Merkel hücreli karsinom, epidermisin bazal tabakasında bulunan Merkel hücrelerinden kaynaklanan nadir bir nöroendokrin tümördür. Merkel hücreleri, 1875 yılında Friedrich Merkel tarafından keşfedilen duyu hücreleridir ve hafif dokunma, şekil ve doku algılamasında rol oynar.
Yıllık insidans 100.000 kişide 0,23 vakadır. Tüm vakaların yaklaşık %43-50’si baş-boyun bölgesinde görülür ve bunların %5-10’u göz kapağında oluşur1). 2000-2013 yılları arasında Merkel hücreli karsinom vakalarının sayısı %95 artmıştır; bu, tüm katı tümörlerdeki (%15 artış) ve melanomdaki (%56 artış) artışın çok üzerindedir1). Bunun arkasında nüfusun yaşlanması, immün baskılanmış hasta sayısındaki artış ve tanı tekniklerindeki gelişmeler yer almaktadır.
Göz kapağında karakteristik olarak kirpik çizgisinde oluşur, kırmızı, gergin ve parlak bir epidermis ile seyreder. Hızlı büyüme hızı ve lenfojen metastaz eğilimi nedeniyle hızlı tanı ve tedavi gereklidir.
Yıllık insidans 100.000 kişide 0,23 vakadır ve bu da onu cilt maligniteleri arasında nadir kılar. Ancak son yıllarda hızla artmaktadır; 2000-2013 yılları arasında vaka sayısı %95 artmıştır1).
Merkel hücreli karsinom genellikle ağrısızdır ve erken evrelerde subjektif belirtiler azdır. Sıklıkla hızla büyüyen bir cilt nodülü olarak fark edilir.
Merkel hücreli karsinom sıklıkla “morumsu” renkte, ağrısız, tek bir nodül olarak ortaya çıkar. Tanıya yardımcı olarak AEIOU kriterleri önerilmiştir.
| Kriter | İçerik |
|---|---|
| Asymptomatic | Asemptomatik (hassasiyet yok) |
| Expanding rapidly | Hızlı büyüme |
| Immunosuppression | İmmünosupresyon |
| Older than 50 | 50 yaş üstü |
| UV’ye maruz kalan bölge | Ultraviyole ışınına maruz kalan bölge |
Merkel hücreli karsinom hastalarının %89’u üç veya daha fazla kriteri, %52’si ise dört veya daha fazla kriteri karşılar.
Göz çevresinde en sık üst göz kapağının kirpik çizgisine yakın bölgede görülür. Kırmızımsı, kubbe şeklinde yükselen bir nodül oluşturur ve genişlemiş tümör damarları eşlik eder. Kısmi veya tam kirpik dökülmesi (madarozis) ve yüzeyde telenjiektaziler karakteristiktir.
Tanı anında %37’ye varan oranda lenf nodu metastazı ve %6-12 oranında uzak metastaz saptanır. Preauriküler, submandibular ve servikal lenf nodlarının palpasyonu esastır.
Virüs Pozitif Merkel Hücreli Karsinom
Merkel hücreli poliomavirüs ilişkili: Tüm vakaların yaklaşık %80’i. Viral onkoprotein RB1 ve p53’ü inaktive eder. Yüksek immünojeniteye sahiptir ve T hücre hedefli tedavinin temelini oluşturur1).
Hücre kökeni: Dermal fibroblastlar, pro/pre-B lenfositler, epidermal progenitör hücreler gibi çeşitli teoriler vardır1).
Virüs Negatif Merkel Hücreli Karsinom
UV mutasyon ilişkili: Yüksek mutasyon yükü. UV kaynaklı DNA neo-antijenlerini ifade eder ve immünojenitesi yüksektir 1).
Hücre kökeni: Çok sayıda UV mutasyonu taşıyan keratinositler/epidermal progenitör hücrelerden gelişir. Skuamöz hücreli karsinom ile çarpışma tümörü raporları vardır 1).
