التعريف
التشابه مع المنتج المرجعي: عدم وجود اختلافات ذات دلالة إكلينيكية في السلامة والنقاء والفعالية
خصوصية التصنيع: يتم إنتاجه باستخدام خلايا حية. من المستحيل إعادة إنتاج نفس الجزيء تمامًا
الأدوية الحيوية المماثلة في طب العيون
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هو الدواء الحيوي المماثل؟
Section titled “1. ما هو الدواء الحيوي المماثل؟”الدواء الحيوي المماثل (biosimilar) هو مستحضر بيولوجي تم التأكد من أنه مشابه بدرجة عالية لدواء بيولوجي مرخص مسبقًا (المنتج المرجعي)، ولا توجد اختلافات ذات دلالة إكلينيكية في السلامة والنقاء والفعالية7).
يختلف جوهريًا عن الأدوية الجنيسة المصنعة كيميائيًا. يتم إنتاج الأدوية الحيوية المماثلة باستخدام خلايا حية (مثل الإشريكية القولونية، الخميرة، خلايا المبيض من الهامستر الصيني)، وبالتالي فهي ذات وزن جزيئي كبير وبنية معقدة. من المستحيل إعادة إنتاج جزيء مطابق تمامًا للمنتج المرجعي، ويتم تصنيفها على أنها منتجات مشابهة بدرجة عالية. بينما يتطلب تطوير المنتج المرجعي من 10 إلى 15 عامًا وتكلفة تتراوح بين 1.2 و 2.5 مليار دولار، فإن فترة تطوير الدواء الحيوي المماثل تتراوح بين 8 و 10 سنوات تقريبًا، وتكون التكلفة حوالي عُشر التكلفة.
أهم الأدوية الحيوية المماثلة في مجال طب العيون هي تلك المشابهة للأدوية المضادة لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) المستخدمة في علاج الضمور البقعي المرتبط بالعمر (nAMD)، والوذمة البقعية السكرية، وانسداد الوريد الشبكي.
الفرق عن الأدوية الجنيسة
تعقيد الجزيء: على عكس الأدوية منخفضة الوزن الجزيئي، فهي جزيئات بروتينية كبيرة ومعقدة
طريقة الإنتاج: تتطلب خلايا حية بدلاً من التخليق الكيميائي
تكلفة التطوير
المنتج المرجعي: 10-15 سنة، 1.2-2.5 مليار دولار
الدواء الحيوي المماثل: 8-10 سنوات، التكلفة حوالي عُشر التكلفة
استقراء المؤشرات
مبدأ الاستقراء: قد تُمنح نفس المؤشرات العلاجية للدواء المرجعي لمؤشرات لم تخضع لتجارب سريرية
Q
ما الفرق بين الدواء الحيوي المماثل والدواء الجنيس؟
A
الدواء الجنيس مطابق كيميائياً للدواء المرجعي، بينما الدواء الحيوي المماثل هو جزيء بروتيني معقد يُنتج في خلايا حية، وهو مشابه بدرجة كبيرة للدواء المرجعي ولكنه ليس مطابقاً تماماً. نظراً لتعقيد عملية التصنيع، تكون تكاليف التطوير أعلى، كما تختلف متطلبات التجارب السريرية اللازمة للموافقة عن تلك الخاصة بالأدوية الجنيسة.
2. عملية الموافقة والإطار التنظيمي
Section titled “2. عملية الموافقة والإطار التنظيمي”في الولايات المتحدة، صدر قانون المنافسة في أسعار المنتجات البيولوجية والابتكار (BPCIA) عام 2009، مما أرسى معايير الموافقة على الأدوية الحيوية المماثلة. بالنسبة للموافقة على الأدوية الحيوية المماثلة في طب العيون، بينما يتطلب الدواء المرجعي عادةً تجربتين سريريتين مقارنتين، قد تكون تجربة سريرية مقارنة واحدة كافية للدواء الحيوي المماثل7).
تتطلب تجارب الموافقة على الأدوية الحيوية المماثلة في طب العيون لعلاج nAMD فترة متابعة لا تقل عن 9 أشهر، ويجب إثبات التكافؤ في السلامة والفعالية مع الدواء المرجعي8).
المنتج القابل للتبادل (Interchangeable Product)
Section titled “المنتج القابل للتبادل (Interchangeable Product)”المنتج القابل للتبادل هو دواء حيوي مماثل يحصل على وضع خاص يسمح باستبداله بالدواء المرجعي في الصيدلية دون تدخل الطبيب الموصي. للحصول على هذا التصنيف، يلزم تقديم بيانات إضافية تثبت أن السلامة والفعالية تظلان محافظتين عند التبديل المتعدد بين الدواء المرجعي والدواء الحيوي المماثل والعكس.
