همانژیوم پلک یک تومور خوشخیم ناشی از تکثیر سلولهای اندوتلیال عروقی است که در دوران نوزادی رخ میدهد و همانژیوم نوزادی (infantile hemangioma) نامیده میشود. قبلاً «همانژیوم توتفرنگی» یا «همانژیوم مویرگی» نامیده میشد، اما اکنون بر اساس طبقهبندی ISSVA (انجمن بینالمللی مطالعه ناهنجاریهای عروقی، بازبینی ۲۰۱۸)2) بهعنوان همانژیوم نوزادی طبقهبندی میشود. از سوی دیگر، «همانژیوم غاری» قبلی یک وضعیت متفاوت از همانژیوم نوزادی است و بهعنوان «ناهنجاری وریدی» در گروه ناهنجاریهای عروقی طبقهبندی میشود.
همانژیوم نوزادی مادرزادی است و تکثیر آن از حدود دو هفتگی پس از تولد آغاز میشود. اوج تکثیر در یک تا دو ماهگی است و تا حدود یک و نیم سالگی ادامه مییابد. سپس طی چند سال کوچک میشود. ۷۰٪ موارد تا حدود سن مدرسه بهطور خودبهخود پسرفت میکنند. بهندرت، برخی موارد بهسرعت بزرگ شده و کل پلک را درگیر کرده و باعث دشواری در باز کردن پلک میشوند.
طبقهبندی ISSVA (2018) 2) ضایعات عروقی را به «تومورهای عروقی» و «ناهنجاریهای عروقی» تقسیم میکند. همانژیوم نوزادی توموری است که در اثر تکثیر واقعی سلولهای اندوتلیال عروقی ایجاد میشود و در گروه «تومورهای عروقی» طبقهبندی میشود. در مقابل، ناهنجاری وریدی یک ناهنجاری رشدی عروق است و در گروه «ناهنجاریهای عروقی» قرار میگیرد. از آنجایی که این دو از نظر مکانیسم ایجاد، سیر طبیعی و رویکرد درمانی متفاوت هستند، طبقهبندی دقیق برای انتخاب درمان اهمیت دارد.
70% از همانژیومهای نوزادی تا قبل از سن مدرسه خودبهخود پسرفت میکنند. رشد از حدود 2 هفتگی پس از تولد شروع میشود و تا حدود 1.5 سالگی ادامه مییابد و سپس طی چند سال کوچک میشود. با این حال، ضایعات بزرگ که باعث دشواری در باز کردن پلک میشوند، میتوانند باعث آمبلیوپی محرومیت حسی شوند، بنابراین در برخی موارد نیاز به درمان زودهنگام بدون انتظار برای پسرفت خودبهخودی وجود دارد. ناهنجاریهای وریدی (که قبلاً همانژیوم کاورنو نامیده میشدند) خودبهخود پسرفت نمیکنند، بنابراین رویکرد مدیریتی متفاوتی دارند.
از آنجایی که همانژیوم نوزادی در نوزادان رخ میدهد، علائم ذهنی بر اساس مشاهده والدین است.
همانژیوم نوزادی بر اساس محل بروز به انواع سطحی، عمقی و مختلط تقسیم میشود.
نوع سطحی (همانژیوم توتفرنگی)
توده قرمز تیره با مرز مشخص: برجستگی نیمکرهای روی سطح پوست با رنگ قرمز روشن که ظاهری معمولی دارد.
عروق شبکهای روی سطح پوست و ملتحمه: عروق شبکهای روی سطح پوست و ملتحمه دیده میشود. این یافته برای افتراق از شالازیون مهم است.
موارد غیرمعمول: انواعی با تغییر رنگ کم و برجستگی خفیف نیز وجود دارد.
نوع عمقی (زیرجلدی)
بروز در لایههای عمقی پوست: قرمزی سطح پوست مشخص نیست و توده در زیر پوست لمس میشود.
تغییر رنگ پوست به آبی-بنفش: به دلیل نمایان شدن خون وریدی، پوست به رنگ آبی-بنفش درمیآید. مرزها نامشخص است.
نوع مختلط: مواردی که نوع سطحی و عمقی با هم ترکیب میشوند (نوع مختلط) نیز وجود دارد.
تصویر بالینی معمول همانژیوم نوزادی، ضایعه برجسته قرمز با مرز مشخص از بدو تولد است. برای تشخیص، برگرداندن پلک و بررسی ملتحمه از نظر وجود عروق شبکهای اهمیت دارد.
همانژیوم نوزادی در اوایل دوره نوزادی (چند هفته پس از تولد) شروع میشود و به صورت ضایعه برجسته قرمز با عروق شبکهای روی پوست و ملتحمه ظاهر میشود که نکته افتراقی است. در شالازیون، عروق شبکهای روی سطح پوست دیده نمیشود. همچنین همانژیوم نوزادی به تدریج بزرگ میشود، در حالی که شالازیون اغلب نسبتاً حاد شروع میشود. در صورت تردید در تشخیص، سونوگرافی یا بیوپسی انجام میشود.
