Интравитреальная инъекция анти-VEGF препарата заключается в прямом введении лекарства в стекловидную полость для подавления действия VEGF (ангиогенез и повышение сосудистой проницаемости). Этот метод лечения в основном показан при сосудистых заболеваниях сетчатки, таких как возрастная макулярная дегенерация, диабетический макулярный отек и окклюзия вен сетчатки.
Анти-VEGF терапия быстро нашла клиническое применение в 2000-х годах.
| Год | Событие |
|---|---|
| 2004 | Начало исследовательского интраокулярного введения бевацизумаба |
| 2006 | Одобрение FDA ранибизумаба (исследования MARINA/ANCHOR) 12) |
| 2011 | Одобрение FDA афлиберцепта (исследования VIEW) 12) |
| 2019 | Одобрение FDA бролуцизумаба (исследования HAWK/HARRIER) 10) |
| 2022 | Одобрение FDA фарицимаба (исследования TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE) 8) |
Возрастная макулярная дегенерация, диабетический макулярный отек и окклюзия вен сетчатки являются тремя основными показаниями. Во всех этих состояниях наблюдается избыточная продукция VEGF, что приводит к неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов, вызывая снижение зрения в макулярной области. Внутристекловидное введение анти-VEGF препаратов блокирует эти патологические процессы, улучшая или стабилизируя зрение. В последние годы показания расширились на ПДР, мХНВ, РН и полиповидную хориоидальную васкулопатию.
| Название препарата | Торговое название | Молекулярная масса | Механизм действия | Доза | Одобрение (Япония) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ранибизумаб | Луцентис® | 48 кДа | Fab-фрагмент анти-VEGF-A | 0,5 мг (ВМД/ОКС), 0,3 мг (ДМО) | 2009 |
| Афлиберцепт | Эйлеа® | 115 кДа | Ингибирование VEGF-A/B и PlGF (рецептор-ловушка) | 2 мг / 8 мг (ВД) | 2012 |
| Пегаптаниб | Макуджен® | — | Аптамер VEGF165 | 0,3 мг | 2008 |
| Бролуцизумаб | Беову® | 26 кДа | scFv против VEGF-A | 6 мг | 2020 |
| Фарицимаб | Вабисмо® | 149 кДа | Биспецифическое антитело к VEGF-A + Ang-2 | 6 мг | 2023 |
| Бевацизумаб | Авастин® | 148 кДа | VEGF-A полноразмерный IgG | 1,25 мг | — (применение не по показаниям) |
Ранибизумаб (Луцентис®)
Молекулярная масса: 48 кДа (Fab-фрагмент)
Механизм действия: Ингибирует все изоформы VEGF-A
Ключевые исследования: Эффективность при ВМД установлена в исследованиях MARINA/ANCHOR. Эквивалентен бевацизумабу в исследовании CATT. 12)
Особенности: Возможно повторное введение каждые 6 месяцев с помощью PDS. Через 2 года 98% не нуждаются в ежемесячных инъекциях. 12)
Афлиберцепт (Эйлеа®)
Молекулярная масса: 115 кДа (гибридный белок)
Механизм действия: Одновременно ингибирует VEGF-A, VEGF-B и PlGF. Наивысшая аффинность к VEGF-A (Kd = 0,49 пМ).
Ключевые исследования: Не уступает ранибизумабу в исследовании VIEW. Высокая доза 8 мг (HD) позволяет интервалы до 16 недель. 12, 13)
Особенности: Широкий спектр ингибирования VEGF. При DME исследование Protocol T показало наибольшее улучшение зрения через 1 год. 13)
Бролуцизумаб (Беову®)
Молекулярная масса: 26 кДа (scFv, наименьший среди существующих препаратов)
Механизм действия: Структура scFv позволяет вводить в молярной концентрации примерно в 12 раз выше, чем афлиберцепт. Высокая проницаемость тканей.
