Definición
Similitud con el producto de referencia: Sin diferencias clínicamente significativas en seguridad, pureza y potencia
Especificidad de fabricación: Producido utilizando células vivas. Es imposible reproducir una molécula idéntica
Biosimilares en Oftalmología
Puntos clave de un vistazo
Sección titulada «Puntos clave de un vistazo»1. ¿Qué es un biosimilar?
Sección titulada «1. ¿Qué es un biosimilar?»Un biosimilar es un producto biológico que es altamente similar a un medicamento biológico ya aprobado (producto de referencia) y que no presenta diferencias clínicamente significativas en seguridad, pureza y potencia 7).
Existen diferencias esenciales con los medicamentos genéricos fabricados por síntesis química. Los biosimilares se producen utilizando células vivas (E. coli, levaduras, células de ovario de hámster chino, etc.), por lo que tienen un peso molecular grande y una estructura compleja. Es imposible reproducir una molécula completamente idéntica al producto de referencia, y se consideran productos altamente similares. Mientras que el desarrollo de un producto de referencia requiere de 10 a 15 años y de 1.2 a 2.5 mil millones de dólares, el período de desarrollo de un biosimilar es de aproximadamente 8 a 10 años y el costo es aproximadamente una décima parte.
Los biosimilares más importantes en oftalmología son los biosimilares anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) utilizados para la degeneración macular asociada a la edad (nAMD), el edema macular diabético, la oclusión de la vena retiniana, etc.
Diferencias con los genéricos
Complejidad molecular: A diferencia de los fármacos de molécula pequeña, son moléculas proteicas grandes y complejas
Método de producción: Requiere células vivas, no síntesis química
Costo de desarrollo
Producto de referencia: 10-15 años, 1.2-2.5 mil millones de dólares
Biosimilar: 8-10 años, costo aproximadamente una décima parte
Extrapolación de indicaciones
Principio de extrapolación: Las indicaciones para las que no se han realizado ensayos clínicos pueden aprobarse para las mismas indicaciones que el producto de referencia.
Q
¿Cuál es la diferencia entre un biosimilar y un medicamento genérico?
A
Mientras que los medicamentos genéricos tienen la misma fórmula química que el producto de referencia, los biosimilares son moléculas proteicas complejas producidas en células vivas que son altamente similares pero no idénticas al producto de referencia. Debido a la complejidad del proceso de fabricación, los costos de desarrollo son más altos y los requisitos de ensayos clínicos necesarios para la aprobación difieren de los de los genéricos.
2. Proceso de aprobación y marco regulatorio
Sección titulada «2. Proceso de aprobación y marco regulatorio»En los Estados Unidos, la Ley de Competencia e Innovación de Precios de Productos Biológicos (BPCIA) se promulgó en 2009, estableciendo estándares de aprobación para biosimilares. Para la aprobación de biosimilares oftálmicos, mientras que el producto de referencia generalmente requiere dos ensayos clínicos comparativos, un solo ensayo clínico comparativo adecuado puede ser suficiente para un biosimilar 7).
Los ensayos de aprobación para biosimilares oftálmicos dirigidos a nAMD requieren un período de seguimiento de al menos 9 meses para demostrar equivalencia en seguridad y eficacia con el producto de referencia 8).
Producto intercambiable
Sección titulada «Producto intercambiable»Un producto intercambiable es un biosimilar que ha recibido un estatus especial que permite su sustitución por el producto de referencia en la farmacia sin la intervención del médico prescriptor. Para obtener la designación de intercambiabilidad, se requieren datos adicionales que demuestren que la seguridad y la eficacia se mantienen incluso después de múltiples cambios entre el producto de referencia y el biosimilar, y viceversa.
Q
¿Qué significa "producto intercambiable"?
A
Se refiere a un producto que puede ser sustituido por el producto de referencia en la farmacia a criterio del farmacéutico sin necesidad de un cambio de prescripción por parte del médico. Cimerli (ranibizumab-eqrn) ha sido designado como intercambiable para las cinco indicaciones, y Byooviz también ha obtenido el estatus de intercambiabilidad 7). La designación de productos intercambiables juega un papel importante en la promoción del uso de biosimilares y la reducción de costos de atención médica.
3. Biosimilares oftálmicos aprobados
Sección titulada «3. Biosimilares oftálmicos aprobados»Biosimilares de ranibizumab
Sección titulada «Biosimilares de ranibizumab»Los biosimilares de ranibizumab (producto de referencia: Lucentis) han sido aprobados en varios países, incluidos Estados Unidos y Japón.
