La degenerazione maculare legata all’età (AMD) è una malattia in cui i cambiamenti legati all’età nella macula causano alterazioni atrofiche o essudative. È considerata una malattia multifattoriale che coinvolge fattori genetici e ambientali come invecchiamento, fumo, esposizione solare, obesità e dieta ricca di grassi.
Tradizionalmente, l’AMD veniva definita come un’anomalia maculare legata all’età in un’area di 6.000 μm di diametro centrata sulla fovea in persone di età superiore a 50 anni. Tuttavia, le linee guida giapponesi del 2024 hanno rimosso il limite di età dai criteri diagnostici e classificano l’AMD in precoce, intermedia, tardiva e terminale 1). L’AMD tardiva include l’AMD neovascolare con MNV e l’AMD atrofica con GA. L’AMD è una delle principali cause di deficit visivo anche in Giappone 1).
Studi epidemiologici giapponesi mostrano che l’AMD e le sue lesioni precursori aumentano con l’invecchiamento. Il fumo è un importante fattore di rischio modificabile per l’AMD e la consulenza per smettere di fumare è importante per la prevenzione e il controllo della progressione1)2).
Esistono differenze razziali: la prevalenza è più alta nei caucasici e negli asiatici, mentre è più bassa negli ispanici e negli africani2). La prevalenza dell’AMD atrofica è riportata tra lo 0,66% e l’1,34% negli studi occidentali, e si stima che negli over 85 sia quattro volte più frequente della forma essudativa. È probabile che diventi un problema significativo anche in Giappone, dove la popolazione sta invecchiando. A livello globale, circa 200 milioni di persone sono affette da AMD, e si prevede che il numero aumenti a circa 288 milioni entro il 20402). La prevalenza dell’AMD tardiva aumenta esponenzialmente con l’età, dallo 0,1% tra i 50 e i 59 anni al 4,3% negli over 802).
Secondo le più recenti linee guida cliniche giapponesi (2024), l’AMD è classificata nei seguenti quattro stadi, basandosi sulla classificazione Beckman1).
Cicatrice fibrosa, grave calo visivo associato a degenerazione maculare cistoide
Le druse piccole (dure, <63 μm) sono considerate cambiamenti fisiologici legati all’età e non sono incluse nell’AMD precoce. Tuttavia, se sono presenti numerose druse dure (≥20), il rischio di sviluppare AMD è elevato1). Il tasso di progressione a 5 anni dell’AMD intermedia è di circa il 18%, ma in presenza di pseudodrusen reticolari il rischio aumenta notevolmente (anomalie pigmentarie + druse grandi + pseudodrusen reticolari: rischio a 5 anni del 72%)2).
AMD neovascolare
Neovascolarizzazione maculare (MNV): vasi neoformati originati dalla coroide o dalla retina che si sviluppano nella macula. Causano un improvviso calo della vista.
Classificazione: si distinguono MNV di tipo 1 (sotto l’RPE), tipo 2 (sopra l’RPE), tipo 3 (origine intraretinica, RAP) e PCV (MNV di tipo 1 con lesioni polipoidi)1).
Caratteristiche giapponesi: circa la metà dei casi di AMD neovascolare è rappresentata dalla neovascolarizzazione pachicoroidea (PNV), mentre i drusen sono presenti solo in circa il 30% dei casi1).
AMD atrofica
Atrofia geografica (GA): caratterizzata da atrofia ben demarcata dell’RPE, dei fotorecettori e dei capillari coroideali.
Decorso naturale: inizia intorno alla fovea e si espande a forma di ferro di cavallo e poi ad anello. La velocità di crescita è di 1,28-2,6 mm²/anno3).
Insorgenza di MNV durante il decorso: durante l’evoluzione dell’atrofia geografica può verificarsi una MNV; se compaiono alterazioni essudative, la condizione viene valutata e trattata come AMD neovascolare.
QL'AMD colpisce entrambi gli occhi?
A
È una malattia che richiede attenzione alla bilateralità: se un occhio presenta AMD avanzata, l’occhio controlaterale è a rischio di sviluppare MNV. Il genotipo ARMS2 è stato riportato come fattore predittivo per l’insorgenza nell’occhio controlaterale1). Si raccomandano controlli oculistici regolari e auto-monitoraggio con la griglia di Amsler.
Nelle fasi iniziali si manifestano metamorfopsia (visione distorta) e scotoma centrale. Con il progredire, si verifica un calo visivo inferiore a 0,1. In caso di emorragia massiva, può verificarsi un’improvvisa e grave riduzione della vista.
Metamorfopsia: le linee rette appaiono ondulate. È un sintomo precoce importante dell’insorgenza di MNV2).
Scotoma centrale: difetto del campo visivo centrale o paracentrale. Nell’atrofia geografica si produce uno scotoma assoluto corrispondente all’area atrofica.