Основные исследования: Не меньшая эффективность в исследованиях HAWK/HARRIER. До 55% сохраняют 12-недельный интервал. 10)
Примечания: Частота IOI 4,4% (HAWK/HARRIER), у японцев 15–20%. Риск ретинального васкулита и сосудистой окклюзии. 10)
Фарицимаб (Вабисмо®)
Молекулярная масса: 149 кДа (биспецифическое антитело IgG)
Механизм действия: Одновременное ингибирование VEGF-A и Ang-2 (ангиопоэтина-2). Первый в мире препарат с двойной мишенью.
Основные исследования: TENAYA/LUCERNE (nAMD) до Q16W. 63% пациентов с nAMD достигли Q16W на второй год. 8)
Особенности: При RVO (BALATON/COMINO) частота исчезновения просачивания при ФА превосходит афлиберцепт. 8)
Бевацизумаб (Авастин®)
Молекулярная масса: 148 кДа (полноразмерный IgG)
Механизм действия: Ингибирование VEGF-A (применение не по показаниям в офтальмологии)
Основные исследования: Исследование CATT показало эффективность, эквивалентную ранибизумабу. 12)
Использование: Значительно более низкая стоимость. Используется препарат для внутривенной инфузии, асептически разделенный на дозы.
Пегаптаниб (Макуджен®)
Механизм действия: Аптамер, специфичный к VEGF165
Текущее состояние: Препарат первого поколения, одобренный в 2008 году. В настоящее время преобладают препараты нового поколения. Внес вклад в установление концепции ранней анти-VEGF терапии.
Решение зависит от показанного заболевания, желаемого интервала введения и риска осложнений. В целом, при нВМД афлиберцепт, фарицимаб и бролуцизумаб превосходят другие по возможности увеличения интервала введения. При ДМО стандартом являются афлиберцепт и фарицимаб. Бролуцизумаб, с учетом риска ИОВ, имеет преимущество в виде высокой частоты регресса полипов у пациентов с ПХВ. Фарицимаб позволяет вводить до Q16W (каждые 16 недель), что наиболее снижает нагрузку на посещения. Окончательное решение принимает лечащий врач комплексно.
В офтальмологии это применение не по показаниям (off-label). Препарат для внутривенной инфузии асептически готовится для офтальмологического использования. Исследование CATT подтвердило улучшение остроты зрения, эквивалентное ранибизумабу, и благодаря значительно более низкой стоимости он широко используется во всем мире. Однако в Японии он не покрывается страховкой, и его использование зависит от решения учреждения.
Введение анти-VEGF препаратов проводится в два этапа: индукционный и поддерживающий.
Для ранибизумаба рекомендуется индукционная фаза из 3 инъекций (ежемесячно) с последующей поддерживающей терапией PRN; для афлиберцепта рекомендуется индукционная фаза из 3 инъекций (ежемесячно) с последующим фиксированным введением каждые 2 месяца или методом T&E в качестве основного режима. В последние годы метод T&E внедрен во многих учреждениях.
