Göz kapağı hemanjiyomu, vasküler endotel hücrelerinin proliferasyonu sonucu oluşan benign bir tümördür ve bebeklik döneminde ortaya çıkanlara infantil hemanjiyom (infantile hemangioma) denir. Eskiden “çilek hemanjiyomu” veya “kapiller hemanjiyom” olarak adlandırılırdı, ancak günümüzde ISSVA sınıflamasına (Uluslararası Vasküler Anomali Çalışma Derneği, 2018 revizyonu)2) göre infantil hemanjiyom olarak sınıflandırılır. Öte yandan, eski “kavernöz hemanjiyom” infantil hemanjiyomdan farklı bir durumdur ve “venöz malformasyon” olarak vasküler malformasyonlar grubunda sınıflandırılır.
İnfantil hemanjiyom konjenitaldir ve proliferasyon doğumdan yaklaşık 2 hafta sonra başlar. 1-2 ayda proliferasyon zirve yapar ve 1,5 yaşına kadar büyüme devam eder. Ardından birkaç yıl içinde küçülür. %70’i okul çağına kadar kendiliğinden geriler. Nadiren hızla büyüyerek tüm göz kapağını infiltre eder ve göz kapağını açmayı zorlaştırabilir.
ISSVA sınıflaması (2018) 2) vasküler lezyonları «vasküler tümörler» ve «vasküler malformasyonlar» olarak ikiye ayırır. İnfantil hemanjiyom, vasküler endotel hücrelerinin gerçek proliferasyonu ile oluşan bir tümördür ve «vasküler tümörler» kategorisinde sınıflandırılır. Buna karşılık, venöz malformasyon bir damar gelişim anomalisidir ve «vasküler malformasyonlar» kategorisinde yer alır. İkisi oluşum mekanizması, doğal seyir ve tedavi yaklaşımı açısından farklı olduğundan, doğru sınıflandırma tedavi seçimi için önemlidir.
İnfantil hemanjiyomların %70’i okul çağına kadar kendiliğinden geriler. Doğumdan yaklaşık 2 hafta sonra büyüme başlar, yaklaşık 1,5 yaşına kadar devam eder ve ardından birkaç yıl içinde küçülür. Ancak, göz kapağını açmada zorluğa neden olacak kadar büyük lezyonlar form duyusu yoksunluğu ambliyopisine neden olabileceğinden, bazı durumlarda kendiliğinden gerileme beklenmeden erken tedavi gerekebilir. Venöz malformasyonlar (eski adıyla kavernöz hemanjiyom) kendiliğinden gerilemez, bu nedenle yönetim yaklaşımı farklıdır.
İnfantil hemanjiyom bebeklerde görüldüğü için subjektif belirtiler ebeveyn gözlemine dayanır.
İnfantil hemanjiyom, oluştuğu bölgeye göre yüzeyel, derin ve karışık tiplere ayrılır.
Yüzeyel tip (çilek hemanjiyomu)
Koyu kırmızı, sınırları belirgin kitle: Deri yüzeyinde yarım küre şeklinde kabarık, parlak kırmızı renkte tipik görünüm.
Deri yüzeyi ve konjonktivada ağsı damar yapısı: Deri yüzeyi ve konjonktivada ağsı damar yapısı görülür. Şalazyon ile ayırıcı tanıda önemli bir bulgudur.
Atipik vakalar: Renk değişikliği az ve kabarıklığı hafif olan tipler de mevcuttur.
Derin tip (subkutan tip)
Derin deri tabakasında oluşum: Deri yüzeyinde kızarıklık belirgin değildir, deri altında kitle palpe edilir.
Mavi-mor renk değişikliği: Venöz kanın transillüminasyonu nedeniyle deri mavi-mor renk alır. Sınırlar belirsizdir.
Karışık tip: Yüzeyel ve derin tiplerin birlikte görüldüğü (karışık tip) vakalar da vardır.
İnfantil hemanjiyomun tipik klinik görünümü, doğumdan itibaren kırmızı, sınırları belirgin kabarık lezyon şeklindedir. Tanıda göz kapağını çevirip konjonktival yüzeyi incelemek ve ağsı damar yapısının varlığını kontrol etmek önemlidir.
