L’emangioma palpebrale è un tumore benigno dovuto alla proliferazione delle cellule endoteliali vascolari. Quello che si manifesta nell’infanzia è chiamato emangioma infantile (infantile hemangioma). In passato veniva chiamato “emangioma fragola” o “emangioma capillare”, ma oggi, secondo la classificazione ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies, revisione 2018)2), viene classificato come emangioma infantile. D’altra parte, il cosiddetto “emangioma cavernoso” è una condizione diversa dall’emangioma infantile e viene classificato come “malformazione venosa” tra le malformazioni vascolari.
L’emangioma infantile è congenito e inizia a proliferare circa 2 settimane dopo la nascita. Raggiunge il picco di crescita a 1-2 mesi e continua ad aumentare fino a circa 1 anno e mezzo. Successivamente, si riduce gradualmente nell’arco di diversi anni. Il 70% regredisce spontaneamente entro l’età scolare. In rari casi, può aumentare rapidamente e infiltrarsi in tutta la palpebra, rendendo difficile l’apertura dell’occhio.
La classificazione ISSVA (2018) 2) divide le lesioni vascolari in “tumori vascolari” e “malformazioni vascolari”. L’emangioma infantile è un tumore dovuto alla vera proliferazione delle cellule endoteliali vascolari ed è classificato come “tumore vascolare”. D’altra parte, la malformazione venosa è un’anomalia della formazione vascolare ed è classificata come “malformazione vascolare”. Poiché i due differiscono per meccanismo di insorgenza, decorso naturale e strategia terapeutica, una classificazione accurata è importante per la scelta del trattamento.
Il 70% degli emangiomi infantili regredisce spontaneamente intorno all’età scolare. Inizia ad aumentare circa 2 settimane dopo la nascita, continua a crescere fino a circa 1 anno e mezzo, poi si riduce gradualmente nell’arco di diversi anni. Tuttavia, le lesioni così grandi da causare difficoltà di apertura palpebrale possono portare ad ambliopia da deprivazione di forma, quindi in alcuni casi è necessario un trattamento precoce senza attendere la regressione spontanea. Le malformazioni venose (precedentemente chiamate emangiomi cavernosi) non regrediscono spontaneamente, quindi la strategia di gestione è diversa.
Poiché l’emangioma infantile si manifesta nei neonati, i sintomi soggettivi sono osservati dal caregiver.
L’emangioma infantile si classifica in tipo superficiale, profondo e misto in base alla sede di insorgenza.
Tipo superficiale (emangioma a fragola)
Tumore di colore rosso scuro con margini netti: aspetto tipico di una massa emisferica sulla superficie cutanea, di colore rosso vivo.
Vascolarizzazione reticolare della superficie cutanea e della congiuntiva: si osserva una rete vascolare sulla superficie cutanea e sulla congiuntiva. È un reperto importante per la diagnosi differenziale con il calazio.
Casi atipici: esistono anche tipi con lieve alterazione del colore e minimo rilievo.
Tipo profondo (sottocutaneo)
Origine sottocutanea profonda: l’arrossamento cutaneo non è evidente, ma si palpa una massa sottocutanea.
Colorazione cutanea blu-violacea: la pelle assume un colore blu-violaceo per la trasparenza del sangue venoso. I margini sono sfumati.
Tipo misto: esistono anche casi con combinazione di tipo superficiale e profondo (tipo misto).
Il quadro clinico tipico dell’emangioma infantile è una lesione rilevata, di colore rosso e con margini netti, presente dalla nascita. Per la diagnosi è importante rovesciare la palpebra e osservare anche il lato congiuntivale, verificando la presenza di vascolarizzazione reticolare.
L’emangioma infantile insorge precocemente (nelle prime settimane di vita) e si presenta come una lesione rilevata rossastra con un pattern vascolare reticolare sulla superficie cutanea e sulla congiuntiva, che è un punto chiave per la diagnosi differenziale. Nel calazio non si osserva un pattern vascolare sulla superficie cutanea. Inoltre, mentre l’emangioma infantile tende ad aumentare gradualmente di dimensioni, il calazio si manifesta spesso in modo più acuto. In caso di dubbio diagnostico, si esegue un’ecografia o un esame istopatologico.
L’emangioma infantile è causato dalla proliferazione delle cellule endoteliali vascolari. È stato dimostrato che il VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) è coinvolto nella proliferazione, il che costituisce anche la base del meccanismo d’azione del propranololo.
GLUT-1 (trasportatore del glucosio 1) è un marcatore immunoistochimico caratteristico dell’emangioma infantile3). Mostra un immunofenotipo comune con i microvasi placentari, mentre è negativo nelle malformazioni venose. Questa caratteristica viene utilizzata per la diagnosi differenziale nell’esame istopatologico.
