Гемангиома века — это доброкачественная опухоль, возникающая вследствие пролиферации эндотелиальных клеток сосудов. Та, которая развивается в младенческом возрасте, называется инфантильной гемангиомой (infantile hemangioma). Ранее её называли «земляничной гемангиомой» или «капиллярной гемангиомой», но в настоящее время, согласно классификации ISSVA (Международное общество изучения сосудистых аномалий, пересмотр 2018 г.)2), она классифицируется как инфантильная гемангиома. С другой стороны, так называемая «кавернозная гемангиома» представляет собой другое патологическое состояние, отличное от инфантильной гемангиомы, и классифицируется как сосудистая мальформация — «венозная мальформация».
Инфантильная гемангиома является врождённой и начинает расти примерно со 2-й недели после рождения. Пик пролиферации приходится на 1–2 месяца, и рост продолжается до полутора лет. Затем в течение нескольких лет происходит инволюция. У 70% детей гемангиома спонтанно регрессирует к дошкольному возрасту. В редких случаях она быстро увеличивается, инфильтрируя всё веко, что может привести к затруднению открытия глаза.
Классификация ISSVA (2018) 2) делит сосудистые поражения на «сосудистые опухоли» и «сосудистые мальформации». Инфантильная гемангиома является опухолью, обусловленной истинной пролиферацией эндотелиальных клеток, и классифицируется как «сосудистая опухоль». С другой стороны, венозная мальформация представляет собой аномалию развития сосудов и классифицируется как «сосудистая мальформация». Поскольку механизмы возникновения, естественное течение и подходы к лечению различаются, точная классификация важна для выбора терапии.
70% инфантильных гемангиом спонтанно регрессируют к дошкольному возрасту. Увеличение начинается примерно со 2-й недели жизни, продолжается до 1,5 лет, затем в течение нескольких лет происходит уменьшение. Однако крупные поражения, вызывающие затруднение открытия глаза, могут стать причиной депривационной амблиопии, поэтому в некоторых случаях требуется раннее лечение, не дожидаясь спонтанного регресса. Венозные мальформации (ранее называвшиеся кавернозными гемангиомами) не регрессируют спонтанно, поэтому тактика ведения отличается.
Поскольку инфантильная гемангиома возникает у младенцев, субъективные симптомы оцениваются по наблюдениям родителей.
Инфантильная гемангиома в зависимости от локализации делится на поверхностный, глубокий и смешанный типы.
Поверхностный тип (земляничная гемангиома)
Опухоль ярко-красного цвета с четкими границами: типичный вид — полушаровидное возвышение на поверхности кожи ярко-красного цвета.
Сетчатый сосудистый рисунок на поверхности кожи и конъюнктивы: на поверхности кожи и конъюнктиве виден сетчатый сосудистый рисунок. Важный признак для дифференциальной диагностики с халязионом.
Нетипичные случаи: существуют типы с незначительным изменением цвета и слабой выпуклостью.
Глубокий (подкожный) тип
Возникновение в глубоких слоях подкожной клетчатки: покраснение кожи не выражено, под кожей пальпируется опухоль.
Сине-фиолетовое изменение цвета кожи: кожа приобретает сине-фиолетовый оттенок из-за просвечивания венозной крови. Границы нечеткие.
Смешанный тип: также встречаются случаи сочетания поверхностного и глубокого типов (смешанный тип).
Типичная клиническая картина младенческой гемангиомы — это возвышающееся образование с четкими границами красного цвета, появляющееся с рождения. Для диагностики важно вывернуть веко, осмотреть конъюнктивальную сторону и проверить наличие сетчатого сосудистого рисунка.
Инфантильная гемангиома возникает в раннем неонатальном периоде (первые недели жизни) и представляет собой красное возвышающееся образование с сосудистым рисунком на поверхности кожи и конъюнктивы, что является ключевым дифференциальным признаком. При халязионе сосудистый рисунок на коже отсутствует. Кроме того, инфантильная гемангиома постепенно увеличивается, тогда как халязион часто развивается относительно остро. В сомнительных случаях проводят ультразвуковое исследование или гистологическое исследование.
Инфантильная гемангиома возникает вследствие пролиферации эндотелиальных клеток сосудов. Показано, что VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) участвует в пролиферации, что также обосновывает механизм действия пропранолола.
GLUT-1 (транспортер глюкозы 1) является характерным иммуногистохимическим маркером инфантильной гемангиомы3). Он демонстрирует общий иммунофенотип с микрососудами плаценты, а при венозных мальформациях GLUT-1 отрицателен. Это свойство используется для дифференциальной диагностики при гистологическом исследовании.
Во многих случаях диагноз можно поставить только на основании клинических данных.
При наличии всех трех вышеуказанных признаков можно клинически диагностировать младенческую гемангиому.
Проводятся при подозрении на глубокую форму или распространение в глазницу.
