Bazal hücreli karsinom, epidermisin bazal hücrelerinin dermise doğru tümöral proliferasyonu sonucu oluşan malign bir tümördür. Epidermal eklerin primordiyumundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Göz kapağı malign tümörleri arasında en sık görülenidir; hücre proliferasyon hızı diğer malign tümörlerden daha düşüktür ve uzak metastaz yapmayan düşük dereceli bir tümördür. En sık alt göz kapağında, kapak kenarı ve kirpik hattı yakınında görülür. İç ve dış kantusta da görülebilir.
Bazal hücreli karsinom, non-melanom cilt kanserlerinin yaklaşık %80’ini oluşturur1) ve tüm cilt malign tümörlerinin %70-80’ini kapsar.2) Batı’da göz kapağı malign tümörlerinin %82-91’ini oluştururken8), Asya’da %11-65 arasında değişen bölgesel farklılıklar gösterir.8) Hindistan’da 536 hastayı içeren bir çalışmada, bazal hücreli karsinom göz kapağı malign tümörlerinin %24’ünü oluşturmuş ve ortalama başlangıç yaşı 60 olarak bulunmuştur.8)
Avrupa’da insidans son 10 yılda %5 artmıştır.2) Mortalite %1’in altında düşüktür.6) Göz kapağında görülme bölgelerinin dağılımı: alt kapak %59, iç kantus %13-30, üst kapak %15-16, dış kantus %3-5 olarak bildirilmiştir.8)
Uzak metastaz çok nadirdir. Metastaz oranı %0,0028-0,55 olarak bildirilmiştir1) ve mortalite de %1’in altındadır6), bu nedenle düşük dereceli tümör olarak sınıflandırılır. Ancak lokal invazyon güçlüdür ve tedavi edilmezse derin dokulara ilerler. Özellikle ülseratif tip ve iç kantus tipi, orbita içine derinlemesine invaze olabilir.
Göz kapağı malign tümörlerinde ortak olan aşağıdaki yedi genel özellik bilinmektedir:
Bu bulgulardan bir veya daha fazlasının görüldüğü göz kapağı lezyonlarında malign tümörden şüphelenilmeli ve aktif olarak biyopsi yapılmalıdır.
Erken dönemde genellikle asemptomatiktir. Lezyon ilerledikçe aşağıdaki belirtiler ortaya çıkar:
Nodüler ve ülseratif tipler klinik olarak en sık görülenlerdir. Hindistan’da yapılan çok merkezli bir çalışmada nodül-ülseratif tip %51, nodüler tip %42 olarak bildirilmiştir.8) Ortanca tümör çapı 12 mm, kalınlık 4 mm olarak rapor edilmiştir.8)
Santral ülser veya santral çöküntü ile karakterizedir. Pigment hücre proliferasyonu nedeniyle sıklıkla siyah veya kahverengi görünür, ancak bazı olgular kısmen siyah veya siyah renklenme göstermez. Epidermal kaynaklı olduğu için kapak konjonktiva yüzeyinde lezyon görülmez.
Nodüler Tip
Görünüm: Sedefli parlaklıkta papül veya nodül. Yüzeyde telenjiektaziler izlenir.
Merkez: Lezyon büyüdükçe merkez çöker ve ülser oluşabilir (nodül-ülseratif tip).
Histolojik özellikler: Periferik palizatlanma gösteren tümör hücre adaları ve yarıklar karakteristiktir.
Sklerotik Tip (Morfearform)
Görünüm: Skar benzeri düz sertlik. Sınırları belirsiz, beyaz-sarı renk.
İnvazyon: Derin invazyon eğilimi yüksektir ve orbitaya yayılma riski fazladır.
Prognoz: Nüks oranı yüksektir ve yüksek riskli alt tip olarak sınıflandırılır. Morfearform, mikronodüler ve bazoskuamöz tipler de yüksek risklidir.
İnternal kantus lezyonları orbitaya derin invazyon eğilimindedir, bu nedenle orbital yayılımın değerlendirilmesi özellikle önemlidir. Pigmente bazal hücreli karsinom Hintlilerde %55 oranında yüksekken, Paris’te %1, Akdeniz’de %45 olup ırksal farklılık gösterir.8)
Histopatolojik olarak tümör hücreleri CK5/6 pozitif, CK14 pozitif, CK20 negatif ve BerEP4 pozitiftir.3)
Alt göz kapağı en sık görülür (%50-66), ardından iç kantus (%13-30) gelir. 8) Üst göz kapağı %15-16, dış kantus ise %3-5 oranındadır. İç kantus bölgesi göz çukuruna derinlemesine yayılma eğiliminde olduğundan dikkat edilmelidir.