همانژیوم نوزادی در اثر تکثیر سلولهای اندوتلیال عروقی ایجاد میشود. نشان داده شده است که VEGF (فاکتور رشد اندوتلیال عروقی) در تکثیر نقش دارد که مبنای مکانیسم اثر پروپرانولول نیز میباشد.
GLUT-1 (ناقل گلوکز 1) یک نشانگر ایمونوهیستوشیمی مشخص برای همانژیوم نوزادی است3). این نشانگر فنوتیپ ایمنی مشترکی با ریزعروق جفت دارد و در ناهنجاریهای وریدی منفی است. این ویژگی در تشخیص افتراقی پاتولوژی استفاده میشود.
در بسیاری از موارد، تشخیص تنها بر اساس یافتههای بالینی امکانپذیر است.
در صورت وجود هر سه مورد فوق، میتوان از نظر بالینی همانژیوم نوزادی را تشخیص داد.
در صورت مشکوک بودن به نوع عمقی یا گسترش به حدقه چشم انجام میشود.
در مواردی که تشخیص بالینی دشوار است یا برای رد بدخیمی انجام میشود.
| بیماری افتراقی | نکات افتراقی |
|---|---|
| لنفانژیوم پلک | بدون بهبودی خودبهخودی، در سطح چشم و عمق حدقه رخ میدهد، GLUT-1 منفی |
| شالازیون | بدون عروق خونی روی سطح پوست، بدون سیگنال جریان خون |
| همانژیواندوتلیوما از نوع کاپوزی | همراه با انعقاد مصرفی (سندرم کاساباخ-مریت) |
| رابدومیوسارکوم | رشد سریع، شروع دیرتر از تولد (شیرخوارگی تا سن مدرسه) |
| فاکوماتوز | ناحیه ضایعه از ابتدا ثابت، بدون تمایل به بزرگ شدن |
از آنجایی که تمایل به پسرفت خودبهخودی زیاد است، در بسیاری از موارد مشاهده و پیگیری اولین انتخاب است. در صورت وجود هر یک از موارد زیر، درمان فعال در نظر گرفته میشود.
در صورت وجود خطر تنبلی چشم، پروپرانولول باید زودتر (بهینه بین ۵ هفته تا ۵ ماهگی) شروع شود7).
| درمان | موارد مصرف | توضیحات |
|---|---|---|
| نظارت | بدون خطر تنبلی چشم، ضایعات کوچک | ۷۰٪ قبل از سن مدرسه پسرفت میکنند |
| پروپرانولول خوراکی | خط اول (متوسط تا بزرگ) | ۲-۳ میلیگرم/کیلوگرم/روز، تحت نظارت پزشک اطفال |
| تیمولول ۰.۵٪ موضعی | ضایعات سطحی و کوچک | دو بار در روز (خارج از پوشش بیمه) |
| لیزر پالس دای (585-595 نانومتر) | نوع سطحی | پرتودهی زودهنگام باعث پسرفت زودهنگام میشود |
| تزریق موضعی استروئید | موارد عدم تحمل بتا بلوکر | تریامسینولون 3-5 میلیگرم/کیلوگرم |
| جراحی | توده باقیمانده پس از پسرفت | اهداف زیبایی |
پروپرانولول، یک مسدودکننده گیرنده بتا، در حال حاضر داروی استاندارد خط اول است 7). مکانیسم اثر آن شامل مهار تولید VEGF و bFGF از طریق مسدود کردن گیرنده بتا-2، انقباض عروق و القای آپوپتوز در سلولهای اندوتلیال عروقی است.
در یک کارآزمایی تصادفیسازی شده با گروه کنترل (NEJM, 2015) در مورد تجویز خوراکی پروپرانولول، گروه پروپرانولول (mg/kg/day 3 به مدت 6 ماه) نتایج درمانی بهطور معنیداری بهتر از گروه کنترل نشان داد7).
قطره چشمی تیمولول (0.5%) دو بار در روز روی سطح همانژیوم مالیده میشود (خارج از برچسب). اثربخشی برای ضایعات سطحی و کوچک گزارش شده است11). این گزینه برای مواردی که تجویز سیستمیک پروپرانولول دشوار است، در نظر گرفته میشود. پس از تأیید اثر، مصرف قطع میشود.
لیزر پالسی (585-595 نانومتر) برای همانژیوم سطحی شیرخوارگی مؤثر است8). تابش زودهنگام میتواند باعث پسرفت زودرس و جلوگیری از تغییرات برجسته شود. برای ضایعات قرمز سطحی مؤثر است و بر اجزای عمقی تأثیری ندارد.