İnfantil hemanjiyom erken neonatal dönemde (doğumdan birkaç hafta sonra) başlar, kırmızı kabarık lezyon şeklinde olup deri yüzeyi ve konjonktivada ağsı damar yapısı eşlik eder; bu ayırıcı tanıda önemli bir noktadır. Şalazyonda deri yüzeyinde damar yapısı görülmez. Ayrıca infantil hemanjiyom kademeli olarak büyürken, şalazyon genellikle daha akut başlangıçlıdır. Tanıda şüphe varsa ultrasonografi veya patolojik inceleme yapılır.
İnfantil hemanjiyom, vasküler endotel hücrelerinin proliferasyonu sonucu oluşur. VEGF’nin (vasküler endotelyal büyüme faktörü) proliferasyonda rol oynadığı gösterilmiştir ve bu, propranololün etki mekanizmasının da temelini oluşturur.
GLUT-1 (glukoz taşıyıcı 1), infantil hemanjiyom için karakteristik bir immünohistokimyasal belirteçtir3). Plasental mikrodamarlarla ortak bir immün fenotip gösterir ve venöz malformasyonlarda GLUT-1 negatiftir. Bu özellik, patolojik tanıda ayırıcı tanı için kullanılır.
Birçok vakada tanı sadece klinik bulgularla konulabilir.
Yukarıdaki üç özellik bir arada olduğunda, klinik olarak infantil hemanjiyom tanısı konulabilir.
Derin tip veya orbital yayılım şüphesi durumunda yapılır.
Klinik tanının zor olduğu veya maligniteyi dışlamak amacıyla yapılır.
| Ayırıcı Tanı | Ayırıcı Noktalar |
|---|---|
| Göz kapağı lenfanjiyomu | Kendiliğinden gerileme yok, göz yüzeyi ve derin orbita yerleşimli, GLUT-1 negatif |
| Şalazyon | Cilt yüzeyinde damar izi yok, kan akım sinyali yok |
| Kaposi tipi hemanjiyoendotelyoma | Tüketim koagülopatisi (Kasabach-Merritt sendromu) eşlik eder |
| Rabdomiyosarkom | Hızlı büyüme, doğumdan sonra geç başlangıç (bebeklik-okul çağı) |
| Fakomatoz | Başlangıçtan itibaren sabit lezyon alanı, büyüme eğilimi yok |
Kendiliğinden gerileme eğilimi yüksek olduğundan, çoğu vakada ilk seçenek izlemdir. Aşağıdakilerden herhangi biri mevcutsa aktif tedavi düşünülür.
Ambliyopi riski varsa, propranolol erken dönemde (optimal olarak doğumdan 5 hafta ile 5 ay arası) başlanmalıdır7).
| Tedavi | Endikasyon | Notlar |
|---|---|---|
| İzlem | Ambliyopi riski yok, küçük lezyonlar | %70’i okul öncesi dönemde geriler |
| Oral propranolol | Birinci seçenek (orta-büyük) | 2-3 mg/kg/gün, pediatri kontrolünde |
| Timolol %0.5 topikal | Yüzeyel, küçük lezyonlar | Günde 2 kez (sigorta kapsamı dışı) |
| Pulse dye lazer (585-595 nm) | Yüzeysel tip | Erken ışınlama ile erken gerileme |
| Steroid lokal enjeksiyonu | Beta bloker intoleransı olguları | Triamsinolon 3-5 mg/kg |
| Cerrahi | Gerileme sonrası rezidüel kitle | Kozmetik amaçlı |
Bir beta reseptör blokeri olan propranolol, günümüzde standart birinci basamak ilaçtır 7). Beta-2 reseptör blokajı yoluyla VEGF ve bFGF üretiminin inhibisyonu, vazokonstriksiyon ve vasküler endotel hücrelerinde apoptoz indüksiyonu etki mekanizması olarak düşünülmektedir.
Propranolol oral uygulaması ile ilgili randomize kontrollü bir çalışmada (NEJM, 2015), propranolol grubu (3 mg/kg/gün, 6 ay) kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha iyi tedavi sonuçları göstermiştir7).
Timolol göz damlası (%0.5) günde iki kez hemanjiom yüzeyine uygulanır (endikasyon dışı). Yüzeysel ve küçük lezyonlarda etkinlik bildirilmiştir11). Propranololün sistemik uygulanmasının zor olduğu vakalar için bir seçenektir. Etki doğrulandığında uygulama durdurulur.
Puls boya lazer (585-595 nm) yüzeysel infantil hemanjiomlarda etkilidir8). Erken ışınlama ile erken gerileme ve kabarık değişikliklerin baskılanması beklenir. Yüzeydeki kırmızı lezyonlarda etkilidir, derin bileşenlere etki etmez.
