Injeksi intravitreal obat anti-VEGF adalah terapi dengan menyuntikkan obat langsung ke dalam rongga vitreus untuk menghambat kerja VEGF (neovaskularisasi dan peningkatan permeabilitas vaskular). Indikasi utama adalah penyakit pembuluh darah retina seperti degenerasi makula terkait usia, edema makula diabetik, dan oklusi vena retina.
Terapi anti-VEGF berkembang pesat dalam aplikasi klinis pada tahun 2000-an.
| Tahun | Peristiwa |
|---|---|
| 2004 | Pemberian bevacizumab intraokular secara eksploratif dimulai |
| 2006 | Ranibizumab disetujui FDA (uji MARINA/ANCHOR) 12) |
| 2011 | Aflibercept disetujui FDA (uji VIEW) 12) |
| 2019 | Brolucizumab disetujui FDA (uji HAWK/HARRIER) 10) |
| 2022 | Faricimab disetujui FDA (uji TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE) 8) |
Degenerasi makula terkait usia, edema makula diabetik, dan oklusi vena retina adalah tiga penyakit utama yang diindikasikan. Pada semua kondisi ini, VEGF diproduksi secara berlebihan, menyebabkan neovaskularisasi dan peningkatan permeabilitas vaskular yang mengakibatkan penurunan penglihatan pada makula. Dengan memberikan obat anti-VEGF langsung ke dalam vitreus, proses patologis ini dihambat untuk memperbaiki atau mempertahankan penglihatan. Dalam beberapa tahun terakhir, indikasi telah meluas hingga mencakup PDR, mCNV, ROP, polipoidal koroidal vaskulopati, dan lainnya.
| Nama Obat | Nama Dagang | Berat Molekul | Mekanisme Aksi | Dosis | Persetujuan (Jepang) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ranibizumab | Lucentis® | 48 kDa | Fragmen Fab anti-VEGF-A | 0,5 mg (AMD/RVO), 0,3 mg (DME) | 2009 |
| Aflibercept | Eylea® | 115 kDa | Penghambatan VEGF-A/B dan PlGF (reseptor umpan) | 2 mg / 8 mg (dosis tinggi) | 2012 |
| Pegaptanib | Macugen® | — | Aptamer VEGF165 | 0,3 mg | 2008 |
| Brolucizumab | Beovu® | 26 kDa | VEGF-A scFv | 6 mg | 2020 |
| Faricimab | Vabysmo® | 149 kDa | Antibodi bispesifik VEGF-A + Ang-2 | 6 mg | 2023 |
| Bevasizumab | Avastin® | 148 kDa | VEGF-A IgG panjang penuh | 1,25 mg | — (di luar indikasi) |
Ranibizumab (Lucentis®)
Berat molekul: 48 kDa (fragmen Fab)
Mekanisme kerja: Menghambat semua isoform VEGF-A
Uji klinis utama: Uji MARINA/ANCHOR membuktikan efektivitas pada AMD. Uji CATT menunjukkan kesetaraan dengan bevasizumab. 12)
Fitur: Dapat diberikan suplemen setiap 6 bulan melalui PDS. 98% tidak memerlukan suntikan bulanan setelah 2 tahun. 12)
Aflibercept (Eylea®)
Berat molekul: 115 kDa (protein fusi)
Mekanisme kerja: Menghambat tiga faktor secara bersamaan: VEGF-A, VEGF-B, dan PlGF. Afinitas tertinggi terhadap VEGF-A Kd=0,49 pM.
Uji klinis utama: Uji VIEW menunjukkan non-inferioritas terhadap ranibizumab. Dosis tinggi 8 mg (HD) memungkinkan interval hingga 16 minggu. 12, 13)
Karakteristik: Spektrum penghambatan VEGF yang luas. Pada DME, uji Protocol T menunjukkan perbaikan penglihatan 1 tahun terbesar. 13)
Brolucizumab (Beovu®)
Berat molekul: 26 kDa (scFv, terkecil di antara obat yang ada)
Mekanisme aksi: Struktur scFv memungkinkan pemberian dengan konsentrasi molar sekitar 12 kali lipat dari aflibercept. Penetrasi jaringan tinggi.