Riduzione della vista: nella forma neovascolare è improvvisa. Nella forma atrofica progredisce lentamente, ma se l’atrofia coinvolge la fovea, la vista scende al di sotto di 0.1.
Riduzione della sensibilità al contrasto: si manifesta precocemente anche nella forma atrofica con fovea preservata ed è un deficit funzionale non rilevabile con il test dell’acuità visiva8).
Difficoltà di adattamento al buio: richiede più tempo per abituarsi all’oscurità. Può comparire prima della riduzione della vista2).
Difficoltà nella lettura e nella visione a distanza: anche l’atrofia geografica extrafoveale influisce sulla qualità della vita8). Circa la metà dei pazienti con atrofia geografica sperimenta una rapida progressione della malattia, con un impatto negativo significativo sulla qualità della vita3).
Fotopsie: sensazione di lampi di luce. Sebbene poco frequenti, possono essere riferite all’esordio della neovascolarizzazione2).
In caso di coinvolgimento monoculare, spesso non ci si accorge del problema nella vita quotidiana. La gravità dei sintomi varia in base alla sede e alle dimensioni della MNV, nonché all’entità del liquido sottoretinico, dell’emorragia e della cicatrice fibrosa. Nella forma neovascolare, il tempo per raggiungere la cecità legale tende a essere più breve rispetto alla forma atrofica; si raccomanda una visita tempestiva alla comparsa di metamorfopsie.
Reperti clinici (reperti riscontrati dal medico durante la visita)
Yoon JM, Shin DH, Kong M, Ham DI. Age-related macular degeneration eyes presenting with cuticular drusen and reticular pseudodrusen. Sci Rep. 2022;12:5681. Figure 1. PMID: 35383241; PMCID: PMC8983695; DOI: 10.1038/s41598-022-09608-9. License: CC BY 4.0.
La foto del fundus, l’angiografia con fluoresceina e l’OCT mostrano drusen cuticolari, drusen molli, drusen di grandi dimensioni e depositi simil-drusen sottoretinici. Si tratta di un caso con concomitanza di drusen cuticolari e RPD, non rappresentativo della tipica AMD, ma utile per comprendere l’aspetto delle lesioni druseniche.
Sono lesioni rilevate, giallo-biancastre, di piccole dimensioni e rotondeggianti, osservate nella macula, costituite da materiale polimorfo (residui membranosi, colesterolo non esterificato, complemento, ecc.) accumulato tra la membrana basale dell’EPR e lo strato collagene interno della membrana di Bruch. Sono considerate l’origine dell’infiammazione cronica alla base della patogenesi della AMD.
Drusen duri: diametro inferiore a 63 µm. Margini netti. Da soli non sono inclusi nella AMD precoce, ma se numerosi possono aumentare il rischio di sviluppare AMD.
Drusen molli: diametro pari o superiore a 63 µm. Margini sfumati. Strettamente correlati all’insorgenza della AMD.
Depositi simil-drusen sottoretinici (pseudodrusen reticolari): si trovano sopra l’EPR e sono strettamente associati alla AMD atrofica e alla RAP (MNV di tipo 3)1).
MNV di tipo 1: all’OCT mostra un double layer sign (sollevamento irregolare dell’RPE con riflettività media interna). Si distingue in lesioni piatte e basse e in PED fibrovascolare con RPE sollevato a cupola. Quest’ultimo è particolarmente refrattario al trattamento1).
MNV di tipo 2: all’OCT si rileva come una struttura a riflettività medio-alta sopra l’RPE. Spesso associata a depositi di fibrina1).
MNV di tipo 3 (RAP): frequente in pazienti con multiple drusen molli bilaterali. All’OCT si osserva edema maculare cistoide e PED con bump sign1).
PCV: lesioni polipoidi associate all’estremità della MNV di tipo 1. All’oftalmoscopia appaiono come lesioni rilevate arancio-rossastre; la diagnosi è confermata con ICGA1).
Zhao J, Chandrasekaran PR, Cheong KX, Wong M, Teo K. New Concepts for the Diagnosis of Polypoidal Choroidal Vasculopathy. Diagnostics (Basel). 2023;13(10):1680. Figure 1. PMID: 37238165; PMCID: PMC10216902; DOI: 10.3390/diagnostics13101680. License: CC BY 4.0.
Nella PCV si osservano noduli arancio-rossastri, lesione sub-RPE ad anello, PED a punta acuta o a pollice, PED inciso/multilobulare, double-layer sign e sollevamento complesso dell’RPE all’en face OCT. I reperti OCT sono indicativi per la diagnosi di PCV, ma la valutazione multimodale che include l’ICGA è importante per la diagnosi definitiva e la strategia terapeutica.