Propranolol intoleransı veya belirli lokal lezyonlarda, triamsinolon (3-5 mg/kg) lokal enjeksiyonu kullanılır9). Eskiden birinci basamak tedaviydi, ancak propranololün kullanıma girmesinden sonra endikasyonu sınırlanmıştır.
Göz kapağı açma güçlüğüne bağlı form deprivasyon ambliyopisi ve hemanjiomun göz küresine basısı ve kornea deformasyonuna bağlı astigmatik ambliyopi olmak üzere her iki tipe de dikkat edilmelidir. Tümör boyutu ve form deprivasyon ambliyopisi riski sürekli değerlendirilmeli, refraksiyon düzeltmesi ve sağlam göz kapatma yapılmalıdır.
Başlıca yan etkiler hipoglisemi, bradikardi, hipotansiyon ve bronkospazmdır. Hipoglisemi, emzirme veya beslenme yetersizliğinde daha sık görülür; emzirme veya yemekle aynı anda alınması önerilir. Bronkospazm riski nedeniyle astım ve reaktif hava yolu hastalığı kontrendikedir. Bu risklerin yönetimi için çocuk doktoru gözetiminde hastanede başlangıç tedavisi önerilir.
Ambliyopi riski varsa erken müdahale önemlidir. Propranolol başlangıcı için en uygun zaman doğumdan 5 hafta ile 5 ay arasıdır ve proliferatif fazda (doğumdan 1.5 yaşına kadar) ne kadar erken başlanırsa etki o kadar yüksektir. Göz kapağı açma güçlüğü ve korneal astigmaya bağlı form deprivasyon ambliyopisi riski olan büyük lezyonlarda tedavi acilen düşünülmelidir. Ambliyopi riski olmayan küçük lezyonlar izlenebilir.
İnfantil hemanjiom, vasküler endotel hücrelerinin gerçek proliferasyonu ile oluşan bir tümördür ve venöz malformasyondan (vasküler malformasyon) temel olarak farklıdır. VEGF (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü), tümör büyümesinde merkezi bir rol oynar. Propranololün β2 reseptör blokajının, VEGF ve bFGF üretimini baskılayarak, vazokonstriksiyon ve apoptoz indüksiyonu yoluyla tümör küçülmesine yol açtığı düşünülmektedir 7).
GLUT-1 (Glukoz Taşıyıcı 1) pozitifliği, infantil hemanjiomun spesifik bir immün fenotipidir ve plasental mikrovasküler yapı ile ortaklık gösterir 3). Bu özellik, tümörün kökeni hakkındaki hipotezi (plasenta kaynaklı vasküler endotel progenitör hücreleri) destekler. GLUT-1, venöz malformasyon, lenfanjiom ve piyojenik granülom gibi diğer vasküler lezyonlarda negatiftir ve ayırıcı tanıda pratik bir belirteç görevi görür.
Venöz malformasyon (eski adıyla kavernöz hemanjiom), damarların gelişimsel bir anomalisidir (malformasyon) ve kesin olarak tümör değildir. Genişlemiş venöz damar boşlukları bir kitle oluşturur ve lümen düz endotel hücreleri ile kaplıdır. GLUT-1 negatiftir ve büyüme faktörlerine bağlı proliferasyon neredeyse yoktur. Kendiliğinden gerilemediği için tedavi endikasyonu infantil hemanjiomdan farklıdır.
ISSVA sınıflaması (2018 revizyonu) 2), vasküler lezyonları “vasküler tümörler” (vasküler endotel proliferasyonu) ve “vasküler malformasyonlar” (damar gelişim anomalisi) olarak ikiye ayıran bir çerçeve sağlar. İnfantil hemanjiom “vasküler tümör” kategorisine, venöz malformasyon ve lenfatik malformasyon ise “vasküler malformasyon” kategorisine girer. Bu sınıflama, tedavi stratejisinin belirlenmesinde doğrudan öneme sahiptir. Propranolol gibi vasküler endotel proliferasyonunu inhibe eden ilaçlar vasküler tümörlerde etkilidir ancak vasküler malformasyonlarda etkisi sınırlıdır.