Bazal hücreli karsinomun başlıca nedenleri ve risk faktörleri aşağıda verilmiştir.
Metastaz riskini artıran faktörler aşağıda verilmiştir.
| Risk Faktörü | Açıklama |
|---|---|
| Tümör boyutu (5 cm üzerinde metastaz oranı %25, 10 cm üzerinde %50) | En büyük faktör1) |
| Erkek | Cinsiyet farkı vardır1) |
| Tekrarlayan bazal hücreli karsinom | Tekrarlayan vakalarda metastaz riski artar1) |
| Perinöral invazyon | Histolojik bulgu1) |
| Saçlı deri veya kulak kepçesinde primer lezyon | Metastaz eğilimi artar7) |
| Radyoterapi öyküsü ve immünosupresyon | Tedaviyle ilişkili faktörler1) |
Güneş kremi, şapka ve güneş gözlüğü ile ultraviyole koruması birincil önleme olarak etkilidir. Ultraviyole (özellikle UVB) en büyük çevresel faktör olduğundan, günlük ultraviyole koruma önlemleri önerilir.
Kesin tanı için insizyonel biyopsi ile histolojik inceleme zorunludur. Klinik-patolojik uyum oranı bazal hücreli karsinomda %86 olarak bildirilmiştir. 8)
Dokuda, bazofilik tümör hücreleri çeşitli boyutlarda adacıklar oluşturarak çoğalır. Adacık kenarlarında çekirdeklerin palizat dizilimi (peripheral palisading) karakteristiktir. Tümör adacıkları ile çevre stroma arasında yarıklar oluşur. Yüksek riskli alt tipler (morfeaform, infiltratif, mikronodüler) yaprak şeklinde veya infiltratif büyüme paterni gösterir ve nüks riski yüksektir.
Ameliyat sırasında hızlı patoloji incelemesi ile cerrahi sınırda tümör hücresi olup olmadığı kontrol edilir ve ardından defekt rekonstrükte edilir. Ancak hızlı tanı kesin tanı değildir. Kalıcı preparatlarla tümör hücrelerinin tamamen çıkarıldığı mutlaka doğrulanmalıdır.
Göz kapağı BCC’sinin ilerlemesini değerlendirmek için AJCC 8. baskı TNM sınıflaması kullanılır. 9)
Çoğu olgu erken evrededir (N0 bölgesel lenf nodu metastazı yok, M0 uzak metastaz yok) ve pT1N0M0 radikal rezeksiyonu iyi prognozludur.
Bazal hücreli karsinomdan ayırt edilmesi gereken başlıca hastalıklar aşağıda gösterilmiştir.
| Ayırıcı tanı hastalığı | Ayırıcı tanı noktaları |
|---|---|
| Trichoblastoma | PHLDA1+، CK20+، AR−3) |
| Sebase bez karsinomu | AR diffüz+، EMA+، pagetoid yayılım3) |
| Göz kapağı nevüsü | Benign, pigmentli, yumuşak kıvam, çocukluktan beri mevcut |
| Seboreik keratoz | Benign, hiperkeratoz, pürüzlü yüzey, verrüköz |
Bazal hücreli karsinom, orbita invazyonu yapan malign neoplazmalar arasında üçüncü sıradadır (yaklaşık %10)3) ve medial kantus lezyonlarında özellikle orbita invazyonu akılda tutulmalıdır.
Cerrahi eksizyon standart tedavinin temelidir. Nodüler tiptekilerin çoğu nispeten belirgin sınırlara sahiptir ve 1-2 mm güvenlik marjı ile sıklıkla tamamen çıkarılabilir.
Eksizyon yaklaşımı tümörün konumuna ve büyüme şekline göre değişir.
