Xantelasma palpebrale

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• Lo xantelasma palpebrale (xantelasma palpebrarum) è un tipo di xantoma formato dall’aggregazione di cellule schiumose (foam cells) contenenti lipidi nel derma.
• Si presenta tipicamente come una placca giallastra, ben delimitata e leggermente rilevata, localizzata nella regione dell’angolo interno della palpebra superiore, spesso bilaterale e simmetrica.
• Circa il 50% dei casi è associato a dislipidemia (in particolare ipercolesterolemia LDL), ma può manifestarsi anche in soggetti con lipidi normali.
• È stato riportato come marker indipendente di rischio cardiovascolare; pertanto, al momento della diagnosi si raccomanda un esame del sangue (profilo lipidico).
• Il trattamento, in base alle esigenze estetiche, comprende l’asportazione chirurgica, la vaporizzazione laser o l’applicazione di acido tricloroacetico. Il tasso di recidiva è elevato, dal 26 al 60%.
• In presenza di iperlipidemia, le statine possono ridurre le lesioni; la gestione della malattia di base è importante per prevenire le recidive.
• In caso di associazione con pseudoxantoma elastico (PXE), è necessario monitorare l’evoluzione verso strie angioidi e neovascolarizzazione maculare.

1. Cos’è lo xantelasma palpebrale

Lo xantelasma palpebrale (xantelasma palpebrarum) è un tipo di xantoma che si osserva più frequentemente dopo la mezza età. È formato dall’accumulo nel derma di istiociti contenenti lipidi (cellule schiumose), che producono una placca giallastra, ben delimitata e leggermente rilevata, localizzata nella regione dell’angolo interno della palpebra superiore. Spesso compare bilateralmente e in modo simmetrico.

Epidemiologia

• La prevalenza nella popolazione adulta generale è riportata essere circa dello 0,56-1,5%¹⁾
• Leggermente più comune nelle donne (rapporto maschi:femmine ≈ 1:1,3)¹⁾
• Si manifesta prevalentemente dopo la mezza età (età adulta avanzata)
• Tra i tumori benigni palpebrali, la frequenza per diagnosi istologica è circa del 5% (3/64 occhi)
• Spesso associata a iperlipidemia (in particolare ipercolesterolemia LDL)
• Circa il 50% dei casi presenta dislipidemia²⁾
• Esiste uno xantoma normolipidemico che si manifesta anche con lipidi normali²⁾
• Nell’ipercolesterolemia familiare, lo xantelasma palpebrale si verifica con alta frequenza ³⁾

Q Se ho lo xantelasma palpebrale, significa che ho il colesterolo alto?

A

Circa il 50% dei casi presenta dislipidemia, ma il restante 50% ha lipidi ematici normali. Anche con lipidi normali, può insorgere a causa di un’anomalia locale del metabolismo lipidico, quindi lo xantelasma non equivale necessariamente a iperlipidemia. Tuttavia, per valutare il rischio cardiovascolare, al momento della scoperta si raccomanda di effettuare esami del sangue (colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi).

2. Principali sintomi e reperti clinici

Aspetto clinico dello xantelasma palpebrale: rilievo piatto giallastro nella regione del canto interno delle palpebre superiori e inferiori

Klaus D. Peter, Wikimedia Commons, 2005. Figure 1. Source ID: commons.wikimedia.org/wiki/File:Xanthelasma.jpg. License: CC BY 3.0.

Rilievo piatto giallastro ben delimitato nella regione del canto interno delle palpebre superiori e inferiori (xantelasma palpebrarum), simmetrico bilateralmente. Corrisponde al rilievo piatto giallastro del canto interno della palpebra superiore descritto nella sezione «2. Principali sintomi e reperti clinici».

Sintomi soggettivi

• Il problema estetico dovuto al rilievo piatto giallastro è il sintomo principale
• Indolore e di solito non influisce sulla funzione visiva
• Aumenta gradualmente ma la rapida crescita è rara

Reperti clinici

• Si presenta comunemente come una placca giallastra, piatta e ben definita nella regione del canto interno della palpebra superiore
• La superficie è liscia, morbida ed elastica
• Spesso compare bilateralmente e simmetricamente
• Può comparire anche sulla palpebra inferiore¹⁾
• La dimensione della lesione varia da pochi mm a diversi cm

Sintomi oculari associati a pseudoxantoma elastico (PXE)

Lo pseudoxantoma elastico è una malattia genetica caratterizzata da degenerazione e rottura delle fibre elastiche cutanee, con modalità di trasmissione autosomica dominante e recessiva. I sintomi oculari includono:

• Comparsa di xantomi su entrambe le palpebre
• Rottura della membrana di Bruch con comparsa di strie angioidi attorno alla papilla ottica
• La coesistenza di PXE e strie angioidi è chiamata sindrome di Grönblad-Strandberg
• Alterazione del colore del fondo oculare, con aspetto a buccia d’arancia (peau d’orange)
• Se la lesione si estende alla macula, può portare a maculopatia neovascolare

Q Lo xantoma palpebrale può ridurre l'acuità visiva?