برای موارد عدم تحمل پروپرانولول یا ضایعات موضعی خاص، تزریق موضعی تریامسینولون (mg/kg 3-5) استفاده میشود9). این روش قبلاً خط اول درمان بود، اما اکنون پس از معرفی پروپرانولول، موارد استفاده آن محدود شده است.
باید به هر دو نوع آمبلیوپی محرومیت از فرم ناشی از دشواری باز کردن پلک و آمبلیوپی آستیگماتیک ناشی از فشار تومور بر کره چشم و تغییر شکل قرنیه توجه کرد. اندازه تومور و خطر آمبلیوپی محرومیت از فرم باید به طور مداوم ارزیابی شود و اصلاح عیوب انکساری و بستن چشم سالم انجام شود.
عوارض جانبی اصلی عبارتند از هیپوگلیسمی، برادیکاردی، افت فشار خون و برونکواسپاسم. هیپوگلیسمی در هنگام تغذیه نامناسب یا دریافت ناکافی غذا شایعتر است و مصرف همزمان با شیردهی یا وعده غذایی توصیه میشود. به دلیل خطر برونکواسپاسم، آسم و بیماریهای واکنشی راه هوایی منع مصرف دارند. برای مدیریت این خطرات، شروع درمان تحت نظر متخصص اطفال و در بیمارستان توصیه میشود.
در صورت وجود خطر آمبلیوپی، مداخله زودهنگام مهم است. زمان مناسب برای شروع پروپرانولول بین 5 هفته تا 5 ماهگی است و هرچه زودتر در مرحله تکثیر (تا 1.5 سالگی) شروع شود، اثربخشی بیشتر است. در ضایعات بزرگ با خطر آمبلیوپی محرومیت از فرم ناشی از دشواری باز کردن پلک و آستیگماتیسم قرنیه، درمان باید فوری در نظر گرفته شود. ضایعات کوچک بدون خطر آمبلیوپی را می توان تحت نظر داشت.
همانژیوم نوزادی یک تومور ناشی از تکثیر واقعی سلولهای اندوتلیال عروقی است و از نظر پاتوفیزیولوژیک با ناهنجاری وریدی (ناهنجاری عروقی) تفاوت اساسی دارد. VEGF (فاکتور رشد اندوتلیال عروقی) نقش اصلی را در رشد تومور ایفا میکند. تصور میشود که مسدود شدن گیرنده β2 توسط پروپرانولول از طریق مهار تولید VEGF و bFGF، انقباض عروق و القای آپوپتوز منجر به کوچک شدن تومور میشود 7).
مثبت بودن GLUT-1 (ناقل گلوکز نوع 1) یک فنوتیپ ایمنی اختصاصی همانژیوم نوزادی است و اشتراک آن با میکروواسکولار جفت را نشان میدهد 3). این ویژگی از فرضیه مربوط به منشأ تومور (سلولهای پیشساز اندوتلیال عروقی مشتق از جفت) حمایت میکند. GLUT-1 در سایر ضایعات عروقی مانند ناهنجاری وریدی، لنفانژیوم و گرانولوم پیوژنیک منفی است و به عنوان یک مارکر عملی در تشخیص افتراقی عمل میکند.
ناهنجاری وریدی (که قبلاً همانژیوم کاورنو نامیده میشد) یک ناهنجاری رشدی عروق (مالفورماسیون) است و به طور دقیق تومور محسوب نمیشود. حفرههای عروقی وریدی گشاد شده تودهای را تشکیل میدهند که با سلولهای اندوتلیال مسطح پوشیده شده است. GLUT-1 منفی است و تقریباً هیچ تکثیری ناشی از فاکتورهای رشد ندارد. از آنجایی که خودبهخود پسرفت نمیکند، اندیکاسیون درمان با همانژیوم نوزادی متفاوت است.
طبقهبندی ISSVA (نسخه تجدید نظر شده 2018) 2) چارچوبی را ارائه میدهد که ضایعات عروقی را به دو دسته «تومورهای عروقی» (ناشی از تکثیر سلولهای اندوتلیال عروقی) و «ناهنجاریهای عروقی» (ناشی از ناهنجاری رشدی عروق) تقسیم میکند. همانژیوم نوزادی در گروه «تومورهای عروقی» و ناهنجاری وریدی و ناهنجاری لنفاوی در گروه «ناهنجاریهای عروقی» طبقهبندی میشوند. این طبقهبندی اهمیت مستقیمی در تعیین استراتژی درمانی دارد. داروهایی مانند پروپرانولول که تکثیر اندوتلیال عروقی را مهار میکنند، در تومورهای عروقی مؤثر هستند اما در ناهنجاریهای عروقی تأثیر محدودی دارند.