A continuación se muestran los principales biosimilares de ranibizumab.
| Nombre del producto | Nombre genérico (sufijo INN) | Año de aprobación (EE. UU.) |
|---|---|---|
| Byooviz | ranibizumab-nuna (SB11) | 2021 |
| Cimerli | ranibizumab-eqrn (FYB201) | 2022 |
| RBZ BS (Japón) | Ranibizumab BS | Septiembre de 2021 |
Byooviz (ranibizumab-nuna, SB11): Aprobado por la FDA en 2021, es el primer biosimilar oftálmico en los Estados Unidos 7). En un ECA de fase 3 con 705 pacientes con nAMD, la diferencia en la mejor agudeza visual corregida (MAVC) en comparación con el ranibizumab de referencia fue de solo −0.8 letras, confirmando la equivalencia al año 2),4). El análisis de inmunogenicidad mostró que la incidencia de anticuerpos antifármaco (ADA) fue similar entre SB11 y el producto de referencia, sin impacto en la PK ni la seguridad 3). Byooviz posteriormente obtuvo el estatus de producto intercambiable 7).
Cimerli (ranibizumab-eqrn, FYB201): Aprobado por la FDA en 2022 7). En el estudio COLUMBUS-AMD (477 pacientes), la mejora media de la MAVC fue de +7.8 letras en el grupo de FYB201 y de +8.0 letras en el grupo de referencia, confirmando la equivalencia 5). Recibió la designación de intercambiabilidad para las cinco indicaciones aprobadas de ranibizumab 7). El producto obtuvo la aprobación como biosimilar basado en datos de ensayos de fase 3 5).
Ranibizumab BS en Japón: Aprobado en septiembre de 2021 para la neovascularización coroidea miópica (NVC) 1). Un ECA previo a la aprobación con 351 pacientes confirmó la equivalencia con el producto de referencia, con cero casos de iritis 1). Una revisión sistemática de múltiples biosimilares también mostró resultados equivalentes al producto de referencia 6).
Biosimilares de aflibercept
Sección titulada «Biosimilares de aflibercept»En 2024, cinco biosimilares de aflibercept (producto de referencia: Eylea) recibieron la aprobación de la FDA 8),9). Todos son formulaciones de inyección intravítrea de 2 mg y sus perfiles de eventos adversos son consistentes con el aflibercept de referencia 7).
A continuación se enumeran los biosimilares de aflibercept aprobados.
| Nombre del producto | Nombre genérico (sufijo INN) | Fabricante |
|---|---|---|
| Yesafili | aflibercept-jbvf | Biogen/Samsung Bioepis |
| Opuviz | aflibercept-yszy | Regeneron/Mylan |
| Ahzantive | aflibercept-mrbb | Coherus BioSciences |
| Enzeevu | aflibercept-abzv | Amgen |
| Pavblu | aflibercept-ayyh | Pfizer |
4. Evidencia de eficacia y seguridad
Sección titulada «4. Evidencia de eficacia y seguridad»Eficacia
Sección titulada «Eficacia»Múltiples ECA de fase 3 a gran escala han confirmado que la eficacia de los biosimilares de ranibizumab es equivalente a la del producto de referencia2),4),5).
En el ECA de fase 3 de Woo et al. (2021) (nAMD, 705 pacientes), el cambio en la mejor agudeza visual corregida a las 52 semanas fue equivalente entre SB11 (Byooviz) y ranibizumab de referencia (diferencia: −0.8 letras), cumpliendo con los criterios de equivalencia estadística2).
En el ensayo COLUMBUS-AMD de Holz et al. (2022) (nAMD, 477 pacientes), la mejora media de la agudeza visual fue de +7.8 letras en el grupo de FYB201 (Cimerli) y de +8.0 letras en el grupo del producto de referencia, confirmando que se encontraba dentro del margen de equivalencia preespecificado5).
Por otro lado, los datos prospectivos a largo plazo siguen siendo limitados, y la acumulación de evidencia sobre el seguimiento a largo plazo de 5 años o más se considera un desafío futuro7).
Seguridad e inmunogenicidad
Sección titulada «Seguridad e inmunogenicidad»La inmunogenicidad es un elemento particularmente importante en la evaluación de seguridad de los biosimilares.
Bressler et al. (2023) informaron en un análisis post hoc de SB11 que la incidencia de anticuerpos antifármaco (ADA) fue comparable entre SB11 y ranibizumab de referencia, y que la presencia o ausencia de ADA no afectó significativamente la farmacocinética, la agudeza visual ni la seguridad3).
Cabe señalar que si la composición de los excipientes (aditivos) difiere de la del producto de referencia, puede afectar el perfil de seguridad8).
Inflamación intraocular no infecciosa postinyección: Un evento adverso raramente reportado es la inflamación no infecciosa de la cámara anterior después de la administración de biosimilares.
Tetsumoto et al. (2024) reportaron el caso de un hombre de 74 años que desarrolló inflamación aguda no infecciosa de la cámara anterior después de una inyección intravítrea de ranibizumab BS1). El paciente recibió la inyección 2 días después de la vacunación contra la COVID-19, y dentro de las 24 horas aparecieron células en cámara anterior 3+ y flare 2+. Los síntomas se redujeron al día 4 con gotas oftálmicas de betametasona.