A

Lo xantelasma palpebrale comune è solo un problema estetico e non influisce sulla funzione visiva. Tuttavia, è diverso quando è associato alla pseudoxantoma elastico (PXE). Nella PXE, la membrana di Bruch della retina si rompe, causando strie angioidi retiniche e la formazione di neovascolarizzazione coroidale, che può progredire in maculopatia neovascolare e portare a una riduzione dell’acuità visiva. Se sono presenti piccole papule gialle sul collo o sulle ascelle, sospettare la PXE e sottoporsi a un esame oftalmologico approfondito.

3. Cause e fattori di rischio

Nello sviluppo dello xantelasma palpebrale sono coinvolti molteplici fattori.

• Ipercolesterolemia LDL: il principale fattore di rischio. Le LDL ossidate vengono incorporate dai macrofagi dermici, formando cellule schiumose ²⁾
• Ipercolesterolemia familiare: mutazioni nei geni LDLR, APOB e PCSK9 determinano un’alta incidenza di xantelasma palpebrale ³⁾
• Xantelasma normolipidemico: può insorgere anche con livelli lipidici normali a causa di un’aumentata attività locale della lipoproteina lipasi ²⁾
• Diabete mellito: aumenta il rischio di insorgenza attraverso alterazioni del metabolismo lipidico ¹⁾
• Ipotiroidismo: può rappresentare un fattore di rischio attraverso l’aumento delle LDL ¹⁾
• Rischio cardiovascolare: lo xantelasma palpebrale è considerato un marker di rischio indipendente per malattie aterosclerotiche (cardiopatia ischemica, ictus cerebrale)⁴⁾
• Pseudoxantoma elastico (PXE): malattia genetica causata da mutazioni del gene ABCC6. Calcificazione e rottura delle fibre elastiche si verificano a livello sistemico

Quando consultare un medico

Se noti un rilievo piatto giallastro nella zona dell’angolo interno dell’occhio, consulta un oculista o un dermatologo. Si consiglia una visita tempestiva in particolare nei seguenti casi: presenza di piccole papule gialle sul collo o sulle ascelle (possibile PXE), familiarità per ipercolesterolemia o malattie cardiovascolari precoci, o se avverti diminuzione della vista o alterazioni del campo visivo.

4. Diagnosi e metodi di esame

Punti chiave della diagnosi

Nei casi tipici, la diagnosi clinica è possibile con la sola ispezione visiva. Verificare i seguenti reperti.

• Rilievo piatto giallastro bilaterale nella regione nasale della palpebra superiore (angolo interno dell’occhio) in soggetti di mezza età o anziani
• Ben delimitato, superficie liscia, indolore
• Bilaterale simmetrico

Nei casi atipici o dubbi, si esegue una biopsia escissionale per la diagnosi definitiva. L’esame istologico mostra aggregati di cellule schiumose (macrofagi carichi di lipidi) nel derma.

Ricerca sistemica

Come screening per l’iperlipidemia, si esegue quanto segue:

• Colesterolo totale sierico
• Colesterolo LDL (metodo di Friedewald o diretto)
• Colesterolo HDL
• Trigliceridi (prelievo a digiuno)

Se si sospetta PXE, aggiungere quanto segue.

• Biopsia cutanea (verificare calcificazione e frammentazione delle fibre elastiche)
• Test genetico ABCC6⁵⁾
• Esame del fondo oculare (presenza di strie angioidi e fundus pulverulentus)
• Angiografia con fluoresceina (valutazione della neovascolarizzazione coroidale)

Diagnosi differenziale

Malattia differenziale	Punto chiave per la diagnosi differenziale
Calazio	Infiammatorio, margini indistinti, dolorabile
Adenoma sebaceo	Rilievo cerebriforme bianco-giallastro sul margine palpebrale
Pseudoxantoma elastico (PXE)	Papule gialle sulla pelle (collo, ascelle) associate a strie angioidi retiniche
Lipoma	Massa sottocutanea molle, tonalità giallastra tenue
Ernia grassa orbitaria	Morbida e fluttuante, le dimensioni cambiano con le variazioni della pressione intraoculare

5. Trattamento standard

Lo xantelasma palpebrale è benigno; se non ci sono problemi estetici, è sufficiente l’osservazione. Se si desidera il trattamento, si sceglie tra i seguenti metodi.