Merkel hücreli poliomavirüs neredeyse evrenseldir ve normal deride de bulunur, ancak Merkel hücreli karsinoma yol açması yaşam boyu yaklaşık 3000 kişide 1 gibi son derece nadirdir 1). Virüs genomunun konakçıya entegrasyonu ve büyük T antijeninde mutasyon olmak üzere iki olayın aynı hücrede gerçekleşmesi gerekir.
Tümör hücreleri az sitoplazmaya sahiptir, ince dağılmış kromatin içeren büyük yuvarlak çekirdekler ve çok sayıda mitoz figürü gösterir. Epidermis altında büyük adacıklar oluşturur. İlk bakışta lenfomaya benzer, ancak immün boyama ile ayırt edilir.
| Belirteç | Merkel hücreli karsinom | Küçük hücreli akciğer karsinomu |
|---|---|---|
| Sitokeratin 20 (CK20, noktasal) | Pozitif | Negatif |
| Nörona özgü enolaz (NSE) | Pozitif | Pozitif |
| S-100 | Negatif | Negatif |
| TTF-1 | Negatif ila pozitif | Pozitif |
Sitokeratin 20’nin noktasal (perinükleer nokta paterni) pozitifliği Merkel hücreli karsinom için en karakteristik bulgudur ve pan-sitokeratin ile birlikte ekspresyon gösterir2). Sitokeratin 20’nin Merkel hücreli karsinomda %100 pozitif olduğu bildirilmiştir. Elektron mikroskopisinde sitoplazmada elektron yoğun çekirdekli nöroendokrin granüller görülür.
Klinik olarak lenf nodu metastazı olmayan hastalarda bile sentinel lenf nodu biyopsisi ile üçte birinde mikrometastaz saptanır1). Sentinel lenf nodu biyopsisi pozitif olan hastalarda, negatif olanlara kıyasla nüks riski yaklaşık üç kat daha yüksektir (3 yıllık nüks oranı: %60’a karşı %20) ve bu, sürveyans planının belirlenmesinde önemlidir1).
FDG PET/CT ile bazal görüntüleme, yaklaşık altı hastadan birinde (%16.8) evreyi yükseltir1). Melanoma (<%1) kıyasla gizli metastaz sıklığı belirgin şekilde daha yüksektir.
İmmünohistokimyasal boyama anahtardır. Sitokeratin 20’nin perinükleer noktasal pozitifliği Merkel hücreli karsinom için spesifiktir, küçük hücreli akciğer karsinomu ise sitokeratin 20 negatif ve TTF-1 pozitiftir2).
Yönetimin temeli cerrahi eksizyon ve patolojik lenf nodu değerlendirmesidir. Vücudun diğer bölgelerinde 1-2 cm’lik cerrahi sınır önerilirken, göz çevresinde yaklaşık 5 mm’lik koruyucu sınır kabul edilebilir2). Cerrahi sınırlar Mohs mikroskobik cerrahi veya dondurulmuş kesit ile kontrol edilir.
Göz kapağı derisi ve tarsusa yapışık ve invaze olgularda, sebase bez karsinomuna benzer şekilde tam kat göz kapağı eksizyonu ve rekonstrüksiyon gerekir. Negatif cerrahi sınır doğrulandıktan sonra, kesi yüzeyine 2-3 set dondurma-çözme (freeze and thaw) eklenebilir. Radikal eksizyonu tolere edemeyen hastalarda radyoterapi tercih edilir.
Postoperatif Adjuvan Radyoterapi
Endikasyon: NCCN (Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı) kılavuzları, tüm evrelerde cerrahi eksizyondan sonraki 4-6 hafta içinde adjuvan radyoterapiyi önerir. 5 yıllık lokal nüks riskini önemli ölçüde azaltır.
Doz: Genellikle 50-66 Gy2). Göz çevresinde oküler yapılar üzerindeki etkiye dikkat edilmelidir.