Hindistan’da yapılan çok merkezli bir çalışmada %94 oranında geniş eksizyon uygulanmış, nüks oranı %3 ve göz koruma oranı %94 olmuştur. 8) Eksenterasyon gerektiren olgular %5 idi. 8)
Uluslararası standartta (NCCN kılavuzu) düşük riskli bazal hücreli karsinom için 4 mm klinik marj önerilmektedir. 2) Nüks eden bazal hücreli karsinomda 5 yıllık nüks oranı %11-17 gibi yüksektir ve yeniden cerrahi veya adjuvan tedavi gerekebilir. 2)
Mohs mikrografik cerrahi (MMS), dokunun ince tabakalar halinde çıkarıldığı ve çıkarılan dokunun tüm kenarlarının intraoperatif olarak yatay kesitlerle patolojik değerlendirmeye tabi tutulduğu bir yöntemdir. 14) Özellikle nüks olgular, yüksek riskli alt tipler ve iç kantus lezyonlarında faydalıdır ve ilk olgularda 5 yıllık nüks oranı %1 civarında oldukça düşüktür. 14) Avrupa ve Amerika’da periorbital BCC için standart cerrahi yöntem olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. 15)
Avustralya’da periorbital BCC için Mohs cerrahisine ilişkin 7 yıllık veri tabanı analizinde, 1000’den fazla olguda nüks oranı %1.0 olup, sadece histolojik olarak pozitif cerrahi sınır bağımsız bir risk faktörü olarak bulunmuştur. 14)
Eksizyon sonrası göz kapağı defektinin boyutuna göre rekonstrüksiyon yöntemi seçilir. 11)
| Defekt boyutu | Cerrahi yöntem |
|---|---|
| ≤ 1/4 (küçük defekt) | Primer sütür |
| 1/4 ila 1/2 (orta defekt) | Tenzel rotasyon flebi |
| > 1/2, üst kapak büyük defekti | Cutler-Beard yöntemi (alt kapaktan köprü flebi) |
| > 1/2, alt kapak büyük defekti | Hughes yöntemi (üst kapak tarsokonjonktival flep) + deri grefti/flebi |
Orbital invazyon doğrulanırsa orbital eksenterasyon (göz küresi dahil) veya orbital içerik çıkarılması gerekebilir. 10) Orbital invazyonlu BCC yönetiminde multidisipliner yaklaşım önemlidir. 13)
Genel durumu kötü olan veya ileri yaştaki, radikal cerrahiyi tolere edemeyecek hastalarda düşünülür. Nüks oranları primer bazal hücreli karsinomda %7.4, rekürren bazal hücreli karsinomda %9.5 olarak bildirilmiştir. 2) Lokal kontrol oranı tümör boyutu ve invazyon derinliği arttıkça azalır, %80-85’e düşer; kemik/kıkırdak invazyonunda %50-75’e düşer. 1)
Lokal immünoterapi
%5 İmikimod Kremi: Yüzeyel bazal hücreli karsinom için topikal immün uyarıcı. Cerrahi olarak çıkarılması zor olan yüzeyel lezyonlarda kullanılır.
Sistemik İlaç Tedavisi
Vismodegib: Hedgehog yolu inhibitörü (SMO inhibisyonu). Metastatik bazal hücreli karsinomda yanıt oranı %30, lokal ileri bazal hücreli karsinomda %43 (Erivance çalışması). 1)
Sonidegib: Hedgehog yolu inhibitörü. 200 mg/gün dozunda yanıt oranı %36 (BOLT çalışması). 1)
Cemiplimab: PD-1 inhibitörü. Hedgehog yolu inhibitörlerine dirençli veya tolere edemeyen hastalarda onaylanmıştır. Yanıt oranı %32 (faz 2 çalışması). 1)
Lokal ileri ve metastatik olgularda Hedgehog yolu inhibitörleri (Vismodegib ve Sonidegib) ve immün kontrol noktası inhibitörleri (Cemiplimab) kullanılır. 1) Radyoterapi, radikal rezeksiyonun zor olduğu olgularda endikedir. Yüzeyel bazal hücreli karsinomda %5 imikimod krem bir seçenektir. Ancak cerrahi eksizyon ilk tercihtir.
Nodüler tipte 1-2 mm güvenlik sınırı, kapak kenarı lezyonlarında tarsal plakla birlikte eksizyon, ülseratif tipte derin sınırın geniş alınması önerilir. İntraoperatif frozen kesit ve kalıcı preparatlarla sınır kontrolü önemlidir. Genel durumu kötü veya yaşlı hastalarda radikal rezeksiyon mümkün değilse radyoterapi düşünülür.
