La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad que causa cambios atróficos o exudativos en la mácula debido a cambios relacionados con la edad. Se considera una enfermedad multifactorial que involucra predisposición genética y factores ambientales como el envejecimiento, el tabaquismo, la exposición solar, la obesidad y la dieta rica en grasas.
Se define como anomalías maculares relacionadas con la edad dentro de un diámetro de 6,000 μm centrado en la fóvea en personas de 50 años o más, y se clasifica ampliamente en lesiones precursoras, tipo neovascular y tipo atrófico. Es la cuarta causa de discapacidad visual.
Según el estudio Hisayama (2012), la prevalencia de DMAE avanzada es del 1,6% (tipo exudativo 1,5%, tipo atrófico 0,1%), y el estudio Nagahama (2008–) reportó una prevalencia de lesiones precursoras del 22,8% (drusas 39,4%). Ocurre en hombres y mujeres de 50 años o más (hombre:mujer = 3:1), afectando uno o ambos ojos (aproximadamente el 40%). Tanto las lesiones precursoras como la DMAE avanzada están aumentando. El estudio Hisayama (seguimiento de 9 años) reportó que el hábito de fumar aumentó la incidencia de DMAE tardía en 4 veces 1).
Existen diferencias raciales, con mayor prevalencia en caucásicos y asiáticos, y menor en hispanos y africanos 2). La prevalencia de DMAE atrófica se reporta entre 0,66% y 1,34% en estudios occidentales, y en mayores de 85 años se dice que es 4 veces más frecuente que la exudativa. Es probable que esto se convierta en un problema importante en Japón a medida que la población envejece. En todo el mundo, aproximadamente 200 millones de personas tienen DMAE, y se predice que aumentará a unos 288 millones para 2040 2). La prevalencia de DMAE tardía aumenta exponencialmente con la edad, desde 0,1% en personas de 50 a 59 años hasta 4,3% en personas de 80 años o más 2).
Las últimas guías de práctica clínica japonesas (2024) clasifican la DMAE en las siguientes cuatro etapas según la clasificación de Beckman 1).
Etapa
Características
DMAE temprana
Una o más drusas blandas medianas (63 a <125 μm)
DMAE intermedia
Drusas grandes (≥125 μm), anomalías del EPR, depósitos drusenoides subrretinianos
DMAE tardía
Neovascularización macular (MNV) (incluye PNV) o atrofia geográfica
DMAE terminal
Cicatriz fibrótica o degeneración macular quística con pérdida visual severa
Las drusas pequeñas (duras) (<63 μm) se consideran cambios fisiológicos relacionados con la edad y no se incluyen en la DMAE temprana. Sin embargo, si se observan numerosas (20 o más) drusas duras, el riesgo de desarrollar DMAE es alto 1). La tasa de progresión a 5 años de la DMAE intermedia es aproximadamente del 18%, pero el riesgo aumenta significativamente en presencia de pseudodrusas reticulares (anomalías pigmentarias + drusas grandes + pseudodrusas reticulares: riesgo a 5 años del 72%) 2).
DMAE neovascular
Neovascularización macular (MNV): Vasos sanguíneos nuevos originados en la coroides o los vasos retinianos que aparecen en la mácula, causando una pérdida repentina de la visión.
Tipos: Se clasifican en MNV tipo 1 (sub-RPE), MNV tipo 2 (supra-RPE), MNV tipo 3 (origen vascular intraretiniano, RAP) y PCV (MNV tipo 1 + lesiones polipoides) 1).
Características en Japón: Aproximadamente la mitad de los casos de DMAE neovascular son neovasculopatía paquicoroidea (PNV), y solo se observan drusas en alrededor del 30% 1).
DMAE atrófica
Atrofia geográfica (GA): Caracterizada por atrofia bien delimitada del EPR, fotorreceptores y coriocapilar.
Curso natural: Comienza alrededor de la fóvea y se expande en forma de herradura → anillo. La tasa de crecimiento es de 1.28 a 2.6 mm²/año 3).
Desarrollo de CNV durante el curso: Del 10 al 15% de los casos desarrollan neovascularización coroidea, con transición al tipo exudativo.
Q¿La degeneración macular asociada a la edad ocurre en ambos ojos?