Area di atrofia dell’RPE dai confini netti attraverso cui si intravedono i vasi coroideali. La lesione inizia nella regione perifoveale (parafoveale), si espande a forma di ferro di cavallo e poi ad anello, progredendo verso la fovea. Il tempo mediano per raggiungere la fovea è di 2,5 anni3). Il tasso di crescita è di 1,28-2,6 mm²/anno; nei dati dello studio su ranibizumab, l’area di GA è aumentata in media da 8,07 a 12,05 mm² in 2 anni3). La GA multifocale ha un tasso di crescita più rapido rispetto a quella unifocale3).
L’atrofia può progredire rapidamente quando un grande PED simile a drusen regredisce. Il pattern di iperautofluorescenza al confine dell’area atrofica all’autofluorescenza del fundus è utile per prevedere il tasso di progressione.
Vallino V, Berni A, Coletto A, Serafino S, Bandello F, Reibaldi M, Borrelli E. Structural OCT and OCT angiography biomarkers associated with the development and progression of geographic atrophy in AMD. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2024;262(11):3421-3436. Figure 1. PMID: 38689123; PMCID: PMC11584504; DOI: 10.1007/s00417-024-06497-8. License: CC BY 4.0.
Esempi di reperti atrofici all’OCT secondo la classificazione CAM: cRORA, iRORA, cORA, iORA. Per valutare la presenza e la progressione della GA, oltre alla fotografia del fundus e alla FAF, è importante confermare all’OCT l’atrofia dell’RPE e della retina esterna e l’ipertrasmittanza verso la coroide.
Emorragia sottoretinica e sottorPE: sanguinamento da MNV. In caso di emorragia massiva, può formarsi un ematoma sottomaculare e persino un’emorragia vitreale.
Distacco sieroso retinico e PED sieroso: dovuti a perdita di liquido dalla MNV.
Essudati duri: depositi intorno alla macula associati a essudazione cronica.
Cicatrice fibrosa: reperto di AMD terminale. Tessuto cicatriziale fibrovascolare si forma nella macula1).
QLa degenerazione maculare legata all'età è rilevabile da soli?
A
Con la griglia di Amsler (foglio di autoverifica a quadretti) è possibile auto-rilevare metamorfopsia e scotomi. Tuttavia, spesso è asintomatica nelle fasi iniziali, per cui sono indispensabili visite oculistiche regolari. Soprattutto in caso di insorgenza monolaterale, non è raro non accorgersene nella vita quotidiana.
L’AMD è una malattia multifattoriale, che insorge dall’interazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali/comportamentali.
Età avanzata: il principale fattore di rischio. La prevalenza aumenta rapidamente dopo i 75 anni 2).
Fumo: il più importante fattore di rischio modificabile. Esiste una relazione dose-risposta, e anche il fumo passivo è correlato 2). La consulenza per smettere di fumare è importante per la prevenzione e il rallentamento della progressione dell’AMD1).
Predisposizione genetica: CFH, ARMS2/HTRA1 sono noti come principali loci di rischio genetico. Sono coinvolti anche geni del sistema del complemento come C2/CFB, C3, CFI, e geni del metabolismo lipidico come APOE e CETP 1).
Pachicoroide: la dilatazione dei grandi vasi coroideali e l’aumento della permeabilità vascolare sono considerati importanti come background per l’insorgenza dell’AMD neovascolare. Nei giapponesi, le drusen sono meno frequenti rispetto agli occidentali (circa il 30%) e la pachicoroide contribuisce significativamente all’insorgenza 1).
Malattie cardiovascolari, ipertensione, obesità: correlate al rischio di insorgenza dell’AMD2).
Alimentazione: l’assunzione di cibi ricchi di grassi aumenta il rischio, mentre l’assunzione di acidi grassi omega-3 a catena lunga e verdure a foglia verde lo riduce 1). L’aderenza alla dieta mediterranea riduce del 41% il rischio di AMD avanzata 2).
Esposizione solare: l’esposizione a raggi UV e luce visibile è indicata come fattore di rischio 2).
Sesso: tendenza a essere più frequente negli uomini. Tuttavia, si osserva anche nelle donne anziane 1).
Storia familiare: la presenza di un familiare di primo grado con AMD aumenta il rischio di insorgenza 2).
QGli integratori possono prevenire la degenerazione maculare legata all'età?
A
Gli integratori AREDS2 (luteina, zeaxantina, vitamine C ed E, zinco, rame) riducono il rischio di progressione dalla AMD intermedia a quella avanzata di circa il 25% 2). Tuttavia, la loro efficacia per la AMD precoce o per la prevenzione primaria non è stabilita. Poiché il beta-carotene aumenta il rischio di cancro ai polmoni nei fumatori, per i fumatori si devono scegliere prodotti contenenti luteina/zeaxantina 1).
I criteri diagnostici per la AMD neovascolare sono i seguenti 1).