Göz kapağındaki büyük hemanjiom, göz küresine bası yaparak korneada asimetrik deformasyona neden olur ve düzensiz astigmatizma ile anizometropi oluşturur. Bu astigmatizma uygun şekilde düzeltilmezse görme gelişimi engellenir ve astigmatik ambliyopi ile anizometropik ambliyopi ortaya çıkar. Form duyusu yoksunluğu ambliyopisi, göz kapağını açma güçlüğü nedeniyle ışık uyarısının tamamen engellenmesi sonucu oluşur. Görsel hassas dönemde (doğumdan 7-8 yaşına kadar) müdahale gecikirse ambliyopinin geri dönüşümsüz hale gelme riski vardır.
Propranolol (seçici olmayan β-bloker) yerine, seçici β1-bloker olan atenolol araştırılmaktadır. Retrospektif bir non-inferiorite çalışmasında 10), atenolol (1 mg/kg/gün), propranolole (2 mg/kg/gün) kıyasla tedavi sonuçlarında non-inferior bulunmuştur. Astım/reaktif hava yolu hastalığı olan bebeklerde propranololün kontrendike olduğu durumlarda güvenle kullanılabilme potansiyeli vardır ve gelecekteki prospektif çalışmaların sonuçları merakla beklenmektedir.
Timolol maleat jel (%0.5)‘in topikal uygulamasına ilişkin randomize kontrollü bir çalışmada 11), 5-24 haftalık bebeklerde yüzeyel infantil hemanjiyomda etkinlik ve güvenlik değerlendirilmiştir. Topikal emilim yoluyla sistemik yan etki riskinin düşük olduğu gösterilmiş, ancak uzun dönem güvenlik verilerinin birikmesi gerekmektedir.
Sirolimus (rapamisin), mTOR yolunu inhibe ederek vasküler endotel hücre proliferasyonunu baskılar. Dirençli kompleks vasküler malformasyonlar (venöz, lenfatik ve arteriyovenöz malformasyonların kombine olduğu) için sirolimusun etkinlik ve güvenliğini inceleyen prospektif bir çalışmada 12), kompleks vasküler malformasyonların %84’ünde semptom iyileşmesi bildirilmiştir. İnfantil hemanjiyomda endikasyonu sınırlı olmakla birlikte, dirençli vasküler malformasyonlar için yeni bir tedavi seçeneği olarak umut vaat etmektedir.
Léauté-Labrèze C, Harper JI, Hoeger PH. Infantile haemangioma. Lancet. 2017;390(10089):85-94.
Wassef M, Blei F, Adams D, et al. Vascular anomalies classification: recommendations from the International Society for the Study of Vascular Anomalies. Pediatrics. 2015;136(1):e203-e214.
North PE, Waner M, Mizeracki A, et al. GLUT1: a newly discovered immunohistochemical marker for juvenile hemangiomas. Hum Pathol. 2000;31(1):11-22.
Metry D, Heyer G, Hess C, et al. Consensus statement on diagnostic criteria for PHACE syndrome. Pediatrics. 2009;124(5):1447-1456.
Kasabach HH, Merritt KK. Capillary hemangioma with extensive purpura. Am J Dis Child. 1940;59:1063-1070.
Dubois J, Patriquin HB, Garel L, et al. Soft-tissue hemangiomas in infants and children: diagnosis using Doppler sonography. AJR Am J Roentgenol. 1998;171(1):247-252. doi:10.2214/ajr.171.1.9648798. PMID:9648798.
Léauté-Labrèze C, Hoeger P, Mazereeuw-Hautier J, et al. A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med. 2015;372(8):735-746.
Batta K, Goodyear HM, Moss C, et al. Randomised controlled study of early pulsed dye laser treatment of uncomplicated childhood haemangiomas. Lancet. 2002;360(9332):521-527.
Weiss AH, Kelly JP. Reappraisal of astigmatism induced by periocular capillary hemangioma and treatment with intralesional corticosteroid injection. Ophthalmology. 2008;115(2):390-397.
Bayart CB, Tamburro JE, Gee AW, et al. Atenolol versus propranolol for treatment of infantile hemangiomas during the proliferative phase: a retrospective noninferiority study. Pediatr Dermatol. 2017;34(4):413-421.
Chan H, McKay C, Adams S, et al. RCT of timolol maleate gel for superficial infantile hemangiomas in 5- to 24-week-olds. Pediatrics. 2013;131(6):e1739-e1747.
Adams DM, Trenor CC, Hammill AM, et al. Efficacy and safety of sirolimus in the treatment of complicated vascular anomalies. Pediatrics. 2016;137(2):e20153257.