Проводится при затруднениях в клинической диагностике или для исключения злокачественности.
| Дифференцируемое заболевание | Ключевые отличия |
|---|---|
| Лимфангиома века | Спонтанной регрессии нет, возникает на поверхности глаза и в глубине орбиты, GLUT-1-отрицательный |
| Халазион | Нет сосудистого рисунка на поверхности кожи, нет сигнала кровотока |
| Капошиформная гемангиоэндотелиома | Осложняется потребляющей коагулопатией (синдром Казабаха–Мерритта) |
| Рабдомиосаркома | Быстрое увеличение, более позднее начало (младенчество–школьный возраст) |
| Факоматоз | С самого начала определенная зона поражения, без тенденции к увеличению |
Поскольку высока вероятность спонтанного регресса, для большинства случаев наблюдение является первым выбором. Активное лечение рассматривается при наличии любого из следующих условий:
При наличии риска амблиопии пропранолол следует начинать рано (оптимально в возрасте от 5 недель до 5 месяцев)7).
| Метод лечения | Показания | Примечания |
|---|---|---|
| Наблюдение | Нет риска амблиопии, небольшие поражения | 70% регрессируют до школы |
| Пероральный пропранолол | Первая линия (средние и крупные) | 2–3 мг/кг/сут, под наблюдением педиатра |
| Тимолол 0,5% местно | Поверхностные и мелкие поражения | 2 раза в день (не по показаниям) |
| Импульсный лазер на красителе (585–595 нм) | Поверхностный тип | Раннее облучение приводит к ранней регрессии |
| Местная инъекция стероидов | Случаи непереносимости бета-блокаторов | Триамцинолон 3–5 мг/кг |
| Хирургическое вмешательство | Остаточная опухоль после регрессии | Косметические цели |
Пропранолол, бета-адреноблокатор, в настоящее время является стандартным препаратом первой линии 7). Предполагается, что механизм действия включает подавление продукции VEGF и bFGF за счет блокады бета-2-адренорецепторов, вазоконстрикцию и индукцию апоптоза эндотелиальных клеток сосудов.
В рандомизированном контролируемом исследовании перорального пропранолола (NEJM, 2015) группа пропранолола (3 мг/кг/сут, 6 месяцев) показала значительно лучшие результаты лечения по сравнению с контрольной группой7).
Глазные капли тимолола (0,5%) наносятся на поверхность гемангиомы 2 раза в день (применение не по инструкции). Сообщается об эффективности при поверхностных и небольших поражениях11). Является альтернативой для пациентов, которым противопоказан системный пропранолол. Лечение прекращается после подтверждения эффекта.
Пульс-лазер на красителе (585–595 нм) эффективен при поверхностных инфантильных гемангиомах8). Раннее облучение может способствовать ранней инволюции и предотвращению возвышающихся изменений. Он эффективен при поверхностных красных поражениях, но не воздействует на глубокие компоненты.
У пациентов с непереносимостью пропранолола или при определенных локальных поражениях применяются местные инъекции триамцинолона (3–5 мг/кг)9). Ранее это был препарат первой линии, но после внедрения пропранолола показания стали ограниченными.
Необходимо обращать внимание как на депривационную амблиопию из-за затруднения открытия века, так и на астигматическую амблиопию, вызванную сдавлением глазного яблока и деформацией роговицы гемангиомой. Следует постоянно оценивать размер опухоли и риск депривационной амблиопии, проводить коррекцию рефракции и окклюзию здорового глаза.
Основные побочные эффекты: гипогликемия, брадикардия, гипотония и бронхоспазм. Гипогликемия чаще возникает при плохом кормлении или недостаточном приеме пищи, поэтому рекомендуется принимать препарат одновременно с кормлением или едой. Из-за риска бронхоспазма астма и реактивные заболевания дыхательных путей являются противопоказаниями. Для управления этими рисками рекомендуется госпитализация под руководством детского специалиста.
При риске амблиопии важно раннее вмешательство. Оптимальный срок начала приема пропранолола — с 5 недель до 5 месяцев жизни, и чем раньше начато лечение в пролиферативной фазе (до 1,5 лет), тем выше эффективность. При крупных поражениях с риском амблиопии из-за затруднения открытия век или роговичного астигматизма следует рассмотреть немедленное лечение. Мелкие поражения без риска амблиопии можно наблюдать.
Инфантильная гемангиома — это истинная опухоль из пролиферирующих эндотелиальных клеток сосудов, принципиально отличающаяся по патогенезу от венозной мальформации. VEGF играет центральную роль в росте опухоли. Считается, что блокада β2-адренорецепторов пропранололом приводит к уменьшению опухоли за счет подавления продукции VEGF и bFGF, вазоконстрикции и индукции апоптоза7).
Положительная реакция на GLUT-1 является специфическим иммунофенотипом инфантильной гемангиомы и указывает на общность с микрососудами плаценты3). Эта особенность поддерживает гипотезу о происхождении опухоли из эндотелиальных клеток-предшественников плацентарного происхождения. GLUT-1 отрицателен при других сосудистых поражениях, таких как венозная мальформация, лимфангиома и пиогенная гранулема, что делает его полезным маркером для дифференциальной диагностики.