In molti casi la diagnosi è possibile solo sulla base dei reperti clinici.
Se sono presenti tutti e tre i punti sopra, è possibile diagnosticare clinicamente un emangioma infantile.
Vengono eseguiti in caso di sospetto di forma profonda o estensione orbitale.
Eseguito quando la diagnosi clinica è difficile o per escludere malignità.
| Malattia differenziale | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Linfangioma palpebrale | Nessuna remissione spontanea, si verifica sulla superficie oculare e nella profondità orbitaria, GLUT-1 negativo |
| Calazio | Nessuna vascolarizzazione sulla superficie cutanea, nessun segnale di flusso sanguigno |
| Emangioendotelioma kaposiforme | Associato a coagulopatia da consumo (sindrome di Kasabach-Merritt) |
| Rabdomiosarcoma | Crescita rapida, insorgenza tardiva dopo la nascita (dalla prima infanzia all’età scolare) |
| Facomatosi | Area di lesione fissa fin dall’inizio, nessuna tendenza all’aumento |
Poiché la tendenza alla regressione spontanea è elevata, in molti casi l’osservazione è la prima scelta. Si considera un trattamento attivo se si verifica una delle seguenti condizioni.
Se c’è rischio di ambliopia, iniziare precocemente il propranololo (periodo ottimale: 5 settimane-5 mesi di vita)7).
| Trattamento | Indicazione | Note |
|---|---|---|
| Osservazione | Nessun rischio di ambliopia, lesioni piccole | Il 70% regredisce prima dell’età scolare |
| Propranololo orale | Prima scelta (medio-grandi) | 2-3 mg/kg/die, sotto controllo pediatrico |
| Timololo 0,5% applicazione topica | Lesioni superficiali e piccole | 2 volte al giorno (off-label) |
| Laser a colorante pulsato (585-595 nm) | Tipo superficiale | Irradiazione precoce per regressione precoce |
| Iniezione locale di steroidi | Casi di intolleranza ai beta-bloccanti | Triamcinolone 3-5 mg/kg |
| Chirurgia | Massa residua dopo regressione | Scopo estetico |
Il propranololo, un beta-bloccante, è attualmente il farmaco di prima scelta standard 7). Si ipotizza che il meccanismo d’azione includa la soppressione della produzione di VEGF e bFGF tramite il blocco dei recettori beta-2, la vasocostrizione e l’induzione dell’apoptosi delle cellule endoteliali vascolari.
In uno studio randomizzato controllato sulla somministrazione orale di propranololo (NEJM, 2015), il gruppo trattato con propranololo (3 mg/kg/die per 6 mesi) ha mostrato risultati terapeutici significativamente migliori rispetto al gruppo di controllo 7).
Il collirio di timololo (0,5%) viene applicato due volte al giorno sulla superficie dell’emangioma (uso off-label). È stata riportata efficacia per lesioni superficiali e di piccole dimensioni 11). Rappresenta un’opzione per i casi in cui la somministrazione sistemica di propranololo è difficile. Il trattamento viene interrotto una volta che l’effetto è stato confermato.
Il laser a colorante pulsato (585-595 nm) è efficace per gli emangiomi infantili superficiali8). L’irradiazione precoce può favorire la regressione precoce e inibire i cambiamenti rilevati. È efficace per le lesioni rosse superficiali, ma non ha effetto sulle componenti profonde.
Per i casi intolleranti al propranololo o per lesioni locali specifiche, si utilizza l’iniezione locale di triamcinolone (3-5 mg/kg)9). In passato era la prima scelta, ma ora, dopo l’introduzione del propranololo, le indicazioni sono limitate.
È necessario prestare attenzione sia all’ambliopia da deprivazione di forma dovuta a difficoltà di apertura palpebrale, sia all’ambliopia astigmatica causata dalla compressione del bulbo oculare e dalla deformazione corneale da parte dell’emangioma. Valutare continuamente le dimensioni del tumore e il rischio di ambliopia da deprivazione di forma, e attuare correzione refrattiva e occlusione dell’occhio sano.
I principali effetti collaterali sono ipoglicemia, bradicardia, ipotensione e broncospasmo. L’ipoglicemia si verifica più facilmente durante una scarsa alimentazione o un’assunzione insufficiente di cibo; si raccomanda di assumere il farmaco contemporaneamente all’allattamento o ai pasti. A causa del rischio di broncospasmo, l’asma e le malattie reattive delle vie aeree sono controindicate. Per la gestione di questi rischi, si raccomanda il ricovero sotto la guida di uno specialista pediatrico.