Trattamento della malattia di base

Se è presente iperlipidemia, la gestione dei lipidi con statine (es. atorvastatina 10-20 mg/die) può ridurre lo xantelasma. Affrontare la causa sottostante è importante anche per prevenire le recidive.

Confronto dei trattamenti

Trattamento	Indicazione	Tasso di recidiva	Note
Escissione chirurgica	Grandi lesioni / estetica prioritaria	26–40%	Efficace ma lascia cicatrici
Applicazione topica di acido tricloroacetico (TCA)	Minima invasività desiderata	30–60%	Cauterizzazione chimica con concentrazione 50–100% 7)
Vaporizzazione con laser CO2	Estetica prioritaria, piccole dimensioni	10-30%	Cicatrice minima, vaporizzazione precisa possibile7)
Vaporizzazione con laser Er:YAG	Vaporizzazione di precisione	10-30%	Adatta per lesioni superficiali e di piccole dimensioni8)
Trattamento con radiofrequenza (RF)	Lesioni piccole	Non stabilito	Minimamente invasivo6)

Dettagli di ciascun trattamento

Escissione chirurgica: Procedura di base quando si desidera un buon risultato estetico. Si esegue un’escissione fusiforme con margini di sicurezza; se il difetto è grande, può essere necessario un lembo o un innesto cutaneo. Il tasso di recidiva post-operatoria è riportato tra il 26 e il 40%⁶⁾.

Applicazione topica di acido tricloroacetico (TCA): Trattamento minimamente invasivo che prevede l’applicazione diretta di TCA al 50-100% sulla lesione per provocare coagulazione e necrosi chimica. Non richiede anestesia e può essere eseguito in regime ambulatoriale. Spesso sono necessarie più sedute e il tasso di recidiva è elevato (30-60%). Rischio di iperpigmentazione e cicatrici⁷⁾.

Vaporizzazione con laser CO2: Metodo che vaporizza la lesione con il laser. Vantaggio di cicatrici minime dopo la guarigione. Tende ad avere un tasso di recidiva inferiore rispetto al TCA⁷⁾.

Laser Er:YAG: consente un’ablazione precisa, adatto per lesioni superficiali o di piccole dimensioni. Rispetto all’escissione chirurgica, sono riportati tassi di recidiva e complicanze simili⁸⁾.

Q Lo xantelasma palpebrale recidiva dopo il trattamento?

A

Il tasso di recidiva varia a seconda del trattamento, ma in generale è elevato, dal 26 al 60%, e la recidiva è più probabile soprattutto se l’iperlipidemia non viene trattata. Poiché la recidiva può verificarsi anche dopo l’escissione chirurgica, è importante gestire i lipidi con statine o altri farmaci per prevenire la recidiva. In caso di recidive ripetute, può essere necessario un trattamento più invasivo (escissione ampia, innesto cutaneo).

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza

Meccanismo di formazione delle cellule schiumose

La natura dello xantelasma palpebrale è l’aggregazione nel derma di macrofagi che hanno fagocitato lipidi (cellule schiumose).

LDL e LDL ossidato nel sangue si depositano nel derma e vengono captati dai macrofagi tissutali residenti. L’LDL ossidato viene massicciamente internalizzato dai macrofagi tramite recettori scavenger (SR-A, CD36), trasformandoli in cellule schiumose ricche di lipidi²⁾. Si ritiene che anche un aumento locale dell’attività della lipoproteina lipasi contribuisca all’accumulo di lipidi²⁾. Le cellule schiumose aggregate formano rilievi piatti di colore giallastro nel derma.

Istologicamente, si osserva uno strato di fibre collagene grossolane sotto l’epidermide, con aggregazione di macrofagi che hanno fagocitato lipidi (cellule schiumose). Talvolta possono formarsi cellule giganti multinucleate.

Patologia dell’elastofibroma pseudoxantoma (PXE)

La PXE è una malattia autosomica ereditaria causata da mutazioni del gene ABCC6 (cromosoma 16 p13.1)⁵⁾. La perdita di funzione della proteina ABCC6 (MRP6) compromette la secrezione di pirofosfato inorganico (un inibitore della calcificazione) nelle fibre elastiche. Di conseguenza, si verifica una progressiva calcificazione, degenerazione e rottura delle fibre elastiche a livello sistemico, principalmente nella pelle, nei vasi sanguigni e nella membrana di Bruch dell’occhio.