Presenza di MNV nella regione maculare (diametro di 6000 μm centrato sulla fovea) associata a drusen, pachicoroide o anomalie dell’EPR
Per la diagnosi definitiva è preferibile la conferma della MNV, ma è possibile diagnosticare se si sospetta con sufficiente certezza la presenza di MNV da alterazioni emorragiche o cicatrici fibrose
Esclusione: lesioni dovute a miopia elevata, strie angioidi, malattie infiammatorie, traumi, ecc.
I criteri diagnostici per la AMD atrofica (atrofia geografica) sono considerati soddisfatti quando sono presenti tutti i seguenti 1).
OCT (Tomografia a Coerenza Ottica): Esame centrale per la diagnosi e il monitoraggio della AMD. Rileva il segno del doppio strato nella MNV di tipo 1, strutture iperriflettenti sottoretiniche nella MNV di tipo 2, il segno del bump nella MNV di tipo 3 e l’atrofia degli strati retinici esterni nell’atrofia geografica1).
OCTA (Angiografia a Coerenza Ottica): Meta-analisi per la rilevazione della MNV mostra sensibilità 0,87 e specificità 0,97 2). Non invasiva, può avere una maggiore capacità di rilevare la MNV di tipo 1 rispetto alla FA1).
FA (Fluorescein Angiography): Utile per classificare il tipo di MNV (classica/occulta). Eseguita in caso di metamorfopsia o calo visivo inspiegato 2).
ICGA (Angiografia al Verde Indocianina): Utile per la diagnosi definitiva di PCV. Mostra lesioni polipoidi come iperfluorescenze nodulari attorno alla MNV di tipo 1 1). Rischio di anafilassi, quindi si valuta l’omissione se diagnosticabile con altri esami.
Autofluorescenza del Fondo (FAF): Rileva l’atrofia geografica come aree di ridotta autofluorescenza con bordi netti. L’iperautofluorescenza al bordo è utile per predire la progressione.
Griglia di Amsler: Screening per metamorfopsia e scotomi. Raccomandato l’autocontrollo regolare 2).
Microperimetria: Quantificazione della sensibilità retinica. Misura scotomi assoluti e riduzione di sensibilità nell’atrofia geografica, valutando deficit funzionali non rilevabili dalla BCVA 8).
L’OCT valuta simultaneamente la stadiazione, il tipo di MNV, l’attività essudativa e l’estensione dell’atrofia geografica (GA). Nell’atrofia correlata ad AMD, l’OCT è considerato l’esame di base per la diagnosi e la stadiazione, mentre la fotografia del fondo oculare e la FAF sono utilizzati in modo complementare 11).
Segno del doppio strato, sollevamento irregolare e basso dell’RPE, PED fibrovascolare, ispessimento coroidale
Poiché la lesione è sotto l’RPE, la perdita alla fluorangiografia può essere poco evidente; si consiglia di associare OCTA e ICGA per visualizzare la rete vascolare 1).
MNV tipo 2
Struttura iperriflettente sopra l’RPE, materiale iperriflettente sottoretinico, liquido sottoretinico, fibrina
Corrisponde alla MNV classica, tende a causare rapido calo visivo e metamorfopsia1).
La presenza di alterazioni essudative da MNV (IRF, SRF, liquido sub-RPE, fibrina, emorragia, ecc.) viene considerata come “attività presente”1). La valutazione non invasiva tramite OCT è diventata lo standard. Poiché le aree di maggiore attività della MNV non sono sempre a livello della fovea, si raccomanda di scansionare l’intera macula per la valutazione1).
Distrofia retinica ereditaria: sospettare attivamente in caso di insorgenza giovanile
Malattie infiammatorie: sindrome da istoplasmosi oculare, coroidite multifocale, ecc.
Strie angioidi retiniche: MNV dovuta a rotture della membrana di Bruch
QL'OCTA può sostituire l'angiografia con fluoresceina?
A
L’OCTA ha un’elevata accuratezza nella rilevazione della MNV, con sensibilità di 0,87 e specificità di 0,972), e il suo utilizzo come esame non invasivo è in aumento. In particolare, per la rilevazione della MNV di tipo 1, può essere superiore all’angiografia con fluoresceina1). Tuttavia, l’ICGA rimane indispensabile per la diagnosi di PCV e non è un esame sostitutivo completo.
Non esiste una terapia basata su evidenze per l’AMD precoce2). Per l’AMD intermedia o superiore, oltre alla cessazione del fumo e al miglioramento della dieta, si raccomanda l’assunzione di integratori secondo la formulazione AREDS21).