Küratif Radyoterapi
Endikasyon: Cerrahi için uygun olmayan hastalarda birincil tedavi. Merkel hücreli karsinom radyasyona oldukça duyarlıdır ve bazen sadece radyoterapi ile tedavi edilebilir.
Tek fraksiyon radyoterapi: 8 Gy tek doz ile %94’ün üzerinde yanıt oranı. Yaşlı ve zayıf hastalar için alternatif seçenek 1).
Geleneksel platin bazlı kemoterapi ve etoposid yüksek başlangıç yanıt oranına sahiptir, ancak yanıt süresi kısadır (çoğu 90 gün içinde ilerler) ve sağkalımda iyileşme gösterilmemiştir 1).
İmmün kontrol noktası inhibitörleri ileri evre Merkel hücreli karsinom için standart sistemik tedavi haline gelmiştir:
Birinci basamak tedavide yanıt oranı %55-62 olup kemoterapiden önemli ölçüde yüksektir 1). Kemoterapinin aksine yanıt genellikle kalıcıdır (birkaç yıl). Hem virüs pozitif hem de negatif vakalarda etki beklenir.
Merkel hücreli karsinomun oluşumunda iki ana yol vardır.
Viral pozitif Merkel hücreli karsinomda, Merkel hücre poliyomavirüsünün onkoproteinleri (kısaltılmış büyük T antijeni ve küçük T antijeni) RB1 ve p53’ü inaktive eder ve Myc sinyalini aktive eder 1). Viral negatif Merkel hücreli karsinomda, ultraviyole kaynaklı mutasyonlar bu yolları doğrudan düzensizleştirir. Her iki tipte de “PARCB” faktörleri (p53, Akt1, RB1, c-Myc ve Bcl2 anormallikleri) nöroendokrin farklılaşmayı yönlendirir 1).
Merkel hücreli karsinom, kesintisiz yayılma eğilimindedir ve patolojik olarak negatif cerrahi sınırlara rağmen lokal nüks oluşabilir 1). Nüks riskini artıran altı faktör: 1) kronik T hücre immünosupresyonu, 2) tümör çapı >1 cm, 3) lenfovasküler invazyon, 4) sentinel lenf nodu biyopsisi pozitifliği, 5) pozitif cerrahi sınır, 6) baş-boyun yerleşimi olarak rapor edilmiştir 1).
Merkel hücre poliyomavirüs onkoproteinlerine karşı dolaşımdaki antikorların ölçümü prognostik bir belirteç olarak faydalıdır. Seronegatif hastalarda nüks riski, seropozitif hastalara göre yaklaşık %42 daha yüksektir 1). Seropozitif hastalarda antikor titresindeki değişiklikler nüksün erken tespiti için kullanılabilir ve NCCN kılavuzlarında sürveyans yöntemi olarak yer almaktadır 1).
Ameliyat öncesi (neoadjuvan) immün kontrol noktası inhibitörlerinin, lokal ileri evre Merkel hücreli karsinomun yaklaşık %50’sinde hızlı tümör küçülmesi sağladığı rapor edilmiştir 1). Vaka bazında değerlendirme gereklidir.
İleri evre Merkel hücreli karsinom hastalarının yaklaşık yarısı anti-PD-1/PD-L1 tedavisine kalıcı yanıt vermemektedir 1). Primer veya edinilmiş direnç en büyük karşılanmamış ihtiyaçtır ve birçok klinik çalışma devam etmektedir.
Dolaşımdaki tümör DNA’sı (ctDNA) analizi, viral negatif Merkel hücreli karsinom hastalarında nüksün erken tespiti için umut verici yeni bir araç olarak geliştirilmektedir 1). Evreye göre nüks riski hesaplama aracı (merkelcell.org/recur) da sürveyansın kişiselleştirilmesine katkıda bulunmaktadır.