Венозная мальформация (ранее называвшаяся кавернозной гемангиомой) представляет собой аномалию развития сосудов (мальформацию) и строго говоря не является опухолью. Расширенные венозные сосудистые пространства образуют скопление, внутренняя поверхность которых выстлана плоскими эндотелиальными клетками. GLUT-1-негативна, пролиферативная активность под действием факторов роста практически отсутствует. Поскольку спонтанного регресса не происходит, показания к лечению отличаются от таковых при младенческой гемангиоме.
Классификация ISSVA (редакция 2018 г.)2) предлагает разделение сосудистых поражений на «сосудистые опухоли» (обусловленные пролиферацией эндотелиальных клеток) и «сосудистые мальформации» (обусловленные аномалиями развития сосудов). Младенческая гемангиома относится к «сосудистым опухолям», а венозные мальформации и лимфатические мальформации — к «сосудистым мальформациям». Эта классификация имеет прямое значение для определения тактики лечения. Препараты, подавляющие пролиферацию эндотелия сосудов, такие как пропранолол, эффективны при сосудистых опухолях, но их действие при сосудистых мальформациях ограничено.
Крупная гемангиома века, сдавливая глазное яблоко, вызывает асимметричную деформацию роговицы, что приводит к нерегулярному астигматизму и анизометропии. Если этот астигматизм не корригируется должным образом, нарушается развитие зрения, возникает астигматическая и анизометропическая амблиопия. Депривационная амблиопия обусловлена блокадой световой стимуляции из-за затруднения открывания глаза. При запоздалом вмешательстве в сенситивный период развития зрения (от рождения до 7–8 лет) существует риск необратимости амблиопии.
В качестве альтернативы пропранололу (неселективному β-блокатору) рассматривается атенолол, селективный β1-блокатор. В ретроспективном исследовании не меньшей эффективности 10) атенолол (1 мг/кг/сут) показал не меньшую эффективность по сравнению с пропранололом (2 мг/кг/сут). Возможно безопасное применение у младенцев с астмой/реактивными заболеваниями дыхательных путей, которым пропранолол противопоказан. Результаты будущих проспективных исследований ожидаются с интересом.
В рандомизированном контролируемом исследовании 11) местного применения геля тимолола малеата (0,5%) была оценена эффективность и безопасность при поверхностных инфантильных гемангиомах у детей в возрасте 5–24 недель. Показан низкий риск системных побочных эффектов при местном всасывании, однако требуется накопление данных о долгосрочной безопасности.
Сиролимус (рапамицин) ингибирует путь mTOR и подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов. В проспективном исследовании 12), оценивавшем эффективность и безопасность сиролимуса при рефрактерных комбинированных сосудистых мальформациях (сочетание венозных, лимфатических и артериовенозных мальформаций), улучшение симптомов было отмечено в 84% случаев. Применение при инфантильных гемангиомах ограничено, но сиролимус рассматривается как новый вариант лечения рефрактерных сосудистых мальформаций.
Léauté-Labrèze C, Harper JI, Hoeger PH. Infantile haemangioma. Lancet. 2017;390(10089):85-94.
Wassef M, Blei F, Adams D, et al. Vascular anomalies classification: recommendations from the International Society for the Study of Vascular Anomalies. Pediatrics. 2015;136(1):e203-e214.
North PE, Waner M, Mizeracki A, et al. GLUT1: a newly discovered immunohistochemical marker for juvenile hemangiomas. Hum Pathol. 2000;31(1):11-22.
Metry D, Heyer G, Hess C, et al. Consensus statement on diagnostic criteria for PHACE syndrome. Pediatrics. 2009;124(5):1447-1456.
Kasabach HH, Merritt KK. Capillary hemangioma with extensive purpura. Am J Dis Child. 1940;59:1063-1070.
Dubois J, Patriquin HB, Garel L, et al. Soft-tissue hemangiomas in infants and children: diagnosis using Doppler sonography. AJR Am J Roentgenol. 1998;171(1):247-252. doi:10.2214/ajr.171.1.9648798. PMID:9648798.
Léauté-Labrèze C, Hoeger P, Mazereeuw-Hautier J, et al. A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med. 2015;372(8):735-746.
Batta K, Goodyear HM, Moss C, et al. Randomised controlled study of early pulsed dye laser treatment of uncomplicated childhood haemangiomas. Lancet. 2002;360(9332):521-527.
Weiss AH, Kelly JP. Reappraisal of astigmatism induced by periocular capillary hemangioma and treatment with intralesional corticosteroid injection. Ophthalmology. 2008;115(2):390-397.
Bayart CB, Tamburro JE, Gee AW, et al. Atenolol versus propranolol for treatment of infantile hemangiomas during the proliferative phase: a retrospective noninferiority study. Pediatr Dermatol. 2017;34(4):413-421.
Chan H, McKay C, Adams S, et al. RCT of timolol maleate gel for superficial infantile hemangiomas in 5- to 24-week-olds. Pediatrics. 2013;131(6):e1739-e1747.
Adams DM, Trenor CC, Hammill AM, et al. Efficacy and safety of sirolimus in the treatment of complicated vascular anomalies. Pediatrics. 2016;137(2):e20153257.
