |
89% pasien karsinoma sel Merkel memenuhi tiga atau lebih kriteria, dan 52% memenuhi empat atau lebih.
Di sekitar mata, paling sering terjadi di dekat garis bulu mata kelopak mata atas. Membentuk nodul merah berbentuk kubah dengan pembuluh darah tumor yang melebar. Ciri khasnya adalah madarosis (kerontokan bulu mata) sebagian atau seluruhnya dan telangiektasis permukaan.
Pada saat diagnosis, metastasis kelenjar getah bening ditemukan pada hingga 37%, dan metastasis jauh pada 6-12%. Palpasi kelenjar getah bening preaurikular, submandibular, dan servikal sangat penting.
Karsinoma Sel Merkel Positif Virus
Terkait virus poliama sel Merkel: Sekitar 80% dari total. Onkoprotein virus menonaktifkan RB1 dan p53. Memiliki imunogenisitas tinggi, dan menjadi dasar terapi target sel T1).
Asal sel: Berbagai teori termasuk fibroblas dermal, limfosit pro/pre-B, sel prekursor epidermis, dll1).
Karsinoma Sel Merkel Negatif Virus
Terkait mutasi UV: Beban mutasi tinggi. Mengekspresikan neoantigen DNA akibat UV dan bersifat imunogenik tinggi 1).
Asal sel: Berasal dari keratinosit/sel progenitor epidermis yang memiliki banyak mutasi UV. Dilaporkan adanya tumor tabrakan dengan karsinoma sel skuamosa 1).
Virus poliama sel Merkel adalah virus yang hampir ada di mana-mana dan juga terdapat pada kulit normal, namun perkembangan menjadi karsinoma sel Merkel sangat jarang, sekitar 1 dari 3000 orang seumur hidup 1). Diperlukan dua peristiwa pada sel yang sama: integrasi genom virus ke inang dan mutasi pada antigen T besar.
Sel tumor memiliki sitoplasma sedikit, inti bulat besar dengan kromatin tersebar halus, dan banyak mitosis. Membentuk sarang besar di bawah epidermis. Secara sepintas mirip limfoma, tetapi dibedakan dengan pewarnaan imun.
| Penanda | Karsinoma Sel Merkel | Karsinoma Paru Sel Kecil |
|---|---|---|
| Sitokeratin 20 (CK20, pola titik) | Positif | Negatif |
| Enolase spesifik neuron (NSE) | Positif | Positif |
| S-100 | Negatif | Negatif |
| TTF-1 | Negatif hingga positif | Positif |
Positif dot-like sitokeratin 20 (pola dot perinuklear) adalah temuan paling khas pada karsinoma sel Merkel, dan menunjukkan ko-ekspresi dengan panseratin2). Sitokeratin 20 dilaporkan positif 100% pada karsinoma sel Merkel. Pada mikroskop elektron, terlihat granula neuroendokrin dengan inti padat elektron di sitoplasma.
Bahkan pada pasien tanpa metastasis kelenjar getah bening secara klinis, biopsi kelenjar getah bening sentinel mengidentifikasi mikrometastasis pada sepertiga kasus1). Pasien dengan biopsi kelenjar getah bening sentinel positif memiliki risiko kekambuhan sekitar 3 kali lipat dibandingkan pasien negatif (tingkat kekambuhan 3 tahun: 60% vs 20%), yang penting untuk menentukan rencana surveilans1).
Pencitraan dasar dengan FDG PET/CT menaikkan stadium pada sekitar 1 dari 6 pasien (16,8%)1). Frekuensi metastasis tersembunyi secara signifikan lebih tinggi dibandingkan melanoma (<1%).
Imunohistokimia adalah kuncinya. Pola titik perinuklear positif untuk sitokeratin 20 spesifik untuk karsinoma sel Merkel, sedangkan karsinoma paru sel kecil negatif untuk sitokeratin 20 dan positif untuk TTF-12).
Dasar penatalaksanaan adalah eksisi bedah dan evaluasi kelenjar getah bening secara patologis. Di bagian tubuh lain, margin eksisi 1-2 cm direkomendasikan, tetapi di sekitar mata, margin eksisi konservatif sekitar 5 mm dapat diterima2). Konfirmasi tepi eksisi dilakukan dengan bedah mikrografi Mohs atau potongan beku.