Formulazione di integratori utilizzata in AREDS21):
Vitamina C 500 mg
Vitamina E 400 UI
Luteina/Zeaxantina 10 mg/2 mg
Ossido di zinco 25 mg
Ossido di rame 2 mg
Il beta-carotene è stato sostituito con luteina/zeaxantina perché aumenta il rischio di cancro ai polmoni nei fumatori1). La formulazione AREDS2 riduce il rischio di progressione dall’AMD intermedia all’AMD tardiva di circa il 25%.
La prima scelta per la AMD neovascolare è l’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF 1). Per la MNV sottofoveale, si raccomanda la monoterapia con anti-VEGF come trattamento iniziale.
Ranibizumab
Dosaggio: 0,5 mg per via intravitreale
Fase di induzione: 3 iniezioni a intervalli di 1 mese
Fase di mantenimento: somministrazione al bisogno (PRN). Nello studio MARINA, si è osservato un miglioramento della vista di 6,6 lettere rispetto a una riduzione di 14,9 lettere nel gruppo sham 1).
Biosimilari: è disponibile il biosimilare di ranibizumab.
Aflibercept
Dosaggio: 2,0 mg per via intravitreale
Fase di induzione: 3 iniezioni a intervalli di 1 mese
Fase di mantenimento: somministrazione fissa ogni 2 mesi o metodo treat-and-extend. L’intervallo tra le iniezioni può essere prolungato di 2 settimane (fino a un massimo di 3 mesi) se non c’è riaccensione essudativa, e ridotto di 2 settimane in caso di riaccensione 1).
PCV: tasso di regressione dei polipi del 40-50%, superiore a quello del ranibizumab (20-30%).
Brolucizumab / Faricimab
Brolucizumab: somministrazione di 6 mg. Possibile somministrazione ogni 8-12 settimane. Attenzione all’infiammazione intraoculare, inclusa vasculite retinica e occlusione vascolare 1).
Faricimab: anticorpo bispecifico VEGF-A + Ang-2. Somministrato ogni 8-16 settimane. Negli studi TENAYA/LUCERNE ha dimostrato non inferiorità rispetto ad aflibercept1)10).
Regime a dosi fisse: somministrazione continua a intervalli regolari.
Regime al bisogno (PRN): monitoraggio mensile e somministrazione in caso di attività di malattia. Gli studi CATT e HARBOR hanno riportato che, a 2 anni, il gruppo PRN ha mostrato una riduzione dell’acuità visiva rispetto al gruppo con somministrazione mensile1).
Regime treat-and-extend (TAE): l’intervallo di somministrazione viene aggiustato in base all’attività di malattia. Lo studio TREX-AMD ha mostrato un miglioramento dell’acuità visiva equivalente alla somministrazione mensile. Lo studio ALTAIR (su pazienti giapponesi) ha confermato l’efficacia a 96 settimane con TAE a regolazione di 2/4 settimane1). Anche una meta-analisi ha mostrato che il TAE ha risultati visivi a 2 anni equivalenti al regime a dosi fisse e significativamente migliori rispetto al PRN1).
Fotocoagulazione laser per MNV che non coinvolgono la fovea
Per le lesioni di tipo 2 MNV o PCV che non coinvolgono la fovea, la fotocoagulazione laser dell’intera MNV è un’opzione. I parametri di irradiazione vengono determinati professionalmente in base a dimensioni, sede della lesione e apparecchiatura utilizzata. Tuttavia, poiché la fotocoagulazione laser danneggia irreversibilmente l’EPR, non è adatta per il trattamento di MNV vicine alla fovea1).
Trattamento della PCV (vasculopatia coroidale polipoide)
Le opzioni terapeutiche per la PCV sono le seguenti1).
Terapia fotodinamica (PDT) combinata con farmaci anti-VEGF: lo studio EVEREST II ha mostrato che la combinazione ranibizumab + PDT ha un effetto di regressione dei polipi significativamente maggiore rispetto a ranibizumab da solo. Per ragioni di sicurezza, si raccomanda la combinazione con farmaci anti-VEGF.
Monoterapia con farmaci anti-VEGF: poiché aflibercept mostra un buon tasso di regressione dei polipi del 40-50%, negli ultimi anni le opportunità di monoterapia sono aumentate.
Nella PDT si utilizza verteporfina e si esegue l’irradiazione laser in base all’estensione della lesione. Dopo il trattamento, per evitare reazioni di fotosensibilità, si forniscono istruzioni di protezione dalla luce per un certo periodo.
A lungo termine, la PDT può aggravare l’atrofia maculare; è preferibile evitarla in casi con coroide sottile o atrofia maculare già presente. La PDT non è raccomandata per MNV di tipo 31).
Casi resistenti al trattamento e cambio di farmaco
Se l’effetto del trattamento anti-VEGF è scarso (casi resistenti) o diminuisce (acquisizione di resistenza), il passaggio a un altro farmaco può essere efficace 1). Il farmaco può anche essere cambiato in base al carico terapeutico (frequenza delle visite e delle iniezioni). Nella fase terminale della AMD, quando si osservano cicatrici fibrotiche o alterazioni atrofiche con scarsa attività di malattia, non è indicato un trattamento attivo e si considera il follow-up 1).