A
Aproximadamente el 40% de los casos ocurre en ambos ojos. Si un ojo tiene DMAE tardía, el ojo contralateral tiene una alta tasa de MNV. El genotipo ARMS2 se ha reportado como factor predictivo de la afectación del ojo contralateral 1). Se recomiendan exámenes oculares regulares y autoexamen con la rejilla de Amsler.
Fotografía de fondo de ojo, angiografía fluoresceínica y OCT de degeneración macular asociada a la edad que muestran cambios del EPR macular, PED y líquido subretiniano
Matsumoto H, et al. Retinal vasculitis after intravitreal aflibercept 8 mg for neovascular age-related macular degeneration. Jpn J Ophthalmol. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11420316. License: CC BY.
La fotografía de fondo de ojo muestra cambios del EPR en la mácula, y la angiografía fluoresceínica confirma fuga en la mácula. La OCT muestra elevación del EPR (PED) y líquido subretiniano, lo que facilita la comprensión de los hallazgos diagnósticos de la degeneración macular asociada a la edad.
Inicialmente comienza con metamorfopsia (visión distorsionada) y escotoma central. Al progresar, la agudeza visual cae por debajo de 0.1. En casos de hemorragia masiva, puede ocurrir una pérdida visual severa repentina.
Metamorfopsia: Las líneas rectas se ven onduladas. Es un síntoma temprano importante del inicio de MNV 2).
Escotoma central: Defecto del campo visual central o paracentral. En la atrofia geográfica, se produce un escotoma absoluto que coincide con el área atrófica.
Pérdida de visión: En el tipo neovascular, disminuye rápidamente. El tipo atrófico progresa lentamente, pero cuando la atrofia afecta la fóvea, la visión cae a 0.1 o menos.
Disminución de la sensibilidad al contraste: Ocurre temprano incluso en el tipo atrófico con fóvea preservada, y es un deterioro funcional no capturado por la prueba de agudeza visual8).
Dificultad para la adaptación a la oscuridad: Tarda en adaptarse a lugares oscuros. Puede aparecer antes de la pérdida de visión 2).
Deterioro de la lectura y la visión de lejos: Incluso la atrofia geográfica extrafoveal afecta la calidad de vida 8). Aproximadamente la mitad de los pacientes con atrofia geográfica experimentan una progresión rápida de la enfermedad, lo que se dice que tiene un impacto negativo significativo en la calidad de vida 3).
Fotopsia: Destellos de luz. Aunque poco frecuente, puede reportarse al inicio del desarrollo neovascular 2).
En casos de inicio monocular, los pacientes a menudo no notan síntomas en la vida diaria. La gravedad de los síntomas varía según la ubicación y el tamaño de la MNV, y el grado de líquido subretiniano, hemorragia y cicatriz fibrosa. En el tipo neovascular, el tiempo hasta la ceguera legal tiende a ser más corto que en el tipo atrófico, y se recomienda una consulta rápida cuando aparece metamorfopsia.
Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en el examen)
Lesiones elevadas pequeñas, redondas, de color blanco amarillento en la mácula, que consisten en material polimorfo (restos membranosos, colesterol no esterificado, complemento, etc.) acumulado entre la membrana basal del EPR y la capa de colágeno interna de la membrana de Bruch. Se consideran el origen de la inflamación crónica, que es la base de la patología de la DMAE.
Drusas duras: Menos de 63 μm de diámetro mayor. Bien definidas. Son simplemente cambios relacionados con la edad y no se asocian con el inicio de la DMAE.
Drusas blandas: 63 μm o más de diámetro mayor. Mal definidas. Están estrechamente asociadas con el inicio de la DMAE.
Depósitos drusenoides subretinianos (pseudodrusas reticulares): Ubicados sobre el EPR, estrechamente asociados con la DMAE atrófica y la RAP (MNV tipo 3) 1).
MNV tipo 1: La OCT muestra un signo de doble capa (elevación irregular del EPR con reflectividad interna media). Se divide en tipo plano bajo y PED fibrovascular con elevación del EPR en forma de cúpula. Este último es particularmente refractario al tratamiento1).
MNV tipo 2: Se detecta en la OCT como una estructura de reflectividad media a alta sobre el EPR. A menudo se acompaña de exudación de fibrina1).
MNV tipo 3 (RAP): Común en pacientes con drusas blandas bilaterales. La OCT muestra edema macular quístico y PED con signo de bache1).
