Definisi
Kemiripan dengan produk referensi: Tidak ada perbedaan yang bermakna secara klinis dalam keamanan, kemurnian, dan potensi
Kekhususan produksi: Diproduksi menggunakan sel hidup. Tidak mungkin mereproduksi molekul yang identik
Biosimilar dalam Oftalmologi
Poin Penting Sekilas
Section titled “Poin Penting Sekilas”1. Apa itu biosimilar?
Section titled “1. Apa itu biosimilar?”Biosimilar adalah produk biologis yang sangat mirip dengan produk obat biologis yang telah disetujui (produk referensi) dan telah dipastikan tidak memiliki perbedaan yang bermakna secara klinis dalam hal keamanan, kemurnian, dan potensi7).
Biosimilar berbeda secara fundamental dengan obat generik yang diproduksi melalui sintesis kimia. Biosimilar diproduksi menggunakan sel hidup (misalnya E. coli, ragi, sel ovarium hamster Cina), sehingga memiliki berat molekul besar dan struktur kompleks. Tidak mungkin mereproduksi molekul yang identik persis dengan produk referensi, sehingga diklasifikasikan sebagai produk yang sangat mirip. Sementara pengembangan produk referensi membutuhkan waktu 10-15 tahun dan biaya 1,2-2,5 miliar dolar, periode pengembangan biosimilar sekitar 8-10 tahun dengan biaya sekitar sepersepuluhnya.
Biosimilar yang paling penting di bidang oftalmologi adalah biosimilar obat anti-VEGF (faktor pertumbuhan endotel vaskular) yang digunakan untuk degenerasi makula terkait usia (nAMD), edema makula diabetik, dan oklusi vena retina.
Perbedaan dengan obat generik
Kompleksitas molekul: Tidak seperti obat molekul kecil, ini adalah molekul protein besar dan kompleks
Metode produksi: Membutuhkan sel hidup, bukan sintesis kimia
Biaya pengembangan
Produk referensi: 10-15 tahun, 1,2-2,5 miliar dolar
Biosimilar: 8-10 tahun, biaya sekitar sepersepuluh
Ekstrapolasi indikasi
Prinsip ekstrapolasi: Indikasi yang sama dengan produk asli dapat diberikan untuk indikasi yang belum diuji dalam uji klinis
Q
Apa perbedaan antara biosimilar dan obat generik?
A
Obat generik identik secara kimia dengan produk asli, sedangkan biosimilar adalah molekul protein kompleks yang diproduksi dalam sel hidup, sangat mirip dengan produk asli tetapi tidak identik. Karena kompleksitas proses produksi, biaya pengembangan lebih tinggi, dan persyaratan uji klinis untuk persetujuan juga berbeda dari obat generik.
2. Proses Persetujuan dan Kerangka Regulasi
Section titled “2. Proses Persetujuan dan Kerangka Regulasi”Di Amerika Serikat, Undang-Undang Persaingan Harga dan Inovasi Produk Biologis (BPCIA) ditetapkan pada tahun 2009, yang mengkodifikasi standar persetujuan untuk biosimilar. Untuk persetujuan biosimilar oftalmik, sementara produk referensi biasanya memerlukan dua uji klinis komparatif, biosimilar mungkin hanya memerlukan satu uji klinis komparatif yang memadai7).
Uji persetujuan untuk biosimilar oftalmik yang menargetkan nAMD memerlukan periode tindak lanjut minimal 9 bulan, dan harus menunjukkan kesetaraan keamanan dan kemanjuran dengan produk asli8).
Produk yang Dapat Dipertukarkan (Interchangeable Product)
Section titled “Produk yang Dapat Dipertukarkan (Interchangeable Product)”Produk yang dapat dipertukarkan adalah biosimilar yang mendapat status khusus yang memungkinkan penggantian dengan produk asli di apotek tanpa intervensi dokter peresep. Untuk mendapatkan status ini, diperlukan data tambahan yang menunjukkan bahwa keamanan dan kemanjuran tetap terjaga ketika dilakukan pergantian berulang antara produk asli dan biosimilar, dan sebaliknya.