Q
ما معنى "المنتج القابل للتبادل"؟
A
يشير إلى المنتج الذي يمكن للصيدلية استبداله بالدواء المرجعي دون تغيير الوصفة الطبية من قبل الطبيب. حصل Cimerli (ranibizumab-eqrn) على تصنيف المنتج القابل للتبادل لجميع المؤشرات الخمسة، كما حصل Byooviz على هذا التصنيف أيضاً7). يلعب تصنيف المنتج القابل للتبادل دوراً مهماً في نشر الأدوية الحيوية المماثلة وخفض التكاليف الطبية.
3. الأدوية الحيوية المماثلة المعتمدة في طب العيون
Section titled “3. الأدوية الحيوية المماثلة المعتمدة في طب العيون”الأدوية الحيوية المماثلة لرانيبيزوماب
Section titled “الأدوية الحيوية المماثلة لرانيبيزوماب”تمت الموافقة على أدوية حيوية مماثلة لرانيبيزوماب (الدواء المرجعي: Lucentis) في عدة دول بما في ذلك الولايات المتحدة واليابان.
فيما يلي أهم الأدوية الحيوية المماثلة لرانيبيزوماب:
| اسم المنتج | الاسم العام (لاحقة INN) | سنة الموافقة (الولايات المتحدة) |
|---|---|---|
| Byooviz | ranibizumab-nuna (SB11) | 2021 |
| Cimerli | ranibizumab-eqrn (FYB201) | 2022 |
| RBZ BS (اليابان) | رانيبيزوماب BS | سبتمبر 2021 |
Byooviz (ranibizumab-nuna, SB11): أول بديل حيوي للعيون في الولايات المتحدة، حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2021 7). في تجربة سريرية عشوائية من المرحلة الثالثة شملت 705 مريضًا بـ nAMD، كان الفرق في أفضل حدة بصرية مصححة (BCVA) بين Byooviz والرانيبيزوماب الأصلي -0.8 حرفًا فقط، مما يؤكد التكافؤ عند عام واحد 2),4). أظهر تحليل المناعة أن ظهور الأجسام المضادة للدواء (ADA) كان مكافئًا بين SB11 والدواء الأصلي، دون تأثير على الحرائك الدوائية أو السلامة 3). حصل Byooviz لاحقًا على حالة المنتج القابل للتبديل 7).
Cimerli (ranibizumab-eqrn, FYB201): حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2022 7). في تجربة COLUMBUS-AMD (477 مريضًا)، كان متوسط تحسن أفضل حدة بصرية مصححة +7.8 حرفًا في مجموعة FYB201 مقابل +8.0 حرفًا في المجموعة الأصلية، مما يؤكد التكافؤ 5). حصل على تصنيف المنتج القابل للتبديل لجميع المؤشرات الخمسة المعتمدة للرانيبيزوماب 7). تم اعتماده كبديل حيوي بناءً على بيانات المرحلة الثالثة 5).
البديل الحيوي للرانيبيزوماب في اليابان: تمت الموافقة عليه في سبتمبر 2021 لعلاج الأوعية الدموية المشيمية الحديثة (CNV) المرتبطة بقصر النظر 1). في تجربة عشوائية محكومة شملت 351 مريضًا قبل الموافقة، تم تأكيد التكافؤ مع الدواء الأصلي، ولم يتم تسجيل أي حالات التهاب القزحية 1). أظهرت مراجعة منهجية لعدة بدائل حيوية أن النتائج مكافئة للدواء الأصلي 6).
البدائل الحيوية لأفليبيرسيبت
Section titled “البدائل الحيوية لأفليبيرسيبت”في عام 2024، حصلت 5 بدائل حيوية لأفليبيرسيبت (الدواء الأصلي: Eylea) على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية 8),9). جميعها عبارة عن تركيبات للحقن داخل الجسم الزجاجي بجرعة 2 ملغ، وملف الأحداث الضائرة يتوافق مع الأفليبيرسيبت الأصلي 7).
فيما يلي البدائل الحيوية المعتمدة لأفليبيرسيبت:
| اسم المنتج | الاسم العام (لاحقة INN) | الشركة المصنعة |
|---|---|---|
| Yesafili | aflibercept-jbvf | Biogen/Samsung Bioepis |
| Opuviz | aflibercept-yszy | Regeneron/Mylan |
| Ahzantive | aflibercept-mrbb | Coherus BioSciences |
| Enzeevu | aflibercept-abzv | Amgen |
| بافبلو | aflibercept-ayyh | فايزر |
4. أدلة الفعالية والسلامة
Section titled “4. أدلة الفعالية والسلامة”الفعالية
Section titled “الفعالية”أكدت عدة تجارب عشوائية محكومة من المرحلة الثالثة واسعة النطاق أن فعالية الأدوية الحيوية المماثلة لرانيبيزوماب تعادل فعالية المنتج الأصلي2),4),5).