PCV: Se asocian lesiones polipoides al borde de la MNV tipo 1. Se observan como lesiones elevadas de color naranja-rojizo en la oftalmoscopia y se diagnostican mediante ICGA1).
La atrofia geográfica es un área bien delimitada de atrofia del EPR a través de la cual se ven los vasos coroideos. Las lesiones comienzan alrededor de la fóvea (yuxtafoveal) y se expanden en forma de herradura → anillo, progresando hacia la fóvea. La mediana de tiempo hasta la afectación foveal es de 2.5 años3). La tasa de crecimiento es de 1.28 a 2.6 mm²/año; en los datos del ensayo de ranibizumab, el área de GA se expandió de un promedio de 8.07 a 12.05 mm² en 2 años3). La GA multifocal tiene una tasa de crecimiento más rápida que la GA unifocal3). La tasa de conversión a GA en el ojo contralateral alcanza aproximadamente el 30% a los 12 meses, y la tasa de conversión a CNV se reporta como 6.7%.
También puede ocurrir atrofia rápida cuando los grandes PED drusenoides se regresan. Los patrones de hiperautofluorescencia en el borde de la atrofia en la autofluorescencia del fondo de ojo son útiles para predecir la tasa de progresión.
Hemorragia subretiniana/sub-EPR: Sangrado de la MNV. Grandes cantidades pueden causar hematoma submacular e incluso hemorragia vítrea.
Desprendimiento seroso de retina/PED seroso: Debido a la fuga de líquido de la MNV.
Exudados duros: Depositados alrededor de la mácula debido a exudación crónica.
Cicatriz fibrosa: Hallazgo en DMAE terminal. Se forma tejido cicatricial fibrovascular en la mácula1).
Q¿Se puede notar la degeneración macular asociada a la edad por uno mismo?
A
La metamorfopsia y los escotomas se pueden autoexaminar con una rejilla de Amsler. Sin embargo, las etapas tempranas suelen ser asintomáticas, por lo que los exámenes oculares regulares son esenciales. Especialmente en casos unilaterales, no es raro no darse cuenta en la vida diaria.
La DMAE es una enfermedad multifactorial, causada por la combinación de predisposición genética y factores ambientales y de comportamiento.
Edad: El factor de riesgo más importante. La prevalencia aumenta bruscamente después de los 75 años2).
Tabaquismo: El factor de riesgo modificable más importante. El estudio Hisayama informó que fumar aumenta 4 veces el riesgo de desarrollar DMAE tardía1). Existe una relación dosis-respuesta, y el tabaquismo pasivo también está asociado2).
Predisposición genética: La mutación Y402H del factor H del complemento (CFH) y ARMS2/HTRA1 son los principales loci de riesgo. También están implicados genes del sistema del complemento como C2/CFB, C3, CFI, y genes del metabolismo lipídico como APOE y CETP1).
Paquicoroide: La dilatación de los grandes vasos coroideos y el aumento de la permeabilidad vascular se consideran importantes como antecedente para el desarrollo de DMAE neovascular. En los japoneses, los drusen son menos frecuentes (aproximadamente el 30%) que en los occidentales, y el paquicoroide está significativamente involucrado en la aparición1).
Enfermedad cardiovascular, hipertensión, obesidad: Asociados con el riesgo de desarrollar DMAE2).
Dieta: La dieta rica en grasas aumenta el riesgo, mientras que la ingesta de ácidos grasos omega-3 de cadena larga y verduras de hoja verde y amarillas reduce el riesgo1). La adherencia a la dieta mediterránea reduce el riesgo de DMAE avanzada en un 41%2).
Exposición solar: La exposición a la luz ultravioleta y visible también se señala como factor de riesgo.
Sexo: Más común en hombres (proporción hombre:mujer 3:1). Sin embargo, también se observa con frecuencia en mujeres mayores.
Color del iris: Las personas con color de iris más claro (azul o gris) tienden a tener un mayor riesgo.
Antecedentes familiares: Tener un familiar de primer grado con DMAE aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad.
Hipermetropía: Existen informes de que los ojos hipermétropes tienen un mayor riesgo de desarrollar DMAE.
Q¿Pueden los suplementos prevenir la degeneración macular asociada a la edad?
A
Los suplementos AREDS2 (luteína, zeaxantina, vitaminas C y E, zinc, cobre) reducen el riesgo de progresión de DMAE intermedia a tardía en aproximadamente un 25% 2). Sin embargo, su eficacia para la DMAE temprana o la prevención primaria no está establecida. El betacaroteno aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en fumadores, por lo que los fumadores deben elegir productos que contengan luteína/zeaxantina 1).