Q
Apa yang dimaksud dengan "produk yang dapat dipertukarkan"?
A
Ini merujuk pada produk yang dapat digantikan oleh apotek dengan produk asli tanpa perubahan resep dari dokter. Cimerli (ranibizumab-eqrn) telah menerima status dapat dipertukarkan untuk kelima indikasinya, dan Byooviz juga telah memperoleh status tersebut7). Status dapat dipertukarkan memainkan peran penting dalam penyebaran biosimilar dan pengurangan biaya medis.
3. Biosimilar yang Disetujui di Bidang Oftalmologi
Section titled “3. Biosimilar yang Disetujui di Bidang Oftalmologi”Biosimilar Ranibizumab
Section titled “Biosimilar Ranibizumab”Biosimilar untuk ranibizumab (produk asli: Lucentis) telah disetujui di beberapa negara termasuk Amerika Serikat dan Jepang.
Berikut adalah biosimilar ranibizumab utama:
| Nama Produk | Nama Generik (akhiran INN) | Tahun Persetujuan (AS) |
|---|---|---|
| Byooviz | ranibizumab-nuna (SB11) | 2021 |
| Cimerli | ranibizumab-eqrn (FYB201) | 2022 |
| RBZ BS (Jepang) | ranibizumab BS | September 2021 |
Byooviz (ranibizumab-nuna, SB11): Biosimilar mata pertama di AS yang mendapat persetujuan FDA pada tahun 2021 7). Dalam RCT fase 3 pada 705 pasien nAMD, perbedaan dalam Best Corrected Visual Acuity (BCVA) antara SB11 dan ranibizumab asli hanya −0,8 huruf, menunjukkan kesetaraan pada 1 tahun 2),4). Analisis imunogenisitas menunjukkan kejadian antibodi anti-obat (ADA) setara antara SB11 dan produk asli, tanpa dampak pada farmakokinetik atau keamanan 3). Byooviz kemudian memperoleh status produk yang dapat dipertukarkan 7).
Cimerli (ranibizumab-eqrn, FYB201): Mendapat persetujuan FDA pada tahun 2022 7). Dalam uji COLUMBUS-AMD (477 pasien), rata-rata peningkatan BCVA adalah +7,8 huruf pada kelompok FYB201 vs +8,0 huruf pada kelompok asli, menunjukkan kesetaraan 5). Mendapat status dapat dipertukarkan untuk semua 5 indikasi ranibizumab yang disetujui 7). Produk ini disetujui sebagai biosimilar berdasarkan data fase 3 5).
Ranibizumab BS Jepang: Disetujui pada September 2021 untuk neovaskularisasi koroidal miopik (CNV) 1). Dalam RCT pra-persetujuan pada 351 pasien, kesetaraan dengan produk asli dikonfirmasi, dan tidak ada kasus iritis yang dilaporkan 1). Tinjauan sistematis terhadap beberapa biosimilar menunjukkan hasil yang setara dengan produk asli 6).
Biosimilar Aflibercept
Section titled “Biosimilar Aflibercept”Pada tahun 2024, 5 biosimilar aflibercept (produk asli: Eylea) mendapat persetujuan FDA 8),9). Semuanya merupakan formulasi injeksi intravitreal 2 mg, dengan profil efek samping yang konsisten dengan aflibercept asli 7).
Berikut adalah biosimilar aflibercept yang telah disetujui:
| Nama produk | Nama generik (akhiran INN) | Pabrikan |
|---|---|---|
| Yesafili | aflibercept-jbvf | Biogen/Samsung Bioepis |
| Opuviz | aflibercept-yszy | Regeneron/Mylan |
| Ahzantive | aflibercept-mrbb | Coherus BioSciences |
| Enzeevu | aflibercept-abzv | Amgen |
| Pavblu | aflibercept-ayyh | Pfizer |
4. Bukti Efektivitas dan Keamanan
Section titled “4. Bukti Efektivitas dan Keamanan”Efektivitas
Section titled “Efektivitas”Beberapa uji coba acak terkontrol fase 3 skala besar telah mengonfirmasi bahwa efektivitas biosimilar ranibizumab setara dengan produk asli2),4),5).