Trattamento della RAP (proliferazione angiomatosa retinica)
Nella MNV di tipo 3 (RAP), il trattamento con farmaci anti-VEGF è centrale. La PDT può peggiorare l’atrofia maculare e non è raccomandata per la MNV di tipo 3 1).
Un’emorragia sottoretinica massiva causa un improvviso calo visivo. Se trattata precocemente, lo spostamento del coagulo può migliorare l’acuità visiva.
Trattamento conservativo: in caso di piccola emorragia e visione relativamente buona. Se è presente essudazione, considerare la somministrazione di anti-VEGF.
Iniezione intravitreale di gas: iniezione di 0,3-0,5 mL di esafluoruro di zolfo (SF₆) o perfluoropropano (C₃F₈) e mantenimento della posizione prona post-operatoria per spostare il coagulo. Può essere associata a tPA 1).
Vitrectomia: iniezione sottoretinica di tPA o spremitura del coagulo con liquido perfluorocarbonato.
Trattamento della AMD atrofica (atrofia geografica)
L’obiettivo del trattamento per l’atrofia geografica non è il recupero della vista persa o la scomparsa delle lesioni atrofiche, ma rallentare l’espansione dell’atrofia. In passato, il trattamento si basava su modifiche dello stile di vita, AREDS2, terapia anti-VEGF in caso di MNV e cure per ipovisione, ma il 19 settembre 2025, l’avacincaptad pegol sodico (Izervay 20 mg/mL soluzione iniettabile intravitreale) è stato approvato in Giappone per l’indicazione di “rallentamento della progressione dell’atrofia geografica nella degenerazione maculare senile atrofica” 13).
Questo farmaco viene somministrato per via intravitreale alla dose di 2 mg/0,1 mL una volta al mese per i primi 12 mesi, poi ogni 2 mesi. La decisione terapeutica deve valutare individualmente la posizione della lesione, la velocità di espansione, lo stato dell’occhio controlaterale, il rischio di MNV, le complicanze legate all’iniezione e il carico delle visite 13). Se durante il follow-up si sviluppa MNV, si considera il trattamento con anti-VEGF come per la AMD neovascolare 1).
Per i pazienti con calo visivo avanzato, è importante fornire ausili visivi come occhiali schermanti e lenti d’ingrandimento, nonché supporto per le attività quotidiane (cure per ipovisione) 1).
QCon quale frequenza sono necessarie le iniezioni anti-VEGF?
A
La fase di induzione prevede solitamente 3 iniezioni a intervalli di 1 mese. Nella successiva fase di mantenimento, si raccomanda il metodo treat-and-extend (estensione graduale dell’intervallo). Lo studio ALTAIR (su soggetti giapponesi) ha confermato l’efficacia per 96 settimane 1). Con faricimab, in alcuni casi è possibile un mantenimento con intervalli fino a 16 settimane 10).
QEsiste un trattamento efficace per la forma atrofica (atrofia geografica)?
A
Per l’atrofia geografica sono emersi trattamenti mirati a rallentare l’espansione della lesione. In Giappone, il 19 settembre 2025 è stato approvato avacincaptad pegol sodico 13). Tuttavia, non è un trattamento che ripristina la vista; l’indicazione viene valutata considerando la lesione foveale, la presenza di MNV, il rischio di iniezione e l’onere delle visite. L’integratore AREDS2 riduce il rischio di progressione verso AMD avanzata, ma non ha dimostrato di rallentare la progressione dell’atrofia geografica stessa. Quando il calo visivo è avanzato, la riabilitazione per ipovisione diventa importante.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La patogenesi dell’AMD inizia con il danno alle cellule RPE. I drusen si accumulano tra la membrana basale dell’RPE e lo strato collagene interno della membrana di Bruch. I componenti dei drusen includono residui membranosi, colesterolo non esterificato e complemento, che diventano fonte di infiammazione cronica. Lo stress ossidativo, le anomalie del metabolismo lipidico e l’attivazione del sistema immunitario innato contribuiscono in modo complesso, portando alla rottura dell’omeostasi del complesso RPE-membrana di Bruch-coriocapillare. Successivamente, il percorso si biforca in due direzioni.
Via atrofica: l’infiammazione e lo stress ossidativo portano a degenerazione e atrofia dell’RPE, causando atrofia geografica nel complesso fotorecettori-RPE-coriocapillare. Prima si perde la retina esterna (RPE e zona ellissoide), e nei casi avanzati si atrofizza anche la coriocapillare3).
Via essudativa: si formano neovasi (MNV) sotto la retina o l’RPE, con emorragia ed essudazione. Nel liquido intraoculare aumentano IL-6, IL-8, MCP-1 e VEGF 5).