Uji klinis utama: Uji HAWK/HARRIER menunjukkan non-inferioritas. Hingga 55% mempertahankan interval 12 minggu. 10)
Catatan: Insiden IOI 4,4% (HAWK/HARRIER), 15-20% pada orang Jepang. Risiko vaskulitis retina dan oklusi vaskular. 10)
Faricimab (Vabysmo®)
Berat molekul: 149 kDa (antibodi IgG bispesifik)
Mekanisme aksi: Penghambatan simultan VEGF-A dan Ang-2 (angiopoietin-2). Obat target ganda pertama di dunia.
Uji klinis utama: TENAYA/LUCERNE (nAMD) hingga Q16W. 63% pasien nAMD mencapai Q16W pada tahun kedua. 8)
Karakteristik: Pada RVO (BALATON/COMINO), tingkat hilangnya kebocoran FA lebih unggul dari aflibercept. 8)
Bevacizumab (Avastin®)
Berat molekul: 148 kDa (IgG panjang penuh)
Mekanisme aksi: Penghambatan VEGF-A (penggunaan di luar indikasi untuk oftalmologi)
Uji klinis utama: Uji CATT mengonfirmasi efektivitas yang setara dengan ranibizumab. 12)
Penggunaan: Biaya jauh lebih rendah. Sediaan infus intravena digunakan setelah dibagi secara aseptik.
Pegaptanib (Macugen®)
Mekanisme aksi: Aptamer spesifik VEGF165
Status saat ini: Obat generasi pertama yang disetujui tahun 2008. Saat ini, obat generasi baru lebih dominan. Berkontribusi pada pembentukan konsep awal terapi anti-VEGF.
Ditentukan berdasarkan penyakit yang diindikasikan, preferensi interval pemberian, dan risiko komplikasi. Secara umum, pada nAMD, aflibercept, faricimab, dan brolucizumab unggul dalam hal perpanjangan interval pemberian. Pada DME, aflibercept dan faricimab adalah standar. Brolucizumab memiliki keuntungan tingkat regresi polip yang tinggi pada pasien PCV, dengan mempertimbangkan risiko IOI. Faricimab memungkinkan pemberian hingga Q16W (setiap 16 minggu), mengurangi beban kunjungan. Pada akhirnya, dokter yang merawat akan memutuskan secara komprehensif.
Di bidang oftalmologi, ini adalah penggunaan off-label, di mana sediaan infus intravena disiapkan secara aseptik untuk penggunaan mata. Uji coba CATT menunjukkan efektivitas yang setara dengan ranibizumab dalam meningkatkan ketajaman visual, dan digunakan secara luas di seluruh dunia karena biayanya yang jauh lebih rendah. Namun, di Jepang tidak ada cakupan asuransi, dan penggunaannya tergantung pada kebijakan institusi.
Pemberian anti-VEGF dilakukan dalam dua fase: fase induksi dan fase pemeliharaan.
Ranibizumab dianjurkan dengan 3 dosis awal (sebulan sekali) diikuti dengan pemberian PRN pada fase pemeliharaan, sementara aflibercept dianjurkan dengan 3 dosis awal (sebulan sekali) diikuti dengan pemberian tetap setiap 2 bulan atau metode T&E sebagai metode pemberian dasar, namun dalam beberapa tahun terakhir, metode T&E telah diadopsi di banyak fasilitas.