Dalam uji coba fase 3 oleh Woo dkk. (2021) (nAMD, 705 pasien), perubahan ketajaman penglihatan terkoreksi terbaik pada minggu ke-52 setara antara SB11 (Byooviz) dan ranibizumab asli (selisih: −0,8 huruf), memenuhi kriteria kesetaraan statistik2).
Dalam uji coba COLUMBUS-AMD (nAMD, 477 pasien) oleh Holz dkk. (2022), rata-rata perbaikan penglihatan pada kelompok FYB201 (Cimerli) adalah +7,8 huruf, dan pada kelompok produk asli +8,0 huruf, yang dikonfirmasi berada dalam margin kesetaraan yang telah ditentukan5).
Di sisi lain, data longitudinal jangka panjang masih terbatas, dan akumulasi bukti untuk tindak lanjut jangka panjang lebih dari 5 tahun merupakan tantangan di masa depan7).
Keamanan dan Imunogenisitas
Section titled “Keamanan dan Imunogenisitas”Imunogenisitas merupakan aspek yang sangat penting dalam evaluasi keamanan biosimilar.
Bressler dkk. (2023) dalam analisis post hoc SB11 melaporkan bahwa tingkat kejadian antibodi anti-obat (ADA) setara antara SB11 dan ranibizumab asli, dan keberadaan ADA tidak mempengaruhi farmakokinetik, ketajaman penglihatan, atau keamanan secara signifikan3).
Perlu diperhatikan bahwa perbedaan komposisi eksipien (bahan tambahan) dari produk asli dapat mempengaruhi profil keamanan8).
Peradangan intraokular non-infeksi pasca injeksi: Efek samping yang jarang dilaporkan adalah peradangan segmen anterior non-infeksi setelah pemberian biosimilar.
Tetsumoto dkk. (2024) melaporkan kasus seorang pria berusia 74 tahun yang mengalami peradangan segmen anterior akut non-infeksi setelah injeksi intravitreal biosimilar ranibizumab1). Pasien menerima injeksi 2 hari setelah vaksinasi COVID-19, dan dalam 24 jam muncul sel bilik mata depan 3+ dan flare 2+. Gejala membaik pada hari ke-4 dengan tetes betametason.
Mekanisme terjadinya peradangan intraokular steril diduga karena epitop asing spesifik biosimilar dikenali oleh sel penyaji antigen, yang mengaktifkan respons imun 1). Selain itu, diindikasikan bahwa aktivasi imun setelah vaksinasi COVID-19 mungkin secara sinergis meningkatkan peradangan 1). Saat ini, direkomendasikan jarak setidaknya 2 minggu antara vaksinasi COVID-19 dan injeksi intravitreal anti-VEGF 1).
Perlu dicatat bahwa endoftalmitis (infeksi 0,02–0,14%, steril 0,005–4,4%) juga merupakan efek samping yang diketahui pada obat anti-VEGF originator 1), dan bukan risiko khusus biosimilar.
Q
Apakah efek biosimilar sama dengan originator?
A
Beberapa RCT fase 3 telah mengonfirmasi bahwa perbaikan ketajaman penglihatan secara statistik setara dengan originator 2),4),5). Namun, data prospektif jangka panjang (>5 tahun) masih terbatas 7), dan pengumpulan data berkelanjutan di masa depan penting dilakukan.
5. Biaya dan Dampak Ekonomi Kesehatan
Section titled “5. Biaya dan Dampak Ekonomi Kesehatan”Obat anti-VEGF menyumbang lebih dari 10% dari total pembayaran Medicare Part B (asuransi publik untuk lansia di AS), dan ranibizumab serta aflibercept termasuk obat dengan pengeluaran tertinggi.