Le cellule RPE senescenti mostrano un fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), con aumento dell’espressione di SA-β-gal, p53, p21 e p16 7). Questo fenotipo delle RPE senescenti è coerente con i riscontri nei pazienti con AMD atrofica, e la rimozione selettiva mediante senolitici è considerata un bersaglio terapeutico promettente.
I polimorfismi genetici di CFH, C3 e ARMS2 sono associati alla suscettibilità allo sviluppo di AMD2). La disregolazione delle vie del complemento (via classica, via alternativa e via delle lectine) guida l’espansione dell’atrofia geografica3). L’inibizione del complemento C3 sopprime l’intera via terminale a valle di C5, mentre l’inibizione di C5 previene la formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC).
Anegondi et al. (2025), analizzando i dati dello studio su lampalizumab, hanno dimostrato che un tasso di crescita più rapido dell’atrofia geografica è associato a un declino più veloce della BCVA, con circa il 75% dei pazienti che perde ≥5 lettere, circa il 50% ≥10 lettere e circa il 25% ≥15 lettere in 2 anni 3).
Il pachicoroide è una condizione caratterizzata da dilatazione dei grandi vasi coroideali (pachyvessel) e aumento della permeabilità vascolare coroideale 1). La corioretinopatia sierosa centrale (CSC) è la principale malattia pachicoroideale, e la MNV che si sviluppa su CSC o epiteliopatia pigmentaria pachicoroideale (PPE) è chiamata neovasculopatia pachicoroideale (PNV). È stato riportato che il gene CFH è coinvolto anche nello sviluppo di pachicoroide e CSC1).
Ribatti et al. (2024) hanno riportato che la degradazione della membrana di Bruch da parte della triptasi secreta dai mastociti coroideali induce la morte delle RPE, e il rilascio di VEGF-A, FGF-2, IL-8 e NGF promuove l’angiogenesi 5).
La MNV non essudativa è biologicamente attiva anche in assenza di sintomi, con un aumento persistente dell’area 4).
Wang et al. (2023), in uno studio SS-OCTA su 45 occhi, hanno riportato che la MNV in crescita (aumento dell’area ≥50%) ha un tempo significativamente più breve fino alla conversione essudativa rispetto alla MNV non in crescita (13,60 mesi vs 31,11 mesi, HR 12,51) e che la storia di fumo è significativamente correlata all’aumento dell’area della MNV (P=0,021) 4).
L’atrofia geografica spesso inizia dalla regione perifoveale, mentre la fovea mostra una relativa resistenza all’atrofia 3). Ciò determina la forma a ferro di cavallo o ad anello della GA. Il tempo mediano per l’invasione foveale è di 2,5 anni, durante i quali l’acuità visiva ad alto contrasto è preservata, ma le funzioni visive quotidiane come la sensibilità al buio e la velocità di lettura sono compromesse precocemente 8).
7. Terapie e ricerche recenti e prospettive future
Nell’atrofia geografica, i farmaci che prendono di mira la via del complemento sono stati resi disponibili come inibitori della progressione dell’espansione della lesione. Pegcetacoplan negli studi OAKS/DERBY e avacincaptad pegol nello studio GATHER2 hanno mostrato un effetto nel rallentare l’espansione delle lesioni da atrofia geografica9)12). In Giappone, l’avacincaptad pegol sodico è stato approvato nel 202513).
Pegcetacoplan (SYFOVRE) : inibitore del C3. 15 mg/0,1 mL, iniezione intravitreale ogni 25-60 giorni. Negli studi OAKS (637 pazienti) e DERBY (621 pazienti) ha ridotto il tasso di crescita dell’atrofia geografica fino al 21%9).
Avacincaptad pegol (Izervay / Izervay) : inibitore del C5. Nello studio GATHER2 (448 pazienti), ha ridotto il tasso di crescita della GA del 14% rispetto al gruppo sham a 12 mesi12). In Giappone è approvato come formulazione da 2 mg/0,1 mL per somministrazione intravitreale una volta al mese dal primo trattamento fino a 12 mesi, e successivamente ogni due mesi13).
Tuttavia, entrambi i farmaci non hanno mostrato differenze significative negli studi che avevano come endpoint predefinito il miglioramento dell’acuità visiva, e il “disallineamento struttura-funzione” rimane una sfida 3)8). L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha richiesto la dimostrazione di un beneficio funzionale e non ha approvato il pegcetacoplan8).
D’altra parte, non tutti i farmaci mirati al sistema del complemento o al ciclo visivo hanno mostrato efficacia; nel trattamento farmacologico dell’atrofia geografica, la valutazione continua ad essere condotta con attenzione sia dal punto di vista strutturale che funzionale8).