Los criterios diagnósticos para la DMAE neovascular son los siguientes 1):
Presencia de MNV en la mácula (dentro de 6,000 μm de la fóvea) asociada a drusas, paquicoroide o anomalías del EPR
Para el diagnóstico definitivo es deseable la confirmación de MNV, pero es posible diagnosticar si se puede sospechar la presencia de MNV con suficiente certeza a partir de cambios hemorrágicos o cicatriz fibrótica
Exclusión: lesiones debidas a miopía alta, estrías angioides, enfermedades inflamatorias, traumatismos, etc.
Los criterios diagnósticos para la DMAE atrófica (atrofia geográfica) son todos los siguientes 1):
OCT (Tomografía de Coherencia Óptica): Exploración central para el diagnóstico y seguimiento de la DMAE. Detecta el signo de doble capa en MNV tipo 1, material hiperreflectivo subrretiniano en MNV tipo 2, signo de protuberancia en MNV tipo 3 y atrofia de la retina externa en atrofia geográfica1).
OCTA (Angiografía por Tomografía de Coherencia Óptica): Metanálisis para detección de MNV muestra sensibilidad 0.87 y especificidad 0.97 2). No invasiva y puede tener mayor capacidad de detección para MNV tipo 1 que la FA1).
FA (Angiografía con Fluoresceína): Útil para clasificar el tipo de MNV (clásico/oculto). Se realiza cuando hay indicaciones como metamorfopsia o pérdida de visión inexplicada 2).
ICGA (Angiografía con Verde de Indocianina): Útil para confirmar el diagnóstico de PCV. Representa las lesiones polipoides alrededor de la MNV tipo 1 como hiperfluorescencia aneurismática 1). Debido al riesgo de anafilaxia, considere omitir si el diagnóstico es posible con otras pruebas.
Autofluorescencia del Fondo de Ojo (FAF): Detecta la atrofia geográfica como áreas de autofluorescencia disminuida con bordes nítidos. La hiperautofluorescencia en el borde es útil para predecir la progresión.
Cuadrícula de Amsler: Cribado de metamorfopsia y escotoma. Se recomienda el autocontrol regular 2).
Microperimetría: Cuantifica la sensibilidad retiniana. Puede medir el escotoma absoluto y la disminución de la sensibilidad debidos a la atrofia geográfica, evaluando el deterioro funcional no captado por la AVCC 8).
Si se observan cambios exudativos de la MNV (IRF, SRF, líquido sub-RPE, fibrina, hemorragia, etc.), se considera “activo” 1). La evaluación no invasiva mediante OCT se ha convertido en el estándar. Dado que el sitio de alta actividad de la enfermedad en la MNV no siempre está en la fóvea, se recomienda escanear toda la mácula para la evaluación 1).
Distrofia retiniana hereditaria: Sospechar activamente en casos de inicio juvenil
Enfermedades inflamatorias: Síndrome de histoplasmosis ocular, coroiditis multifocal, etc.
Estrías angioides: MNV debido a fisuras de la membrana de Bruch
Q¿Puede la OCTA reemplazar la angiografía fluoresceínica?
A
La OCTA tiene alta precisión para la detección de MNV con sensibilidad 0.87 y especificidad 0.97 2), y su uso como prueba no invasiva está aumentando. Puede ser superior a la angiografía fluoresceínica especialmente para detectar MNV tipo 1 1). Sin embargo, la ICGA sigue siendo esencial para diagnosticar PCV, y la OCTA no es un reemplazo completo.
No existe un tratamiento basado en evidencia para la AMD temprana 2). Para AMD intermedia o mayor, se recomienda dejar de fumar, mejorar la dieta y tomar suplementos según la formulación AREDS2 1).
Formulación de suplementos utilizada en AREDS2 1):
Vitamina C 500 mg
Vitamina E 400 UI
Luteína/Zeaxantina 10 mg/2 mg
Óxido de zinc 25 mg
Óxido de cobre 2 mg
El betacaroteno fue reemplazado por luteína/zeaxantina porque aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en fumadores1). La formulación AREDS2 reduce el riesgo de progresión de DMAE intermedia a tardía en aproximadamente un 25%.