في تجربة Woo وآخرين (2021) من المرحلة الثالثة (nAMD، 705 مريضًا)، كان التغير في أفضل حدة بصرية مصححة عند 52 أسبوعًا متكافئًا بين SB11 (Byooviz) ورانيبيزوماب الأصلي (الفرق: −0.8 حرف)، مما استوفى معايير التكافؤ الإحصائي2).
في تجربة COLUMBUS-AMD (nAMD، 477 مريضًا) لـ Holz وآخرين (2022)، كان متوسط تحسن البصر في مجموعة FYB201 (Cimerli) +7.8 حرفًا، وفي مجموعة المنتج الأصلي +8.0 حرفًا، مما يؤكد أنه ضمن هامش التكافؤ المحدد مسبقًا5).
من ناحية أخرى، لا تزال البيانات الطولية طويلة الأجل محدودة، ويُعد تراكم الأدلة على المتابعة طويلة الأجل لأكثر من 5 سنوات تحديًا مستقبليًا7).
السلامة والمناعة
Section titled “السلامة والمناعة”تعد المناعة جانبًا مهمًا بشكل خاص في تقييم سلامة الأدوية الحيوية المماثلة.
أبلغ Bressler وآخرون (2023) في تحليل لاحق لـ SB11 أن معدل ظهور الأجسام المضادة للدواء (ADA) كان متكافئًا بين SB11 ورانيبيزوماب الأصلي، وأن وجود ADA لم يؤثر بشكل كبير على الحرائك الدوائية أو حدة البصر أو السلامة3).
تجدر الإشارة إلى أن اختلاف تركيبة السواغ (المواد المضافة) عن المنتج الأصلي قد يؤثر على ملف السلامة8).
التهاب العين الداخلي غير المعدي بعد الحقن: من الأحداث الضائرة النادرة المبلغ عنها التهاب الجزء الأمامي غير المعدي بعد إعطاء الدواء الحيوي المماثل.
أبلغ Tetsumoto وآخرون (2024) عن حالة رجل يبلغ من العمر 74 عامًا أصيب بالتهاب حاد غير معدٍ في الجزء الأمامي بعد حقن رانيبيزوماب الحيوي المماثل داخل الجسم الزجاجي1). تلقى المريض الحقن بعد يومين من تلقي لقاح كوفيد-19، وفي غضون 24 ساعة ظهرت خلايا الغرفة الأمامية 3+ وflare 2+. تحسنت الأعراض بحلول اليوم الرابع باستخدام قطرات بيتاميثازون.
يُفترض أن آلية حدوث الالتهاب المعقم داخل العين تتمثل في تعرف الخلايا المقدمة للمستضد على النمط الإبيتوبي الخارجي الخاص بالدواء الحيوي المماثل، مما يؤدي إلى تنشيط مناعي 1). كما أُشير إلى أن التنشيط المناعي بعد التطعيم ضد كوفيد-19 قد عزز الالتهاب بشكل تآزري 1). في الوقت الحالي، يُوصى بفاصل زمني لا يقل عن أسبوعين بين التطعيم ضد كوفيد-19 والحقن داخل الزجاجي لمضاد VEGF 1).
تجدر الإشارة إلى أن التهاب العين (المعدي بنسبة 0.02-0.14%، والمعقم بنسبة 0.005-4.4%) هو حدث ضار معروف أيضًا مع أدوية مضاد VEGF الأصلية 1)، وليس خطرًا خاصًا بالأدوية الحيوية المماثلة.
Q
هل تأثير الدواء الحيوي المماثل مماثل للدواء الأصلي؟
A
أكدت العديد من التجارب السريرية العشوائية من المرحلة الثالثة أن تحسين حدة البصر يعادل إحصائيًا الدواء الأصلي 2),4),5). ومع ذلك، لا تزال البيانات المستقبلية طويلة المدى (أكثر من 5 سنوات) محدودة 7)، ومن المهم مواصلة جمع البيانات في المستقبل.