Nella revisione di Dinah et al. (2026), la BCVA non è risultata in grado di cogliere appieno l’impatto funzionale dell’atrofia geografica, mentre la microperimetria, l’acuità visiva a bassa luminosità (LLVA) e la velocità di lettura sono state raccomandate come indicatori alternativi8). La definizione di una valutazione funzionale composita e multimodale sarà la chiave per i futuri studi clinici.
Nuovi farmaci anti-VEGF e dispositivi a rilascio prolungato
Aflibercept ad alto dosaggio (8 mg): lo studio PULSAR ha dimostrato la possibilità di somministrazione fino a intervalli di 16 settimane2). Si prevede una riduzione del carico terapeutico.
Impianto a rilascio prolungato di ranibizumab (port delivery system): lo studio Archway ha riportato un’efficacia equivalente alle iniezioni mensili con ricariche ogni 24 settimane2).
Biosimilari: sono stati approvati diversi biosimilari di ranibizumab e aflibercept2).
Ji et al. (2025) hanno riportato un caso di AMD secca trattata con terapia di fotobiomodulazione (luce rossa ~ vicino infrarosso 650–1.300 nm)6). In 8 mesi, l’area di drusen nell’occhio destro è diminuita del 58%, mentre nell’occhio sinistro è scomparsa completamente. L’acuità visiva è migliorata da 20/30 a 20/20 nell’occhio sinistro, mentre l’occhio destro è rimasto a 20/25. Tuttavia, si tratta di un case report e sono necessarie ulteriori verifiche per considerarlo un trattamento standard.
Chung & Kim (2022) hanno riportato che l’inibitore MDM2 Nutlin-3a è promettente come nuovo approccio per eliminare selettivamente le cellule RPE senescenti7). Lo sviluppo di senolitici mitocondrio-specifici rappresenta una sfida futura.
La terapia con cellule staminali mediante trapianto di cellule RPE è in fase di ricerca, con diversi studi in corso. Anche la terapia genica mirata ai fattori del complemento è in fase di valutazione.
QDovrei sottopormi a test genetici per la degenerazione maculare legata all'età?
A
Polimorfismi genetici in CFH, ARMS2 e C3 sono associati al rischio di sviluppare AMD. I test genetici possono aiutare a prevedere la prognosi, come lo sviluppo nell’occhio controlaterale1). Tuttavia, al momento non esiste una standardizzazione delle strategie terapeutiche basate sui test genetici2) e non sono raccomandati come esami di routine.
L’AMD atrofica progredisce lentamente, ma quando l’atrofia geografica raggiunge la fovea, l’acuità visiva scende al di sotto di 0,1. Il tempo mediano per raggiungere la cecità legale (acuità visiva ≤20/200) è riportato essere di 6,2 anni3). L’analisi dei dati dello studio su lampalizumab ha mostrato una riduzione media della BCVA da 66 a 57 lettere (circa da 20/50 a 20/80) in 2 anni3).
Più rapido è il tasso di crescita dell’atrofia geografica, più veloce è il declino della BCVA; in particolare, negli occhi con una singola lesione sottofoveale, il gruppo a crescita più rapida ha mostrato una perdita di circa 4 linee (17,75 lettere) in 2 anni3). Al contrario, nel gruppo a crescita più lenta, la perdita è stata di sole 1,69 lettere in 2 anni. Anche quando la fovea è preservata, la sensibilità al buio, la sensibilità al contrasto e la velocità di lettura sono compromesse precocemente, quindi il valore dell’acuità visiva da solo sottostima l’impatto funzionale8).
Inoltre, con una certa probabilità, può svilupparsi una MNV, portando a una transizione verso l’AMD neovascolare e a un declino visivo più grave.
Il controllo della MNV con farmaci anti-VEGF ha migliorato significativamente la prognosi visiva. Nel follow-up a 5 anni dello studio CATT, il 50% degli occhi ha raggiunto un’acuità visiva di 20/40 o migliore15). Tuttavia, se non trattata, porta a un grave calo visivo e lascia cicatrici fibrotiche o atrofiche nella macula. Nei casi di emorragia massiva da MNV, si verificano estesi difetti del campo visivo, con conseguente compromissione visiva più grave, inclusa la cecità completa.
La completa guarigione della MNV è impossibile e, senza un trattamento adeguato e una gestione a lungo termine, può facilmente causare una perdita irreversibile della vista 1). Anche se l’attività della MNV si calma temporaneamente, può recidivare nel lungo periodo e, ripetendo le essudazioni, si complica con alterazioni atrofiche o cicatrici fibrose. Considerando che la MNV si verifica con alta frequenza anche nell’occhio controlaterale, sono indispensabili la continuazione del trattamento e il monitoraggio regolare 1). Per i pazienti con grave compromissione della funzione visiva, si raccomanda una riabilitazione visiva attiva.
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