In caso di rischio di ambliopia, l’intervento precoce è importante. Il periodo ottimale per iniziare il propranololo è tra le 5 settimane e i 5 mesi di vita; più precoce è l’inizio durante la fase proliferativa (fino a 1 anno e mezzo di vita), maggiore è l’efficacia. Per le lesioni di grandi dimensioni con rischio di ambliopia da deprivazione dovuta a difficoltà di apertura palpebrale o astigmatismo corneale, si deve considerare un trattamento urgente. Le lesioni piccole senza rischio di ambliopia possono essere gestite con osservazione.
L’emangioma infantile è un tumore dovuto alla vera proliferazione delle cellule endoteliali vascolari, con una patogenesi fondamentalmente diversa dalla malformazione venosa (malformazione vascolare). Il VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) svolge un ruolo centrale nella crescita del tumore. Si ritiene che il blocco del recettore β2 da parte del propranololo porti alla riduzione del tumore attraverso l’inibizione della produzione di VEGF e bFGF, la vasocostrizione e l’induzione dell’apoptosi7).
La positività per GLUT-1 (trasportatore del glucosio 1) è un immunofenotipo specifico dell’emangioma infantile e indica una comunanza con i microvasi placentari3). Questa caratteristica supporta l’ipotesi sull’origine del tumore (cellule progenitrici endoteliali di derivazione placentare). GLUT-1 è negativo in altre lesioni vascolari come malformazioni venose, linfangiomi e granulomi piogenici, rendendolo un marcatore pratico per la diagnosi differenziale.
La malformazione venosa (precedentemente chiamata emangioma cavernoso) è un’anomalia della formazione dei vasi sanguigni (malformazione) e, in senso stretto, non è un tumore. I lumi venosi dilatati formano una massa, rivestita internamente da cellule endoteliali piatte. È GLUT-1 negativo e ha una proliferazione quasi nulla dovuta a fattori di crescita. Poiché non regredisce spontaneamente, le indicazioni terapeutiche sono diverse dall’emangioma infantile.
La classificazione ISSVA (revisione 2018) 2) fornisce un quadro che divide le lesioni vascolari in “tumori vascolari” (dovuti alla proliferazione delle cellule endoteliali vascolari) e “malformazioni vascolari” (dovute ad anomalie della formazione dei vasi). L’emangioma infantile è classificato come “tumore vascolare”, mentre le malformazioni venose e linfatiche sono classificate come “malformazioni vascolari”. Questa classificazione ha un significato diretto nella determinazione della strategia terapeutica. I farmaci che inibiscono la proliferazione dell’endotelio vascolare, come il propranololo, sono efficaci per i tumori vascolari, ma hanno un effetto limitato sulle malformazioni vascolari.
Quando un grande emangioma palpebrale comprime il bulbo oculare, provoca una deformazione asimmetrica della cornea, portando ad astigmatismo irregolare e anisometropia. Se questo astigmatismo non viene corretto adeguatamente, lo sviluppo visivo viene compromesso, causando ambliopia astigmatica e ambliopia anisometropica. L’ambliopia da deprivazione di forma si verifica quando la difficoltà ad aprire le palpebre blocca la stimolazione luminosa stessa. Se l’intervento viene ritardato durante il periodo critico dello sviluppo visivo (dalla nascita ai 7-8 anni), l’ambliopia rischia di diventare irreversibile.
L’atenololo, un beta-bloccante selettivo β1, è stato studiato come alternativa al propranololo (beta-bloccante non selettivo). In uno studio retrospettivo di non inferiorità 10), l’atenololo (1 mg/kg/die) ha mostrato non inferiorità rispetto al propranololo (2 mg/kg/die) in termini di risultati terapeutici. Potrebbe essere utilizzato in sicurezza anche nei neonati con asma/malattia reattiva delle vie aeree, per i quali il propranololo è controindicato. I risultati di futuri studi prospettici sono attesi con interesse.
In uno studio randomizzato controllato 11) sull’applicazione topica di gel di timololo maleato (0,5%) in neonati di 5-24 settimane con emangioma infantile superficiale, sono state valutate efficacia e sicurezza. È stato dimostrato un basso rischio di effetti collaterali sistemici dovuti all’assorbimento locale, ma sono necessari dati di sicurezza a lungo termine.
Il sirolimus (rapamicina) inibisce la via mTOR e sopprime la proliferazione delle cellule endoteliali vascolari. In uno studio prospettico 12) che ha valutato efficacia e sicurezza del sirolimus in malformazioni vascolari complesse refrattarie (combinazioni di malformazioni venose, linfatiche e artero-venose), è stato riportato un miglioramento dei sintomi nell’84% dei casi. Sebbene l’indicazione per l’emangioma infantile sia limitata, il sirolimus è considerato una nuova opzione terapeutica per le malformazioni vascolari refrattarie.
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