El tratamiento de primera línea para la DMAE neovascular es la inyección intravítrea de agentes anti-VEGF1). Para la MNV subfoveal, se recomienda la monoterapia anti-VEGF como tratamiento inicial.
Ranibizumab
Dosis: 0.5 mg administración intravítrea
Fase de carga: 3 inyecciones con intervalo de 1 mes
Fase de mantenimiento: según necesidad (PRN). En el estudio MARINA, la agudeza visual mejoró en 6.6 letras en comparación con una disminución de 14.9 letras en el grupo simulado1).
Fase de carga: 3 inyecciones con intervalos de 1 mes
Fase de mantenimiento: dosis fija cada 2 meses o régimen de tratar y extender. El intervalo se extiende 2 semanas (hasta 3 meses) si no hay recurrencia exudativa, y se acorta 2 semanas en caso de recurrencia 1).
PCV: tasa de regresión de pólipos del 40-50%, superior a ranibizumab (20-30%).
Brolucizumab / Faricimab
Brolucizumab: dosis de 6 mg. Puede administrarse cada 8-12 semanas. Precaución con inflamación intraocular, incluyendo vasculitis retiniana y oclusión vascular 1).
Faricimab: anticuerpo biespecífico VEGF-A + Ang-2. Se administra cada 8-16 semanas. No inferior a aflibercept en los estudios TENAYA/LUCERNE 1)10).
Existen los siguientes tres regímenes de dosificación 1).
Dosis fija: administración continua a intervalos fijos.
Pro re nata (PRN): seguimiento mensual e inyección solo cuando se observa actividad de la enfermedad. Los estudios CATT y HARBOR informaron que el grupo PRN tuvo peor agudeza visual a los 2 años en comparación con el grupo de inyección mensual 11).
Tratar y extender (TAE): el intervalo de dosificación se ajusta según la actividad de la enfermedad. El estudio TREX-AMD mostró una mejora visual equivalente a las inyecciones mensuales. El estudio ALTAIR (sujetos japoneses) confirmó la eficacia durante 96 semanas con TAE de ajuste de 2 semanas/4 semanas 1). El metanálisis también mostró que TAE tuvo resultados visuales a 2 años equivalentes a la dosis fija y significativamente mejores que PRN 1).
Fotocoagulación con láser para MNV que no afecta la fóvea
Para MNV tipo 2 o PCV, se puede realizar fotocoagulación con láser en toda la MNV. Use una longitud de onda amarilla o mayor, tamaño de punto de 200-300 μm, potencia de 150-250 mW, duración de 0.2-0.5 segundos, con un margen de seguridad de 100 μm alrededor de la MNV para lograr una fotocoagulación moderada o mayor. Sin embargo, la fotocoagulación con láser daña irreversiblemente el EPR y no es adecuada para MNV cerca de la fóvea1).
Tratamiento de la PCV (vasculopatía coroidea polipoidea)
Las opciones de tratamiento para la PCV son las siguientes 1).
Terapia fotodinámica (PDT) combinada con anti-VEGF: El estudio EVEREST II mostró que ranibizumab más PDT logró una regresión de pólipos significativamente mayor que ranibizumab solo. Se recomienda la combinación con anti-VEGF por seguridad.
Monoterapia anti-VEGF: Dado que aflibercept tiene una tasa de regresión de pólipos del 40-50%, favorable, la monoterapia ha aumentado en los últimos años.
Régimen de PDT: Infusión intravenosa de verteporfina 6 mg/m² durante 10 minutos. La irradiación con láser (689 nm, 600 mW/cm², 83 segundos) se realiza 15 minutos después del inicio de la infusión. El tamaño del punto es el diámetro lineal máximo de la lesión más 1.000 μm. Evitar la luz solar directa durante 2 días después del tratamiento.
La PDT a largo plazo puede empeorar la atrofia macular; debe evitarse en casos con coroides delgada o atrofia macular preexistente. No se recomienda PDT para MNV tipo 3 1).
Casos resistentes al tratamiento y cambio de fármaco
Si la respuesta a la terapia anti-VEGF es pobre (resistencia al tratamiento) o el efecto disminuye (resistencia adquirida), cambiar a otro agente puede ser efectivo 1). También se pueden considerar cambios de fármaco según la carga del tratamiento (frecuencia de visitas e inyecciones). En AMD terminal con cicatriz fibrótica inactiva o cambios atróficos, no está indicado el tratamiento activo y se considera observación 1).