| Penyakit yang Diindikasikan | Obat yang Direkomendasikan | Fase Induksi | Fase Pemeliharaan |
|---|---|---|---|
| nAMD (Ranibizumab) | Lucentis® 0,5 mg | 1x sebulan × 3 kali1) | PRN (observasi bulanan) |
| nAMD (Aflibercept) | Eylea® 2 mg | 1x sebulan × 3 kali1) | Tetap setiap 2 bulan atau T&E (maksimal 3 bulan) |
| nAMD (Brolucizumab) | Beovu® 6 mg | 1x sebulan × 3 kali | Interval 8–12 minggu10) |
| nAMD (faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 dosis | Q8W hingga Q16W8) |
| DME (aflibercept) | Eylea® 2 mg | 1 kali per bulan × 5 kali2) | Setiap 2 bulan |
| DME (ranibizumab) | Lucentis® 0,5 mg | 1 kali per bulan × 3 kali2) | PRN |
| DME (faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 hingga 6 dosis | PTI (maksimal Q16W)8, 13) |
| RVO | Aflibercept/Faricimab | Q4W × 6 bulan | PTI (maks. Q16W) 8) |
| PDR | Ranibizumab 0,3 mg | — | Non-inferior terhadap PRP 5) |
| mCNV | Aflibercept/Ranibizumab | 1-3 kali awal | PRN (dapat remisi dosis tunggal) 4) |
| ROP (Ranibizumab) | Lucentis® 0,2 mg | Awal | Tambahan saat kambuh (interval ≥1 bulan) 3) |
| ROP (aflibercept) | Eylea® 0,4 mg | Dosis awal | Dosis ulang saat kambuh (interval minimal 1 bulan) 3) |
Penanganan PCV (Polypoidal Choroidal Vasculopathy): Brolucizumab unggul dalam tingkat regresi polip sekitar 79%, dan mencapai pemeliharaan interval 12 minggu sebesar 76% (48 minggu). 14) Faricimab dilaporkan efektif bahkan pada kasus PCV yang resisten terhadap ranibizumab. 15)
Uji BALATON (BRVO, n=553): Faricimab 6,0 mg vs aflibercept 2,0 mg Q4W, perubahan BCVA pada minggu ke-24 masing-masing +16,9 huruf dan +17,5 huruf (mencapai non-inferioritas). Tingkat hilangnya kebocoran FA adalah 33,6% untuk faricimab vs 21,0% untuk aflibercept (p nominal=0,0023), secara signifikan lebih unggul. 8)
Uji COMINO (CRVO/HRVO, n=729): Dengan regimen yang sama, perubahan BCVA pada minggu ke-24 masing-masing +16,9 huruf dan +17,3 huruf (mencapai non-inferioritas). Perubahan CST -461,6 μm vs -448,8 μm. Tingkat hilangnya kebocoran FA adalah 44,4% untuk faricimab vs 30,0% untuk aflibercept (p nominal=0,0002), secara signifikan lebih unggul, menunjukkan efek stabilisasi vaskular melalui inhibisi Ang-2. 8)
Kombinasi STTA (RVO): Kombinasi ranibizumab + triamcinolone suprakoroidal 4 mg secara signifikan mengurangi jumlah injeksi dibandingkan ranibizumab saja (4,4 kali → 2,47 kali, p<0,001). 11)
Obat anti-VEGF yang disetujui untuk pengobatan ROP (per Desember 2022) adalah dua obat berikut. 3)
Indikasi terapi (berdasarkan kriteria studi ETROP) 3):
Tingkat kekambuhan dan observasi 3):
Tingkat kekambuhan aflibercept adalah 13,9–28% (rata-rata waktu kekambuhan 11–14,2 minggu), ranibizumab 20,8–83,0% (waktu kekambuhan lebih awal 5,9–9,3 minggu). Saat menggunakan ranibizumab, diperlukan observasi ketat sejak awal pasca injeksi. Jika pembuluh darah retina belum meluas hingga Zona III, pemeriksaan fundus mingguan dianjurkan hingga 17 minggu setelah injeksi.