همانژیوم بزرگ پلک با فشار بر کره چشم باعث تغییر شکل نامتقارن قرنیه شده و آستیگماتیسم نامنظم و آنیزومتروپی ایجاد میکند. اگر این آستیگماتیسم به درستی اصلاح نشود، رشد بینایی مختل شده و آمبلیوپی آستیگماتیک و آنیزومتروپیک ایجاد میشود. آمبلیوپی محرومیت از فرم به دلیل دشواری باز کردن پلک و مسدود شدن محرک نوری رخ میدهد. اگر مداخله در دوره حساس بینایی (از تولد تا 7-8 سالگی) به تأخیر بیفتد، خطر غیرقابل برگشت شدن آمبلیوپی وجود دارد.
به عنوان جایگزینی برای پروپرانولول (مسدودکننده غیرانتخابی بتا)، آتنولول که یک مسدودکننده انتخابی β1 است، مورد بررسی قرار گرفته است. در یک مطالعه گذشتهنگر غیرپایینتری 10)، آتنولول (1 میلیگرم/کیلوگرم/روز) نسبت به پروپرانولول (2 میلیگرم/کیلوگرم/روز) از نظر نتایج درمانی غیرپایینتر نشان داده شد. ممکن است در نوزادان مبتلا به آسم/بیماری واکنشپذیر راه هوایی که پروپرانولول برای آنها منع مصرف دارد، بتوان با خیال راحت از آن استفاده کرد و نتایج مطالعات آیندهنگر مورد توجه است.
در یک کارآزمایی تصادفیسازی شده 11) در مورد استفاده موضعی از ژل تیمولول مالئات (0.5%)، اثربخشی و ایمنی آن در درمان همانژیوم سطحی نوزادان در سن 5 تا 24 هفتگی بررسی شد. نشان داده شد که خطر عوارض جانبی سیستمیک ناشی از جذب موضعی پایین است، اما جمعآوری دادههای ایمنی طولانیمدت ضروری است.
سیرولیموس (راپامایسین) مسیر mTOR را مهار کرده و تکثیر سلولهای اندوتلیال عروقی را سرکوب میکند. در یک مطالعه آیندهنگر 12) که اثربخشی و ایمنی سیرولیموس را در ناهنجاریهای عروقی ترکیبی مقاوم (ترکیبی از ناهنجاری وریدی، لنفاوی و شریانی-وریدی) بررسی کرد، بهبود علائم در 84% موارد گزارش شد. اگرچه کاربرد آن در همانژیوم نوزادی محدود است، اما به عنوان یک گزینه درمانی جدید برای ناهنجاریهای عروقی مقاوم مورد انتظار است.
Léauté-Labrèze C, Harper JI, Hoeger PH. Infantile haemangioma. Lancet. 2017;390(10089):85-94.
Wassef M, Blei F, Adams D, et al. Vascular anomalies classification: recommendations from the International Society for the Study of Vascular Anomalies. Pediatrics. 2015;136(1):e203-e214.
North PE, Waner M, Mizeracki A, et al. GLUT1: a newly discovered immunohistochemical marker for juvenile hemangiomas. Hum Pathol. 2000;31(1):11-22.
Metry D, Heyer G, Hess C, et al. Consensus statement on diagnostic criteria for PHACE syndrome. Pediatrics. 2009;124(5):1447-1456.
Kasabach HH, Merritt KK. Capillary hemangioma with extensive purpura. Am J Dis Child. 1940;59:1063-1070.
Dubois J, Patriquin HB, Garel L, et al. Soft-tissue hemangiomas in infants and children: diagnosis using Doppler sonography. AJR Am J Roentgenol. 1998;171(1):247-252. doi:10.2214/ajr.171.1.9648798. PMID:9648798.
Léauté-Labrèze C, Hoeger P, Mazereeuw-Hautier J, et al. A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med. 2015;372(8):735-746.
Batta K, Goodyear HM, Moss C, et al. Randomised controlled study of early pulsed dye laser treatment of uncomplicated childhood haemangiomas. Lancet. 2002;360(9332):521-527.
Weiss AH, Kelly JP. Reappraisal of astigmatism induced by periocular capillary hemangioma and treatment with intralesional corticosteroid injection. Ophthalmology. 2008;115(2):390-397.
Bayart CB, Tamburro JE, Gee AW, et al. Atenolol versus propranolol for treatment of infantile hemangiomas during the proliferative phase: a retrospective noninferiority study. Pediatr Dermatol. 2017;34(4):413-421.
Chan H, McKay C, Adams S, et al. RCT of timolol maleate gel for superficial infantile hemangiomas in 5- to 24-week-olds. Pediatrics. 2013;131(6):e1739-e1747.
Adams DM, Trenor CC, Hammill AM, et al. Efficacy and safety of sirolimus in the treatment of complicated vascular anomalies. Pediatrics. 2016;137(2):e20153257.