Biaya akuisisi grosir (WAC) biosimilar jauh lebih rendah daripada originator.
| Produk | Kekuatan | WAC (per vial) |
|---|---|---|
| ranibizumab-nuna (Byooviz) | 0,5 mg | $1.130 |
| ranibizumab-eqrn (Cimerli) | 0,3 mg | 816 dolar |
Jika semua pasien beralih dari produk asli ke biosimilar ranibizumab, diperkirakan penghematan tahunan sekitar $132 juta untuk Medicare dan sekitar $33,6 juta dari biaya sendiri pasien.
Undang-Undang Pengendalian Inflasi AS (IRA, 2022) menaikkan pembayaran tambahan biosimilar (tambahan ASP) dari 6% menjadi 8%, yang menjadi insentif untuk mendorong peresepan biosimilar.
Efek Penghematan Biaya Medis
Medicare secara keseluruhan: Diperkirakan penghematan sekitar $132 juta per tahun
Biaya sendiri pasien: Diperkirakan penghematan sekitar $33,6 juta per tahun
Mendorong Persaingan Harga
WAC lebih rendah dari produk asli: Byooviz $1.130, Cimerli $816 (setara 0,5 mg dan 0,3 mg)
Undang-Undang Pengendalian Inflasi: Kenaikan tambahan ASP dari 6% menjadi 8%
Peningkatan Akses
Produk yang dapat dipertukarkan: Penggantian di apotek dimungkinkan, meningkatkan akses pasien
Ekstrapolasi indikasi: Dapat digunakan untuk beberapa penyakit yang sama seperti produk asli
Q
Berapa banyak biaya yang dapat dihemat dengan beralih ke biosimilar?
A
Jika semua pasien beralih dari produk asli ke biosimilar ranibizumab, diperkirakan penghematan tahunan sekitar $132 juta untuk Medicare dan sekitar $33,6 juta untuk biaya sendiri pasien. Jika termasuk biosimilar aflibercept, penghematan yang lebih besar diharapkan.
6. Prospek Masa Depan dan Biosimilar dalam Pengembangan
Section titled “6. Prospek Masa Depan dan Biosimilar dalam Pengembangan”Biosimilar dalam Pengembangan
Section titled “Biosimilar dalam Pengembangan”Setelah ranibizumab dan aflibercept, beberapa biosimilar anti-VEGF sedang dalam pengembangan dan peninjauan. Contoh penting termasuk CKD-701, XSB-001, Xlucane, LUBT010, dan SB15 (biosimilar aflibercept).
Mengenai biosimilar bevacizumab (Avastin), terdapat diskusi tentang masalah hukum dan regulasi, serta tantangan untuk mendapatkan persetujuan di bidang oftalmologi.
Akumulasi Data Jangka Panjang
Section titled “Akumulasi Data Jangka Panjang”Akumulasi data keamanan dan efektivitas jangka panjang prospektif adalah masalah yang paling penting 7). Karena uji coba acak terkontrol fase 3 saat ini sebagian besar memiliki masa tindak lanjut 1-2 tahun, data tindak lanjut jangka panjang 5 tahun atau lebih diperlukan. Pengumpulan bukti dunia nyata (RWE) juga semakin penting.
Tantangan Masa Depan
Section titled “Tantangan Masa Depan”- Memperluas bukti mengenai kompatibilitas (switching) antar biosimilar
- Perluasan indikasi yang disetujui di setiap negara termasuk Jepang
- Peningkatan edukasi dan penyediaan informasi bagi pasien dan tenaga medis
- Pengembangan sistem peresepan dan dispensing (klarifikasi aturan substitusi untuk produk yang dapat dipertukarkan)
7. Referensi
Section titled “7. Referensi”- Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
- Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
- Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
- Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
- Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
- Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
- American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.