Tratamiento de RAP (proliferación angiomatosa retiniana)
Para ojos con buena agudeza visual, la monoterapia anti-VEGF es una opción; si se desea reducir la frecuencia de tratamiento, se puede considerar la terapia combinada con PDT e inhibidores de VEGF. En la práctica clínica, la monoterapia anti-VEGF es la corriente principal.
La hemorragia submacular masiva causa pérdida visual aguda. Si se trata tempranamente, el desplazamiento de la hemorragia puede mejorar la visión.
Tratamiento conservador: Para hemorragia pequeña y visión relativamente buena. Administración oral de tabletas de Adona 30 mg × 3 (dividido en tres dosis) y cápsulas de ácido tranexámico 250 mg × 3 (dividido en tres dosis). Si hay exudación, se administran agentes anti-VEGF.
Inyección intravítrea de gas: Inyección de 0,3–0,5 mL de hexafluoruro de azufre (SF₆) o perfluoropropano (C₃F₈) seguida de posición prona postoperatoria para desplazar la hemorragia. También se puede usar tPA 1).
Vitrectomía: Inyección subretiniana de tPA o desplazamiento de la hemorragia usando líquido de perfluorocarbono.
Tratamiento de la AMD atrófica (atrofia geográfica)
Actualmente, no existe un tratamiento establecido para casos con atrofia geográfica bien establecida que involucra la fóvea. Se cree que el sistema del complemento está fuertemente involucrado, y varios fármacos dirigidos molecularmente contra la vía del complemento están en desarrollo o en ensayos clínicos.
Para la atrofia geográfica fuera de la fóvea, se recomienda la ingesta de suplementos AREDS2 y la mejora del estilo de vida. Si se desarrolla MNV durante el curso (10-15%), el tratamiento con fármacos anti-VEGF se convierte en el estándar.
Para los pacientes con pérdida progresiva de la visión, es importante la atención de baja visión, como la recomendación de ayudas visuales como gafas de sol y lupas, y el apoyo para la vida diaria 1).
Q¿Con qué frecuencia se necesitan las inyecciones anti-VEGF?
A
En la fase de inducción, generalmente se administran tres inyecciones con un intervalo de un mes. En la fase de mantenimiento, se recomienda el método treat-and-extend (extender gradualmente los intervalos). El estudio ALTAIR (sujetos japoneses) confirmó la eficacia durante 96 semanas 1). Con faricimab, algunos casos pueden mantener intervalos de hasta 16 semanas 10).
Q¿Existe un tratamiento eficaz para la AMD atrófica (atrofia geográfica)?
A
Actualmente no existe un tratamiento establecido. En EE. UU., dos inhibidores del complemento fueron aprobados por la FDA en 2023 9), pero no están aprobados en Japón. Los suplementos AREDS2 reducen el riesgo de progresión a AMD tardía, pero no se ha demostrado que supriman la progresión de la atrofia geográfica en sí. Cuando la pérdida de visión progresa, la atención de baja visión se vuelve importante.
La patología de la AMD comienza con el daño a las células del EPR. Las drusas se acumulan entre la membrana basal del EPR y la capa de colágeno interna de la membrana de Bruch. Los componentes de las drusas incluyen restos membranosos, colesterol no esterificado y complemento, que sirven como origen de inflamación crónica. El estrés oxidativo, las anomalías del metabolismo lipídico y la activación del sistema inmunitario innato están involucrados de manera compleja, alterando la homeostasis del complejo EPR-membrana de Bruch-coriocapilar. Posteriormente, la vía se bifurca en dos ramas.
Vía atrófica: La inflamación y el estrés oxidativo provocan degeneración y atrofia progresiva del EPR, dando lugar a atrofia geográfica en el complejo fotorreceptor-EPR-coriocapilar. Primero se pierden las capas externas de la retina (EPR y zona elipsoide), y en casos avanzados, la coriocapilar también se atrofia3).
Vía exudativa: Se forman nuevos vasos sanguíneos (MNV) en la retina externa o debajo del EPR, causando hemorragia y exudación. En el líquido intraocular aumentan IL-6, IL-8, MCP-1 y VEGF5).
