Определение
Сходство с референтным препаратом: отсутствие клинически значимых различий в безопасности, чистоте и активности
Особенности производства: производится с использованием живых клеток. Воспроизведение идентичной молекулы невозможно
Биоаналоги в офтальмологии
Ключевые моменты с первого взгляда
Заголовок раздела «Ключевые моменты с первого взгляда»1. Что такое биоаналог?
Заголовок раздела «1. Что такое биоаналог?»Биоаналог (biosimilar) — это биологический препарат, который высоко сходен с уже одобренным биологическим лекарственным средством (референтным препаратом) и не имеет клинически значимых различий в безопасности, чистоте и активности 7).
Он принципиально отличается от дженериков, производимых химическим синтезом. Биоаналоги производятся с использованием живых клеток (E. coli, дрожжи, клетки яичников китайского хомячка и т.д.), поэтому имеют большую молекулярную массу и сложную структуру. Воспроизвести молекулу, полностью идентичную референтному препарату, невозможно; они считаются высоко сходными. Разработка референтного препарата занимает 10–15 лет и требует 1,2–2,5 миллиарда долларов, тогда как разработка биоаналога занимает около 8–10 лет и стоит примерно в десять раз меньше.
Наиболее важными биоаналогами в офтальмологии являются биоаналоги анти-VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) препаратов, используемых при возрастной макулярной дегенерации (nAMD), диабетическом макулярном отеке и окклюзиях вен сетчатки.
Отличие от дженериков
Молекулярная сложность: большие и сложные белковые молекулы в отличие от низкомолекулярных препаратов
Метод производства: требует живых клеток, а не химического синтеза
Стоимость разработки
Референтный препарат: 10–15 лет, 1,2–2,5 миллиарда долларов
Биоаналог: 8–10 лет, стоимость примерно в десять раз меньше
Экстраполяция показаний
Принцип экстраполяции: Для показаний, по которым не проводились клинические исследования, могут быть признаны те же показания, что и для референтного препарата.
Q
В чем разница между биоаналогом и дженериком?
A
Дженерики имеют ту же химическую формулу, что и референтный препарат, тогда как биоаналоги представляют собой сложные белковые молекулы, производимые в живых клетках, которые высоко сходны с референтным препаратом, но не полностью идентичны. Из-за сложности производственного процесса затраты на разработку выше, а требования к клиническим исследованиям для одобрения отличаются от требований для дженериков.
2. Процесс одобрения и нормативная база
Заголовок раздела «2. Процесс одобрения и нормативная база»В США в 2009 году был принят Закон о конкуренции и инновациях в ценообразовании биологических препаратов (BPCIA), который установил критерии одобрения биоаналогов. Для одобрения офтальмологических биоаналогов, в то время как для референтного препарата обычно требуются два сравнительных клинических исследования, для биоаналога может быть достаточно одного соответствующего сравнительного клинического исследования 7).
Исследования по одобрению офтальмологических биоаналогов для nAMD требуют периода наблюдения не менее 9 месяцев и должны продемонстрировать эквивалентность безопасности и эффективности по сравнению с референтным препаратом 8).
Взаимозаменяемый продукт
Заголовок раздела «Взаимозаменяемый продукт»Взаимозаменяемый продукт — это биоаналог, получивший особый статус, позволяющий заменять им референтный препарат в аптеке без вмешательства лечащего врача. Для признания взаимозаменяемости требуются дополнительные данные, демонстрирующие, что безопасность и эффективность сохраняются при многократном переключении с референтного препарата на биоаналог и обратно.
Q
Что означает «взаимозаменяемый продукт»?
A
Это продукт, который может быть заменен в аптеке с референтного препарата на биоаналог по усмотрению фармацевта без изменения рецепта врача. Cimerli (ранибизумаб-eqrn) получил статус взаимозаменяемого продукта по всем пяти показаниям, и Byooviz также получил статус взаимозаменяемости 7). Признание взаимозаменяемости играет важную роль в распространении биоаналогов и снижении затрат на здравоохранение.
3. Биоаналоги, одобренные в офтальмологии
Заголовок раздела «3. Биоаналоги, одобренные в офтальмологии»Биоаналоги ранибизумаба
Заголовок раздела «Биоаналоги ранибизумаба»Биоаналоги ранибизумаба (референтный препарат: Lucentis) одобрены в нескольких странах, включая США и Японию.