Como mecanismo de la inflamación intraocular estéril, se ha inferido que los epítopos extraños propios de los biosimilares son reconocidos por las células presentadoras de antígenos, desencadenando una activación inmunitaria 1). También se ha sugerido que la activación inmunitaria tras la vacunación contra la COVID-19 podría haber potenciado sinérgicamente la inflamación 1). Actualmente, se recomienda dejar al menos 2 semanas entre la vacunación contra la COVID-19 y la inyección intravítrea de anti-VEGF 1).
Cabe señalar que la endoftalmitis (infecciosa 0.02–0.14%, estéril 0.005–4.4%) es un evento adverso conocido incluso con los fármacos anti-VEGF originales 1) y no es un riesgo exclusivo de los biosimilares.
Q
¿La eficacia de los biosimilares es la misma que la del producto original?
A
Múltiples ensayos clínicos de fase 3 han confirmado que la mejora de la agudeza visual es estadísticamente equivalente a la del producto original 2),4),5). Sin embargo, los datos prospectivos a largo plazo (más de 5 años) aún son limitados 7), y es importante continuar con la recopilación de datos.
5. Costo e impacto económico en salud
Sección titulada «5. Costo e impacto económico en salud»Los fármacos anti-VEGF representan más del 10% del gasto total de la Parte B de Medicare (seguro público para personas mayores en EE. UU.), y ranibizumab y aflibercept se encuentran entre los medicamentos más costosos.
El costo de adquisición al por mayor (WAC) de los biosimilares es significativamente menor que el de los productos originales.
| Producto | Presentación | WAC (por vial) |
|---|---|---|
| ranibizumab-nuna (Byooviz) | 0.5mg | $1,130 |
| ranibizumab-eqrn (Cimerli) | 0.3 mg | 816 dólares |
Si todos los pacientes cambian del medicamento original al biosimilar de ranibizumab, se espera que Medicare ahorre aproximadamente 132 millones de dólares al año, y los gastos de bolsillo de los pacientes podrían reducirse en unos 33,6 millones de dólares anuales.
La Ley de Reducción de la Inflación (IRA, 2022) de EE. UU. aumentó el pago adicional (recargo ASP) para biosimilares del 6% anterior al 8%, proporcionando un incentivo para promover la prescripción de biosimilares.
Efecto de reducción de costos
Medicare en general: Ahorro anual estimado de aproximadamente 132 millones de dólares
Gastos de bolsillo del paciente: Reducción anual estimada de aproximadamente 33,6 millones de dólares
Promoción de la competencia de precios
WAC más bajo que el original: Byooviz 1.130 dólares, Cimerli 816 dólares (equivalente a 0,5 mg y 0,3 mg)
Ley de Reducción de la Inflación: Recargo ASP aumentado del 6% al 8%
Mejora del acceso
Productos intercambiables: Permite la sustitución en farmacia, mejorando el acceso del paciente
Extrapolación de indicaciones: Puede usarse para las mismas múltiples enfermedades que el original
Q
¿Cuánto se puede reducir el costo al cambiar a biosimilares?
A
Si todos los pacientes cambian del medicamento original al biosimilar de ranibizumab, se espera que Medicare ahorre aproximadamente $132 millones al año, y los gastos de bolsillo de los pacientes se reduzcan en aproximadamente $33.6 millones anuales. Incluir el biosimilar de aflibercept generaría ahorros aún mayores.
6. Perspectivas futuras y biosimilares en desarrollo
Sección titulada «6. Perspectivas futuras y biosimilares en desarrollo»Biosimilares en desarrollo
Sección titulada «Biosimilares en desarrollo»Después de ranibizumab y aflibercept, varios biosimilares anti-VEGF se encuentran en desarrollo o en fase de revisión. Los candidatos representativos incluyen CKD-701, XSB-001, Xlucane, LUBT010 y SB15 (biosimilar de aflibercept).
En cuanto a los biosimilares de bevacizumab (Avastin), se están discutiendo problemas legales y regulatorios, y existen desafíos para su aprobación en el campo oftalmológico.
Acumulación de datos a largo plazo
Sección titulada «Acumulación de datos a largo plazo»La acumulación de datos prospectivos de seguridad y eficacia a largo plazo es el tema más importante 7). Dado que los ECA de fase 3 actuales tienen principalmente períodos de seguimiento de 1 a 2 años, se necesitan datos de seguimiento a largo plazo de 5 años o más. La recopilación de evidencia del mundo real también está ganando importancia.
Desafíos futuros
Sección titulada «Desafíos futuros»- Ampliación de la evidencia sobre intercambiabilidad (cambio) entre biosimilares
- Ampliación de las indicaciones aprobadas en cada país, incluido Japón
- Mejora de la educación y provisión de información para pacientes y profesionales de la salud
- Establecimiento de sistemas de prescripción y dispensación (clarificación de las reglas de sustitución para productos intercambiables)
7. Referencias
Sección titulada «7. Referencias»- Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
- Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
- Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
- Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
- Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
- Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
- American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.