Las células del EPR envejecidas muestran un fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP), con aumento de la expresión de SA-β-gal, p53, p21 y p167). Este fenotipo de EPR senescente coincide con los hallazgos en pacientes con AMD atrófica, y la eliminación selectiva mediante senolíticos se perfila como un objetivo terapéutico.
Los polimorfismos genéticos en CFH, C3 y ARMS2 se asocian con la susceptibilidad a la AMD2). La desregulación de las vías del complemento (clásica, alternativa y de las lectinas) impulsa la expansión de la atrofia geográfica3). Se espera que la inhibición del complemento C3 suprima toda la vía terminal aguas abajo de C5, y que la inhibición de C5 prevenga la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC).
Anegondi et al. (2025) analizaron datos de ensayos con lampalizumab y mostraron que las tasas de crecimiento más rápidas de la atrofia geográfica conducen a una disminución más rápida de la AVBC, con aproximadamente el 75% perdiendo ≥5 letras, el 50% perdiendo ≥10 letras y el 25% perdiendo ≥15 letras en 2 años3).
El paquicoroide es una afección caracterizada por la dilatación de los grandes vasos coroideos (paquivasos) y el aumento de la permeabilidad vascular coroidea1). La coriorretinopatía serosa central (CSC) es una enfermedad paquicoroidea representativa, y la MNV que surge de la CSC o de la epiteliopatía pigmentaria paquicoroidea (PPE) se denomina neovascularización paquicoroidea (PNV). También se ha informado que el gen CFH está involucrado en el desarrollo del paquicoroide y la CSC1).
Ribatti et al. (2024) informaron que la triptasa secretada por los mastocitos coroideos degrada la membrana de Bruch, induciendo la muerte del EPR, y la liberación de VEGF-A, FGF-2, IL-8 y NGF promueve la angiogénesis5).
La MNV no exudativa es biológicamente activa incluso cuando es asintomática, con un aumento persistente del área4).
Wang et al. (2023) informaron en un estudio de 45 ojos con SS-OCTA que la MNV en crecimiento (aumento de área ≥50%) tuvo un tiempo significativamente más corto hasta la conversión exudativa que la MNV no creciente (13.60 meses vs. 31.11 meses, HR 12.51), y el historial de tabaquismo y la hipertrigliceridemia se correlacionaron significativamente con el crecimiento (P=0.021)4).
La atrofia geográfica a menudo comienza alrededor de la fóvea, y la fóvea muestra una resistencia relativa a la atrofia 3). Esto produce la forma de herradura o anillo de la GA. La mediana de tiempo hasta la afectación foveal es de 2.5 años, durante los cuales la agudeza visual de alto contraste se conserva, pero las funciones visuales cotidianas como la sensibilidad en la oscuridad y la velocidad de lectura se deterioran tempranamente 8).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
En 2023, dos inhibidores del complemento para la atrofia geográfica recibieron la aprobación de la FDA en los Estados Unidos.
Pegcetacoplán (SYFOVRE): Inhibidor de C3. 15 mg/0.1 mL, inyección intravítrea cada 25–60 días. En los ensayos OAKS (637 pacientes) y DERBY (621 pacientes), redujo la tasa de crecimiento de la atrofia geográfica hasta en un 21% 9).
Avacincaptad pegol (Izervay): Inhibidor de C5. 2 mg, inyección intravítrea mensual. El ensayo GATHER 2 (448 pacientes) mostró una reducción del 14–19% en la tasa de crecimiento.
Sin embargo, ninguno de los dos fármacos logró significación estadística en ensayos con la mejora de la agudeza visual como criterio de valoración preespecificado, lo que deja una “disociación estructura-función” como desafío 3)8). La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) exigió la demostración de beneficio funcional y no aprobó pegcetacoplán 8).
El inhibidor del factor D del complemento lampalizumab no logró mostrar supresión del área de GA en los ensayos de fase III CHROMA (906 pacientes) y SPECTRI (975 pacientes), lo que llevó a su interrupción. El inhibidor del ciclo visual emixustat tampoco mostró eficacia en el ensayo SEATTLE (580 pacientes).
En una revisión de Dinah et al. (2025), se encontró que la BCVA es insuficiente para capturar el impacto funcional de la atrofia geográfica, y se recomendaron la microperimetría, la agudeza visual con baja luminancia (LLVA) y la velocidad de lectura como criterios de valoración alternativos 8). El establecimiento de una evaluación funcional compuesta y multimodal será clave para futuros ensayos clínicos.