Ниже приведены основные биоаналоги ранибизумаба:
| Название продукта | Международное непатентованное название (суффикс МНН) | Год одобрения (США) |
|---|---|---|
| Byooviz | ранибизумаб-нуна (SB11) | 2021 |
| Cimerli | ранибизумаб-экрн (FYB201) | 2022 |
| RBZ BS (Япония) | Ранибизумаб БС | Сентябрь 2021 |
Byooviz (ранибизумаб-нуна, SB11) : Первый офтальмологический биоаналог, одобренный FDA в США в 2021 году7). В рандомизированном контролируемом исследовании 3 фазы с участием 705 пациентов с нВМД разница в наилучшей корригированной остроте зрения (НКОЗ) по сравнению с референтным ранибизумабом составила -0,8 буквы, что подтвердило эквивалентность через один год2),4). Анализ иммуногенности показал, что экспрессия антилекарственных антител (ADA) была сходной между SB11 и референтным продуктом, без влияния на фармакокинетику или безопасность3). Byooviz впоследствии получил статус взаимозаменяемого продукта7).
Cimerli (ранибизумаб-экрн, FYB201) : Одобрен FDA в 2022 году7). В исследовании COLUMBUS-AMD (477 пациентов) среднее улучшение НКОЗ в группе FYB201 составило +7,8 буквы по сравнению с +8,0 буквы в референтной группе, что подтвердило эквивалентность5). Он был признан взаимозаменяемым продуктом по всем пяти одобренным показаниям ранибизумаба7). Это продукт, получивший статус биоаналога на основании данных исследований 3 фазы5).
Ранибизумаб БС в Японии : Одобрен в сентябре 2021 года для миопической хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ)1). Рандомизированное контролируемое исследование с участием 351 пациента до одобрения подтвердило эквивалентность референтному продукту, и случаев ирита не наблюдалось1). Систематический обзор нескольких биоаналогов также показал результаты, эквивалентные референтному продукту6).
Биоаналоги афлиберцепта
Заголовок раздела «Биоаналоги афлиберцепта»В 2024 году пять биоаналогов афлиберцепта (референтный продукт: Eylea) были одобрены FDA8),9). Все они представляют собой интравитреальные инъекционные формы по 2 мг, и их профиль нежелательных явлений соответствует референтному афлиберцепту7).
Ниже перечислены одобренные биоаналоги афлиберцепта:
| Название продукта | Международное непатентованное название (суффикс INN) | Производитель |
|---|---|---|
| Yesafili | aflibercept-jbvf | Biogen/Samsung Bioepis |
| Opuviz | aflibercept-yszy | Regeneron/Mylan |
| Ahzantive | aflibercept-mrbb | Coherus BioSciences |
| Enzeevu | aflibercept-abzv | Amgen |
| Pavblu | aflibercept-ayyh | Pfizer |
4. Доказательства эффективности и безопасности
Заголовок раздела «4. Доказательства эффективности и безопасности»Эффективность
Заголовок раздела «Эффективность»Несколько крупных рандомизированных контролируемых исследований III фазы подтвердили, что эффективность биоаналогов ранибизумаба эквивалентна оригинальному препарату2),4),5).
В исследовании III фазы Woo и соавт. (2021) (nAMD, 705 пациентов) изменение максимально корригированной остроты зрения через 52 недели было сопоставимо между SB11 (Byooviz) и оригинальным ранибизумабом (разница: −0,8 буквы) и соответствовало критериям статистической эквивалентности2).
В исследовании COLUMBUS-AMD Holz и соавт. (2022) (nAMD, 477 пациентов) среднее улучшение остроты зрения составило +7,8 букв в группе FYB201 (Cimerli) и +8,0 букв в группе оригинального препарата, что находилось в пределах заранее установленного диапазона эквивалентности5).
С другой стороны, долгосрочные проспективные данные по-прежнему ограничены, и накопление доказательств при наблюдении более 5 лет остается задачей на будущее7).
Безопасность и иммуногенность
Заголовок раздела «Безопасность и иммуногенность»Иммуногенность является особенно важным аспектом оценки безопасности биоаналогов.
Bressler и соавт. (2023) в пост-хок анализе SB11 сообщили, что частота выявления антилекарственных антител (ADA) была сопоставима между SB11 и оригинальным ранибизумабом, и наличие ADA не оказывало значимого влияния на фармакокинетику, остроту зрения или безопасность3).
Следует учитывать, что если состав вспомогательных веществ отличается от оригинального препарата, это может повлиять на профиль безопасности8).
Неинфекционное внутриглазное воспаление после инъекции: редко сообщаемое нежелательное явление — неинфекционное воспаление переднего отрезка глаза после введения биоаналога.
Tetsumoto и соавт. (2024) сообщили о случае 74-летнего мужчины, у которого развилось острое неинфекционное воспаление переднего отрезка глаза после интравитреальной инъекции биоаналога ранибизумаба1). Пациент получил инъекцию через 2 дня после вакцинации против COVID-19, и в течение 24 часов появились клетки передней камеры 3+ и флер 2+. Симптомы уменьшились на 4-й день при применении бетаметазоновых глазных капель.