5. التكلفة والأثر الاقتصادي الصحي
Section titled “5. التكلفة والأثر الاقتصادي الصحي”تشكل أدوية مضاد VEGF أكثر من 10% من إجمالي مدفوعات الجزء ب من برنامج ميديكير (التأمين الصحي العام لكبار السن في الولايات المتحدة)، ويحتل رانيبيزوماب وأفليبيرسيبت مكانة مرتفعة بين هذه الأدوية.
تكلفة الشراء بالجملة (WAC) للأدوية الحيوية المماثلة أقل بكثير من الأدوية الأصلية.
| المنتج | التركيز | WAC (لقارورة واحدة) |
|---|---|---|
| ranibizumab-nuna (Byooviz) | 0.5 مجم | 1,130 دولارًا |
| ranibizumab-eqrn (Cimerli) | 0.3 ملغ | 816 دولارًا |
إذا تم تحويل جميع المرضى من الدواء الأصلي إلى البديل الحيوي لرانيبيزوماب، فمن المتوقع توفير حوالي 132 مليون دولار سنويًا لبرنامج Medicare وحوالي 33.6 مليون دولار سنويًا من التكاليف التي يتحملها المرضى.
في قانون خفض التضخم الأمريكي (IRA، 2022)، تم رفع الدفعة الإضافية للبدائل الحيوية (إضافة ASP) من 6% إلى 8%، مما يشكل حافزًا لتعزيز وصف البدائل الحيوية.
تأثير خفض التكاليف الطبية
برنامج Medicare ككل: من المتوقع توفير حوالي 132 مليون دولار سنويًا
التكاليف التي يتحملها المرضى: من المتوقع تخفيض حوالي 33.6 مليون دولار سنويًا
تعزيز المنافسة السعرية
سعر الجملة (WAC) أقل من الدواء الأصلي: Byooviz 1,130 دولارًا، Cimerli 816 دولارًا (بما يعادل 0.5 ملغ و0.3 ملغ)
قانون خفض التضخم: زيادة إضافة ASP من 6% إلى 8%
تحسين الوصول
منتجات قابلة للتبديل: يمكن الاستبدال في الصيدلية مما يحسن وصول المرضى
استقراء المؤشرات: يمكن استخدامه لنفس الأمراض المتعددة مثل الدواء الأصلي
Q
كم يمكن تخفيض التكاليف عند التحول إلى البديل الحيوي؟
A
إذا تحول جميع المرضى من الدواء الأصلي إلى البديل الحيوي لرانبيزوماب، فمن المتوقع توفير حوالي 132 مليون دولار سنويًا لبرنامج Medicare وحوالي 33.6 مليون دولار سنويًا من التكاليف التي يتحملها المرضى. وإذا تم تضمين البديل الحيوي لأفليبيرسيبت، فمن المتوقع تحقيق وفورات أكبر.
6. التوقعات المستقبلية والبدائل الحيوية قيد التطوير
Section titled “6. التوقعات المستقبلية والبدائل الحيوية قيد التطوير”البدائل الحيوية قيد التطوير
Section titled “البدائل الحيوية قيد التطوير”بعد رانبيزوماب وأفليبيرسيبت، هناك العديد من البدائل الحيوية لمضادات VEGF قيد التطوير والمراجعة. تشمل الأمثلة البارزة CKD-701 وXSB-001 وXlucane وLUBT010 وSB15 (البديل الحيوي لأفليبيرسيبت).
بالنسبة للبديل الحيوي لبيفاسيزوماب (أفاستين)، هناك نقاشات حول القضايا القانونية والتنظيمية، وتوجد تحديات للحصول على الموافقة في مجال طب العيون.
تراكم البيانات طويلة المدى
Section titled “تراكم البيانات طويلة المدى”يعد تراكم بيانات السلامة والفعالية طويلة المدى من خلال الدراسات المستقبلية أمرًا بالغ الأهمية 7). نظرًا لأن التجارب العشوائية المضبوطة من المرحلة الثالثة الحالية تتابع المرضى لمدة 1-2 سنوات بشكل أساسي، فإن البيانات طويلة المدى لمدة 5 سنوات أو أكثر مطلوبة. كما تزداد أهمية جمع الأدلة من العالم الحقيقي (RWE).
التحديات المستقبلية
Section titled “التحديات المستقبلية”- توسيع الأدلة حول قابلية التبديل بين البدائل الحيوية
- توسيع المؤشرات المعتمدة في كل بلد بما في ذلك اليابان
- تعزيز التعليم وتوفير المعلومات للمرضى ومقدمي الرعاية الصحية
- تطوير أنظمة الوصف والصرف (توضيح قواعد الاستبدال للمنتجات القابلة للتبديل)
7. المراجع
Section titled “7. المراجع”- Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
- Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
- Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
- Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
- Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
- Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
- American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.