Nuevos agentes anti-VEGF y dispositivos de liberación sostenida
Aflibercept en dosis alta (8 mg): El ensayo PULSAR demostró la posibilidad de intervalos de dosificación de hasta 16 semanas 2). Se espera que reduzca la carga del tratamiento.
Implante de liberación sostenida de ranibizumab (sistema de administración portuaria): El ensayo Archway informó que el reemplazo de recarga cada 24 semanas logró una eficacia equivalente a las inyecciones mensuales 2).
Biosimilares: Se han aprobado múltiples biosimilares de ranibizumab y aflibercept2).
Ji y cols. (2025) reportaron un caso de AMD seca tratada con fotobiomodulación (luz roja a infrarroja cercana de 650–1,300 nm) 6). En 8 meses, el área de drusas disminuyó un 58% en el ojo derecho y desapareció por completo en el izquierdo. La agudeza visual mejoró de 20/30 a 20/20 en ambos ojos. El ensayo de fase 3 Lightsite III también confirmó la reducción del volumen de drusas y la mejora de la agudeza visual.
Chung y Kim (2022) informaron que el inhibidor de MDM2 Nutlin-3a es un enfoque novedoso prometedor para eliminar selectivamente las células RPE senescentes 7). El desarrollo de senolíticos específicos de mitocondrias sigue siendo un desafío futuro.
La terapia con células madre mediante trasplante de células RPE se encuentra en fase de investigación, con múltiples ensayos en curso. También se está investigando la terapia génica dirigida a factores del complemento.
Q¿Debo someterme a pruebas genéticas para la degeneración macular asociada a la edad?
A
Los polimorfismos genéticos en CFH, ARMS2 y C3 están asociados con el riesgo de desarrollar AMD. La genotipificación puede permitir la predicción del pronóstico, como el desarrollo en el ojo contralateral 1). Sin embargo, en la actualidad, las estrategias de tratamiento basadas en pruebas genéticas no están estandarizadas 2) y no se recomiendan como pruebas de rutina.
La AMD atrófica progresa lentamente, pero cuando la atrofia geográfica alcanza la fóvea, la agudeza visual disminuye a 0.1 o menos. La mediana de tiempo hasta la ceguera legal (ETDRS <20 letras) se reporta en 6.2 años 3). El análisis de los datos del ensayo de lampalizumab mostró que la BCVA media disminuyó de 66 a 57 letras (equivalente aproximadamente a 20/50 a 20/80) en 2 años 3).
Una tasa de crecimiento más rápida de la atrofia geográfica se asocia con una disminución más rápida de la BCVA; los ojos con una lesión única subfoveal en el grupo de crecimiento más rápido perdieron aproximadamente 4 líneas (17.75 letras) en 2 años 3). Por el contrario, el grupo de crecimiento más lento perdió solo 1.69 letras en 2 años. Incluso cuando la fóvea está preservada, la sensibilidad escotópica, la sensibilidad al contraste y la velocidad de lectura se deterioran tempranamente, por lo que la agudeza visual por sí sola subestima el impacto funcional 8).
Además, existe una cierta probabilidad de desarrollar MNV y transicionar a AMD neovascular, lo que puede provocar una pérdida de visión más grave.
El pronóstico visual ha mejorado significativamente con el control de la MNV mediante fármacos anti-VEGF. En el seguimiento a 5 años del estudio CATT, el 50% de los ojos alcanzaron una agudeza visual de 20/40 o mejor 11). Sin embargo, si no se trata, aproximadamente el 90% de los ojos se deterioran a una agudeza visual de 0.1 o menos, dejando cicatrices fibróticas o atróficas en la mácula. En casos con hemorragia masiva por MNV, pueden producirse defectos extensos del campo visual, lo que lleva a una disfunción visual más grave, incluida la ceguera completa.
La curación completa de la MNV no es posible, y sin un tratamiento adecuado y un manejo a largo plazo, puede ocurrir fácilmente una pérdida irreversible de la visión 1). Incluso si la actividad de la MNV disminuye temporalmente, puede recurrir a largo plazo, y la exudación repetida puede provocar cambios atróficos y cicatrices fibróticas. Considerando que la MNV también ocurre con alta frecuencia en el ojo contralateral, el tratamiento continuo y el monitoreo regular son esenciales 1). Se recomienda la rehabilitación visual activa para pacientes con deterioro visual severo.
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