В качестве механизма развития асептического внутриглазного воспаления предполагается, что чужеродные эпитопы, присущие биоаналогу, распознаются антигенпрезентирующими клетками, что приводит к иммунной активации 1). Также было высказано предположение, что иммунная активация после вакцинации против COVID-19 могла синергически усилить воспаление 1). В настоящее время рекомендуется соблюдать интервал не менее 2 недель между вакцинацией против COVID-19 и интравитреальным введением анти-VEGF 1).
Следует отметить, что эндофтальмит (инфекционный 0,02–0,14%, асептический 0,005–4,4%) является известным нежелательным явлением и для оригинальных анти-VEGF препаратов 1) и не является специфическим риском биоаналогов.
Q
Одинаков ли эффект биоаналога с оригинальным препаратом?
A
Несколько рандомизированных контролируемых исследований III фазы подтвердили, что улучшение остроты зрения статистически эквивалентно оригинальному препарату 2),4),5). Однако долгосрочные проспективные данные (более 5 лет) все еще ограничены 7), и важным является дальнейший непрерывный сбор данных.
5. Стоимость и медико-экономическое воздействие
Заголовок раздела «5. Стоимость и медико-экономическое воздействие»Анти-VEGF препараты составляют более 10% от общих выплат по части B программы Medicare (государственное страхование пожилых людей в США), причем ранибизумаб и афлиберцепт входят в число наиболее дорогостоящих лекарственных средств.
Оптовая цена приобретения (WAC) биоаналогов значительно ниже, чем у оригинальных препаратов.
| Продукт | Дозировка | WAC (за флакон) |
|---|---|---|
| ранибизумаб-нуна (Byooviz) | 0,5 мг | 1 130 долларов США |
| ранибизумаб-eqrn (Cimerli) | 0,3 мг | 816 долларов |
Если всех пациентов перевести с оригинального препарата на биоаналог ранибизумаба, Medicare может сэкономить около 132 миллионов долларов в год, а пациенты — около 33,6 миллионов долларов в год за счет собственных расходов.
В США Закон о снижении инфляции (IRA, 2022) увеличил дополнительную выплату за биоаналоги (надбавка ASP) с традиционных 6% до 8%, что стимулирует назначение биоаналогов.
Снижение затрат на здравоохранение
Medicare в целом: ожидаемая ежегодная экономия около 132 миллионов долларов
Собственные расходы пациентов: ожидаемое ежегодное снижение около 33,6 миллионов долларов
Стимулирование ценовой конкуренции
Более низкая WAC, чем у оригинального препарата: Byooviz 1 130 долларов, Cimerli 816 долларов (эквивалент 0,5 мг и 0,3 мг)
Закон о снижении инфляции: надбавка ASP увеличена с 6% до 8%
Улучшение доступа
Взаимозаменяемые продукты: возможна замена в аптеке, что улучшает доступ пациентов
Экстраполяция показаний: может использоваться при тех же заболеваниях, что и оригинальный препарат
Q
Насколько можно сократить расходы при переходе на биоаналоги?
A
Если все пациенты перейдут с оригинального препарата на биоаналог ранибизумаба, ожидается ежегодная экономия около 132 миллионов долларов для Medicare и около 33,6 миллионов долларов для пациентов. Включение биоаналога афлиберцепта позволит добиться еще большей экономии.
6. Перспективы на будущее и биоаналоги в разработке
Заголовок раздела «6. Перспективы на будущее и биоаналоги в разработке»Биоаналоги в разработке
Заголовок раздела «Биоаналоги в разработке»Вслед за ранибизумабом и афлиберцептом несколько биоаналогов анти-VEGF препаратов находятся на стадии разработки и рассмотрения. К представительным разрабатываемым продуктам относятся CKD-701, XSB-001, Xlucane, LUBT010, SB15 (биоаналог афлиберцепта) и другие.
Что касается биоаналогов бевацизумаба (Авастин), обсуждаются юридические и регуляторные вопросы, и существуют проблемы для одобрения в офтальмологической области.
Накопление долгосрочных данных
Заголовок раздела «Накопление долгосрочных данных»Накопление проспективных долгосрочных данных по безопасности и эффективности является наиболее важной задачей 7). Поскольку текущие РКИ фазы 3 имеют в основном период наблюдения 1–2 года, необходимы долгосрочные данные наблюдения в течение 5 лет и более. Сбор данных реальной клинической практики (RWE) также становится все более важным.
Будущие задачи
Заголовок раздела «Будущие задачи»- Расширение доказательной базы по взаимозаменяемости (переключению) между биоаналогами
- Расширение одобренных показаний в разных странах, включая Японию
- Улучшение образования и информирования пациентов и медицинских работников
- Создание систем назначения и отпуска (разъяснение правил замены взаимозаменяемых продуктов)
7. Список литературы
Заголовок раздела «7. Список литературы»- Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
- Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
- Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
- Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
- Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
- Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
- American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.