Pada kasus dengan adhesi dan infiltrasi ke kulit kelopak dan tarsus, diperlukan eksisi kelopak penuh dan rekonstruksi sesuai dengan karsinoma kelenjar sebasea. Pastikan tepi eksisi negatif, dan terkadang ditambahkan 2-3 siklus pembekuan-pencairan pada permukaan eksisi. Pada pasien yang tidak dapat menjalani eksisi radikal, radioterapi dipilih.
Radioterapi adjuvan pasca operasi
Indikasi: Pedoman NCCN merekomendasikan radioterapi adjuvan dalam 4-6 minggu setelah eksisi bedah untuk semua stadium. Secara signifikan menurunkan risiko kekambuhan lokal 5 tahun.
Dosis: Biasanya 50-66 Gy2). Di sekitar mata, perhatikan efek pada struktur mata.
Radioterapi kuratif
Indikasi: Terapi lini pertama untuk pasien yang tidak dapat menjalani operasi. Karsinoma sel Merkel sangat radiosensitif, dan terkadang diobati dengan radiasi saja.
Iradiasi dosis tunggal: Dosis tunggal 8 Gy memberikan tingkat respons >94%. Pilihan alternatif untuk pasien lanjut usia atau lemah 1).
Kemoterapi konvensional dengan platinum dan etoposide memberikan tingkat respons awal yang tinggi, tetapi durasi respons pendek (sebagian besar progresi dalam 90 hari) dan belum terbukti memperbaiki kelangsungan hidup 1).
Inhibitor checkpoint imun telah menjadi terapi sistemik standar untuk karsinoma sel Merkel lanjut:
Tingkat respons sebagai terapi lini pertama adalah 55-62%, jauh lebih tinggi dibandingkan kemoterapi 1). Tidak seperti kemoterapi, respons sering bertahan lama (bertahun-tahun). Efektivitas dapat diharapkan terlepas dari status virus positif atau negatif.
Ada dua jalur utama dalam perkembangan karsinoma sel Merkel.
Pada karsinoma sel Merkel positif virus, onkoprotein virus polioma sel Merkel (large T antigen terpotong dan small T antigen) menginaktivasi RB1 dan p53 serta mengaktifkan sinyal Myc 1). Pada karsinoma sel Merkel negatif virus, mutasi akibat sinar UV secara langsung mengganggu regulasi jalur-jalur ini. Pada kedua tipe, faktor “PARCB” (kelainan p53, Akt1, RB1, c-Myc, Bcl2) mendorong diferensiasi neuroendokrin 1).
Karsinoma sel Merkel cenderung menyebar secara diskontinu, dan kekambuhan lokal dapat terjadi meskipun margin reseksi negatif secara patologis 1). Enam faktor yang meningkatkan risiko kekambuhan meliputi: 1) imunosupresi sel T kronis, 2) diameter tumor > 1 cm, 3) invasi limfovaskular, 4) biopsi kelenjar sentinel positif, 5) margin reseksi positif, 6) lokasi primer di kepala dan leher 1).
Pengukuran antibodi sirkulasi terhadap onkoprotein virus polioma sel Merkel berguna sebagai indikator prognosis. Pasien seronegatif memiliki risiko kekambuhan sekitar 42% lebih tinggi dibandingkan pasien seropositif 1). Pada pasien seropositif, perubahan titer antibodi dapat digunakan untuk deteksi dini kekambuhan, dan telah diadopsi sebagai metode surveilans dalam pedoman NCCN 1).
Penghambat checkpoint imun praoperasi (neoadjuvan) dilaporkan menghasilkan pengecilan tumor yang cepat pada sekitar 50% kasus karsinoma sel Merkel lokal lanjut 1). Pertimbangan per kasus diperlukan.
Sekitar setengah dari pasien karsinoma sel Merkel lanjut tidak mendapatkan respons yang bertahan lama terhadap terapi anti-PD-1/PD-L1 1). Resistensi primer atau didapat merupakan kebutuhan yang paling tidak terpenuhi, dan banyak uji klinis sedang berlangsung.
Analisis DNA tumor sirkulasi (ctDNA) sedang dikembangkan sebagai alat baru yang menjanjikan untuk deteksi dini kekambuhan pada pasien karsinoma sel Merkel negatif virus 1). Alat kalkulator risiko kekambuhan berdasarkan stadium (merkelcell.org/recur) juga berkontribusi pada personalisasi surveilans.