Mohs cerrahisi (Mohs mikrografik cerrahi, MMS), çıkarılan dokunun tüm sınırlarının intraoperatif olarak horizontal kesitlerle patolojik değerlendirilmesi yöntemidir. 14) Normal cerrahi eksizyona kıyasla doku koruma oranı yüksektir ve ilk olgularda 5 yıllık nüks oranı %1 civarında oldukça düşüktür. Nüks olgular, yüksek riskli alt tipler ve iç kantus lezyonları gibi sınır değerlendirmesinin önemli olduğu durumlarda özellikle faydalıdır.
Bazal hücreli karsinomun oluşumunda Hedgehog sinyal yolunun anormal aktivasyonu merkezi rol oynar. Normal durumda PTCH1 (Patched 1) proteini SMO’yu (Smoothened) inhibe eder ve Hedgehog ligandı olmadığı sürece GLI transkripsiyon faktörü inaktif durumda kalır.
Bazal hücreli karsinomda, PTCH genindeki (9q22.3) inaktive edici mutasyonlar veya SMO’daki aktive edici mutasyonlar, SMO’nun sürekli aktivasyonuna yol açar. Sonuç olarak, GLI transkripsiyon faktörü çekirdeğe geçer ve hücre çoğalması, sağkalımı ve anjiyogenez ile ilgili hedef genlerin transkripsiyonu artar. Bazal hücreli karsinomların %90’ından fazlasında bu yolun anormal aktivasyonu doğrulanmıştır. 1)4)
Tümörün epidermal eklerin primordiyumundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Tümör hücreleri kordon ve ada benzeri yapılar oluşturur ve çevrede palizat dizilimi (peripheral palisading) göstermek patolojik özelliktir. Yaygın veya infiltratif büyüme paterni gösteren alt tipler (morfeaform, infiltratif, mikronodüler) yüksek nüks riskine sahiptir ve yüksek riskli histolojik tipler olarak sınıflandırılır. 1)6)
Ülseratif tip ve iç kantus tipi özellikle güçlü lokal invazyon gösterir. Tarsus adlı anatomik bariyerin bulunmadığı iç kantusta tümör, orbita derinliklerine kadar ilerleyebilir ve bazı durumlarda orbita ekzenterasyonu gerekebilir. 10)
Casey MC ve ark. (2021), ilerlemiş bazal hücreli karsinom için Cemiplimab’ın Faz 2 çalışmasını bildirdi. 1) Hedgehog yolu inhibitörlerine dirençli veya tolere edemeyen lokal ilerlemiş veya metastatik bazal hücreli karsinom hastalarında yanıt oranı %32 ve yanıt süresi 1 yıldan fazla olarak elde edildi.
Nivolumab (PD-1 inhibitörü) ve Ipilimumab (CTLA-4 inhibitörü) kombinasyon tedavisi ile ilgili çalışmalar devam etmekte olup, gelecekteki sonuçlar merakla beklenmektedir. 1) Göz kapağı tümörlerindeki genel güncel eğilimler olarak, fotodinamik terapi ve topikal ilaç tedavisinin göz kapağı BCC’sine uygulanması da araştırılmaktadır. 12)
Metastatik bazal hücreli karsinomun metastaz yoluna göre prognozu aşağıda gösterilmiştir. Lenfojen metastaz için ortanca sağkalım 87 ay 1)4), hematojen metastaz için 24 ay 1)4) ve kemik metastazı için 12 ay 7) olarak bildirilmiştir. En sık metastaz bölgesi lenf düğümleri (%60), ardından akciğer (%42), kemik (%10) ve deridir (%10). 7) Baş-boyun kaynaklı metastatik bazal hücreli karsinomun 7 olguluk bir incelemesinde, metastaza kadar geçen medyan süre 3 yıldı. 4)
Ryan SE ve ark. (2024), torasik omurga metastazı yapan bazal hücreli karsinom için cerrahi, Vismodegib ve radyoterapiyi (25Gy/5 fraksiyon) içeren multidisipliner bir yaklaşım bildirdi.5) Vismodegib’e iyi yanıt doğrulanmış olup, bu vaka metastatik bazal hücreli karsinomda Hedgehog yolu inhibitörlerinin etkinliğine dikkat çekmektedir.
Kemoterapi (platin bazlı ajanlar vb.), Hedgehog yolu inhibitörleri ve immünoterapinin etkisiz olduğu durumlarda ikinci veya üçüncü basamak tedavidir ve rolü sınırlıdır.1)7)