Catatan tentang A-ROP 3):
Pada A-ROP, 75,0–87,5% kasus memerlukan terapi tambahan dengan anti-VEGF saja. Terdapat kekambuhan dini dalam 1–3 minggu setelah injeksi, dan jika fibrosis luas, terapi anti-VEGF tunggal tidak diindikasikan (risiko ablasi retina traksional akibat kontraksi).
Teknik injeksi untuk ROP (perbedaan dari dewasa) 3):
Dalam uji Protocol T, perbaikan ketajaman penglihatan dengan aflibercept adalah yang terbesar pada 1 tahun. Namun, pada kelompok ringan (BCVA ≥ 20/40), tidak ada perbedaan signifikan secara statistik antara ketiga obat. 13) Faricimab dalam uji YOSEMITE/RHINE menunjukkan perbaikan ketajaman penglihatan yang setara dengan aflibercept, sementara dapat memperpanjang interval injeksi pada fase pemeliharaan (mencapai Q16W 60–64% pada tahun ke-2). 8) Pilih obat berdasarkan latar belakang pasien dan preferensi frekuensi kunjungan.
Anestesi: Mengingat kemungkinan desinfektan terciprat ke mata lainnya, berikan tetes mata Benoxil® pada kedua mata, kemudian tetes mata Xylocaine® 4% pada mata yang dirawat sebanyak dua kali.
Catatan tentang desinfeksi PA iodine:
Tindakan terhadap bakteri mulut: Gunakan drape berlubang dan masker untuk operator, asisten, dan semua pasien untuk mencegah percikan.
Jarak tusukan dari limbus bedah adalah sebagai berikut. Dengan mematuhi posisi tusukan, tusukan dapat dilakukan di pars plana (di belakang plica ciliaris), sehingga mencegah kerusakan lensa atau perdarahan vitreus.
| Kondisi mata | Jarak dari limbus |
|---|---|
| Mata dengan lensa alami | 4 mm (pars plana) |
| Mata afakia atau dengan lensa intraokular | 3,5 mm |
| Bayi prematur | 1,0–1,5 mm |
Jarum dimasukkan menuju pusat rongga vitreus. Jika tusukan dilakukan terlalu dekat dengan limbus, dapat merusak plica ciliaris dan menyebabkan perdarahan vitreus, serta meningkatkan risiko kerusakan lensa karena jarak yang lebih dekat ke lensa.
Karena dilakukan setelah anestesi tetes mata (Benoxil® / Xylocaine 4%), rasa sakit selama injeksi minimal. Mungkin ada sensasi iritasi dari antiseptik (PA iodine), tetapi tetes mata natrium hyaluronat efektif untuk mengurangi ketidaknyamanan awal pasca-prosedur.
Endoftalmitis infektif adalah komplikasi paling serius dengan angka kejadian sekitar 0,027–0,065%. Jika terjadi, memerlukan terapi darurat injeksi intravitreal vankomisin 1,0 mg + seftazidim 2,0 mg.
Tindakan pencegahan paling penting:
Mengenai tetes mata antibiotik profilaksis pascaoperasi, beberapa penelitian menunjukkan tidak menurunkan angka kejadian endoftalmitis, dan bukti efektivitasnya tidak konsisten.
Reaksi inflamasi intraokular tanpa infeksi bakteri, angka kejadian bervariasi 0,005–4,4% tergantung obat. 7)
Analisis kohort yang cocok dari IRIS Registry menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan dalam hasil visus antara manajemen injeksi saja dan vitrektomi dini. 21)
Brolucizumab diketahui menyebabkan IOI dengan frekuensi lebih tinggi dibandingkan obat anti-VEGF lainnya.