A livello del fondo oculare si verifica il seguente decorso:

1. Le fibre elastiche della membrana di Bruch (membrana di supporto del fondo oculare) si calcificano e si rompono
2. Intorno alla papilla ottica compaiono strie grigio-brunastre radiali (strie angioidi)
3. Dai siti di rottura della membrana di Bruch si sviluppano neovascolarizzazioni coroidali (CNV)
4. Quando la CNV coinvolge la macula, si verificano alterazioni essudative, emorragie e riduzione della vista (maculopatia neovascolare)
5. Nei casi avanzati può essere indicata la vitrectomia

La coesistenza di PXE e strie angioidi è chiamata sindrome di Grönblad-Strandberg. L’anomalia del colore del fondo oculare è nota come fundus pulverulentus ed è uno dei reperti caratteristici della PXE.

Associazione con il rischio cardiovascolare

Lo xantelasma non è solo un problema estetico, ma potrebbe essere un marker di rischio indipendente per malattie aterosclerotiche. In un ampio studio di coorte danese (Copenhagen City Heart Study), i soggetti con xantelasma presentavano un rischio significativamente più elevato di cardiopatia ischemica, ictus, malattia arteriosa periferica e mortalità ⁴⁾. Questa associazione è rimasta indipendente anche dopo aggiustamento per i livelli lipidici.

7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)

Per i pazienti: leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o sperimentazione clinica e non rappresentano trattamenti standard disponibili negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi futuri della medicina.

Effetto degli inibitori di PCSK9 sugli xantomi refrattari

Gli inibitori di PCSK9 (evolocumab, alirocumab) sono potenti farmaci ipolipemizzanti che riducono il colesterolo LDL del 50-70%. In RCT su pazienti con ipercolesterolemia familiare, evolocumab ha mostrato un effetto di riduzione anche sugli xantomi resistenti alle statine ⁹⁾. Il meccanismo biologico e il significato clinico della regressione degli xantomi sono ancora oggetto di studio.

Terapia anti-VEGF per le strie angioidi retiniche

È stato riportato che l’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept, bevacizumab) è efficace per la neovascolarizzazione coroidale derivante da strie angioidi retiniche associate a PXE. In uno studio di follow-up a lungo termine (media 38 mesi) con bevacizumab, la maggior parte dei pazienti ha mantenuto o migliorato l’acuità visiva ¹⁰⁾. Tuttavia, l’evidenza per la terapia anti-VEGF nelle strie angioidi è inferiore rispetto a condizioni come la AMD, e non sono stati stabiliti standard per le indicazioni o gli intervalli di trattamento.

Miglioramento delle tecniche di escissione chirurgica

È stato riportato un tentativo di ridurre il tasso di recidiva mantenendo la soddisfazione estetica combinando la blefaroplastica con l’escissione di grandi xantelasmi palpebrali (diametro verticale >10 mm) ¹¹⁾.

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8. Riferimenti

1. Bergman R. The pathogenesis and clinical significance of xanthelasma palpebrarum. J Am Acad Dermatol. 1994;30(2 Pt 1):236-242.

2. Nair PA, Singhal R. Xanthelasma palpebrarum — a pathogenic and clinical update. Indian Dermatol Online J. 2018;9(5):295-300.

3. Civeira F. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2004;173(1):55-68.

4. Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnohr P, et al. Xanthelasmata, arcus corneae, and ischaemic vascular disease and death in general population. BMJ. 2011;343:d5497.

5. Le Saux O, Urban Z, Tschuch C, et al. Mutations in a gene encoding an ABC transporter cause pseudoxanthoma elasticum. Nat Genet. 2000;25(2):223-227.

6. Laftah Z, Al-Niaimi F. Xanthelasma: an update on treatment modalities. J Cutan Aesthet Surg. 2018;11(1):1-6.

7. Mourad B, Elgarhy LH, Ellakkawy HA, et al. Assessment of efficacy and tolerability of different concentrations of trichloroacetic acid vs. carbon dioxide laser in treatment of xanthelasma palpebrarum. J Cosmet Dermatol. 2015;14(3):209-215.

8. Güngör S, Canat D, Gökdemir G. Erbium:YAG laser ablation versus surgery for xanthelasma palpebrarum. J Dermatolog Treat. 2014;25(2):130-132.

9. Raal FJ, Stein EA, Dufour R, et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia. Lancet. 2015;385(9965):341-350.

10. Finger RP, Charbel Issa P, Schmitz-Valckenberg S, et al. Long-term effectiveness of intravitreal bevacizumab for choroidal neovascularization secondary to angioid streaks. Retina. 2011;31(7):1380-1386.

11. Lee HY, Jin US, Minn KW, et al. Outcomes of surgical excision with blepharoplasty technique for large xanthelasma. Ann Plast Surg. 2013;71(4):380-383.