| Uji coba/Populasi | Insidens IOI | Catatan |
|---|---|---|
| HAWK/HARRIER (IOI keseluruhan) | 4,4% | Vaskulitis retina 3,6%, oklusi vaskular 2,1%10) |
| KESTREL (6 mg) | 3,7% (kontrol 0,5%) | Uji coba DME10) |
| MERLIN (interval 4 minggu) | 9,3% | Uji coba dihentikan10) |
| Kasus Jepang | 15-20% | 10) |
| Pasca pemasaran (vaskulitis + oklusi kompleks) | 3,73/10.000 suntikan |
Mayoritas IOI terjadi dalam 6 bulan setelah dosis pertama atau setelah 4 suntikan. 10)
Mekanisme: Tingkat positif ADA (antibodi anti-obat) tinggi pada brolucizumab (35–52%) dibandingkan ranibizumab dan aflibercept (<5%), dan diduga merupakan reaksi hipersensitivitas tipe III akibat deposisi kompleks imun. 10)
Skleritis (laporan pertama dunia): Skleritis posterior setelah injeksi brolucizumab dilaporkan pada 3 pasien Jepang, disertai peningkatan TIO 24–49 mmHg, dan satu kasus berkembang menjadi oklusi arteri retina dan vaskulitis. 9)
Terapi: Injeksi triamsinolon asetonid (STTA) 5–20 mg subkonjungtiva atau sub-Tenon efektif. Kombinasi dengan profilaksis STTA juga dilaporkan. 18, 19)
Insidens IOI adalah 2,0% pada nAMD, 1,3% pada DME, 1,4% pada RVO, dan 8,5% pada kasus injeksi bilateral. 8) Dalam survei pasca pemasaran, vaskulitis retina jarang terjadi (0,17/10.000 suntikan), namun vaskulitis retina oklusif hemoragik (HORV) dapat menyebabkan outcome yang parah. 8) HOLV diduga terkait dengan reaksi hipersensitivitas tipe IV (lambat) berdasarkan pemeriksaan patologis. 16)
Robekan RPE terjadi pada kelompok faricimab sebesar 2,7% di TENAYA dan 3,0% di LUCERNE, dengan tinggi PED >550 μm sebagai faktor risiko. 17)
Pada pasien ROP, setelah terapi anti-VEGF, membran fibrovaskular dapat berkontraksi dengan cepat menyebabkan ablasi retina traksional (TRD), komplikasi ini disebut crunch syndrome. 3) Jika proliferasi fibrosa luas, terapi anti-VEGF tunggal tidak diindikasikan, dan diperlukan vitrektomi. Pemeriksaan fundus dini setelah injeksi penting untuk memantau perubahan jaringan proliferatif.
Peningkatan tekanan intraokular sementara segera setelah injeksi terjadi pada semua pasien yang menerima injeksi. Injeksi 0,05 mL menyebabkan tekanan intraokular langsung meningkat menjadi 50 mmHg, tetapi biasanya reversibel. Pada pasien dengan riwayat glaukoma, perlu diwaspadai peningkatan tekanan intraokular yang persisten, dan jika perlu, dilakukan parasentesis bilik mata depan untuk dekompresi.
Secara teoritis terdapat risiko stroke dan infark miokard. Dalam uji HAWK untuk brolucizumab, ATE ditemukan sebesar 1,1-1,4%. 10) Pada pasien dengan riwayat sebelumnya, diperlukan pemberian yang hati-hati.
Jika muncul gejala berikut, segera periksakan ke dokter mata: ① penurunan tajam penglihatan, ② perburukan nyeri mata atau kemerahan, ③ peningkatan signifikan floaters, ④ munculnya sekret. Ini mungkin mengindikasikan endoftalmitis infeksius atau peradangan intraokular (IOI). Perhatian khusus diperlukan terutama 24-72 jam setelah injeksi.
Jika terjadi penurunan tajam penglihatan, perburukan floaters, kemerahan, atau nyeri mata, segera periksakan ke dokter mata. Setelah diagnosis, injeksi triamsinolon asetonid (STTA) subkonjungtiva atau sub-Tenon efektif, dan peradangan membaik pada sebagian besar kasus. 18, 19) Pemberian ulang harus dipertimbangkan dengan hati-hati setelah memastikan resolusi peradangan dengan LFP (Laser Flare Cell Photometer) dan lainnya. Jika disertai oklusi vaskular berat, pemberian ulang mungkin kontraindikasi, sehingga perlu dipertimbangkan penggantian ke obat alternatif.
VEGF berikatan dengan VEGFR-1 dan VEGFR-2 pada sel endotel vaskular, mendorong proliferasi sel endotel, peningkatan permeabilitas vaskular, dan pembentukan pembuluh darah baru.
Ketika kadar VEGF menurun setelah injeksi intravitreal, permeabilitas vaskular menurun dan edema makula membaik. Efek obat anti-VEGF bersifat sementara, sehingga diperlukan pemberian ulang secara berkala.
| Obat | Berat Molekul | Afinitas VEGF-A (Kd) | Target |
|---|---|---|---|
| Brolucizumab | 26 kDa | 28,4 pM | VEGF-A (semua isoform) |
| Ranibizumab | 48 kDa | 20,6 pM | VEGF-A (semua isoform) |
| Aflibercept | 115 kDa | 0,49 pM (tertinggi) | VEGF-A/B dan PlGF |
| Bevasizumab | 148 kDa | 35,1 pM | VEGF-A |
| Faricimab | 149 kDa | — | VEGF-A + Ang-2 |
Ang-2 berperan dalam destabilisasi pembuluh darah sebagai antagonis reseptor Tie-2. Penghambatan Ang-2 oleh faricimab menormalkan jalur Tie-2, meningkatkan stabilitas pembuluh darah dan mengurangi sensitivitas VEGF. Efek penghambatan ganda ini merupakan dasar farmakologis yang memungkinkan perpanjangan interval pemberian dosis.
Alasan pemberian 3-5 dosis tetap bulanan pada fase induksi adalah untuk menekan aktivitas penyakit secara kuat sejak dini. Metode T&E menyediakan kerangka kerja yang tidak membiarkan kekambuhan selama konsentrasi obat di dalam vitreus tetap dalam rentang terapeutik.
Pada PDS (Port Delivery System) ranibizumab, 98% pasien tidak memerlukan suntikan bulanan dengan pemberian ulang setiap 6 bulan. 12) Pada tahun 2025, perluasan indikasi untuk DME sedang dipertimbangkan. 13) Beban suntikan diperkirakan berkurang secara signifikan.
Dalam uji PULSAR (AMD), 79% mempertahankan interval 12 minggu dan 77% mempertahankan interval 16 minggu pada minggu ke-48. 12) Dalam uji PHOTON (DME), 93% mencapai interval 12 minggu atau lebih. 13)
Uji PROUD (Korea) sedang berlangsung untuk PCV dan AT1, dan diharapkan dapat mengumpulkan bukti untuk penyakit khas Asia. 14)
Uji SALWEEN sedang berlangsung untuk mengevaluasi efek faricimab pada pasien PCV. 20) Kadar Ang-2 yang tinggi telah dikonfirmasi dalam aqueous humor pasien PCV, dan efek tambahan dari penghambatan Ang-2 diharapkan.
Pemberian kombinasi STTA dan brolucizumab mungkin efektif dalam mencegah IOI dan mengontrol eksudasi. 18, 19) Penelitian sedang berlangsung untuk menstandarisasi dosis optimal dan waktu pemberian.
Untuk diagnosis dini antara endoftalmitis non-infeksius dan infeksius, pengukuran profil sitokin dalam cairan vitreus (IL-6, IL-8, IL-10) diharapkan dapat menjadi alat bantu. 7)
Biosimilar untuk ranibizumab dan bevacizumab mulai bermunculan. Penurunan biaya yang signifikan diharapkan dapat meningkatkan tingkat kelanjutan pengobatan dan akses layanan kesehatan. 12)