| Заболевание | Рекомендуемый препарат | Индукционная фаза | Поддерживающая фаза |
|---|---|---|---|
| nAMD (ранибизумаб) | Луцентис® 0,5 мг | 1 раз/мес × 3 раза1) | PRN (ежемесячное наблюдение) |
| nAMD (афлиберцепт) | Эйлеа® 2 мг | 1 раз/мес × 3 раза1) | Фиксированно каждые 2 месяца или T&E (макс. 3 месяца) |
| nAMD (бролуцизумаб) | Беову® 6 мг | 1 раз/мес × 3 раза | Интервал 8–12 недель10) |
| нВМД (фарицимаб) | Вабисмо® 6 мг | Q4W × 4 дозы | Q8W–Q16W8) |
| ДМО (афлиберцепт) | Эйлеа® 2 мг | 1 раз в месяц × 5 доз2) | Каждые 2 месяца |
| ДМО (ранибизумаб) | Луцентис® 0,5 мг | 1 раз в месяц × 3 дозы2) | PRN |
| ДМО (фарицимаб) | Вабисмо® 6 мг | Q4W × 4–6 доз | PTI (макс. Q16W)8, 13) |
| RVO | Афлиберцепт / Фарицимаб | Q4W × 6 месяцев | PTI (макс. Q16W) 8) |
| PDR | Ранибизумаб 0,3 мг | — | Не уступает PRP 5) |
| mCNV | Афлиберцепт / Ранибизумаб | 1–3 начальные инъекции | PRN (возможна ремиссия после однократного введения) 4) |
| ROP (Ранибизумаб) | Луцентис® 0,2 мг | Начальная | Дополнительно при рецидиве (интервал не менее 1 месяца) 3) |
| Ретинопатия недоношенных (афлиберцепт) | Эйлеа® 0,4 мг | Первая доза | Повторное введение при рецидиве (интервал не менее 1 месяца) 3) |
Ведение ПХВ (полипоидной хориоидальной васкулопатии): Бролуцизумаб демонстрирует частоту регресса полипов около 79%, что превосходит другие препараты, и позволяет поддерживать 12-недельный интервал у 76% пациентов (на 48-й неделе). 14) Фарицимаб показал эффективность даже в случаях ПХВ, резистентных к ранибизумабу. 15)
Исследование BALATON (BRVO, n=553): Фарицимаб 6,0 мг против афлиберцепта 2,0 мг каждые 4 недели; изменение BCVA через 24 недели составило +16,9 и +17,5 букв соответственно (достигнута не меньшая эффективность). Частота исчезновения просачивания при ФА была значительно выше при применении фарицимаба (33,6% против 21,0%, номинальное p=0,0023). 8)
Исследование COMINO (CRVO/HRVO, n=729): Аналогичный режим; изменение BCVA через 24 недели составило +16,9 и +17,3 букв (не меньшая эффективность). Изменение CST −461,6 мкм против −448,8 мкм. Частота исчезновения просачивания при ФА была значительно выше при применении фарицимаба (44,4% против 30,0%, номинальное p=0,0002), что указывает на эффект стабилизации сосудов за счет ингибирования Ang-2. 8)
Комбинация STTA (RVO): Комбинация ранибизумаба + супрахориоидальный триамцинолон 4 мг значительно снижает количество инъекций по сравнению с монотерапией ранибизумабом (4,4 против 2,47, p<0,001). 11)
Одобренные анти-VEGF препараты для лечения РН (по состоянию на декабрь 2022 г.) следующие два: 3)
Показания к лечению (в соответствии с критериями исследования ETROP) 3):
Частота рецидивов и наблюдение 3) :
Частота рецидивов афлиберцепта составляет 13,9–28% (среднее время рецидива 11–14,2 недели), ранибизумаба – 20,8–83,0% (время рецидива 5,9–9,3 недели, раньше). При использовании ранибизумаба необходимо тщательное наблюдение с раннего срока после инъекции. Если сосуды сетчатки не распространились до зоны III, рекомендуется еженедельное исследование глазного дна до 17 недель после инъекции.
Особенности A-РН 3) :
При A-РН только анти-VEGF терапия требует дополнительного лечения в 75,0–87,5% случаев. Возможен ранний рецидив в течение 1–3 недель после инъекции. При обширной фиброзной пролиферации монотерапия анти-VEGF противопоказана (риск тракционной отслойки сетчатки из-за сокращения).
Техника инъекции при РН (отличия от взрослых) 3) :
В исследовании Protocol T афлиберцепт показал наибольшее улучшение остроты зрения через 1 год. Однако в группе с легкой степенью (BCVA ≥ 20/40) статистически значимых различий между тремя препаратами не было. 13) Фарицимаб в исследованиях YOSEMITE/RHINE показал улучшение остроты зрения, сопоставимое с афлиберцептом, при этом позволил увеличить интервал между инъекциями в поддерживающей фазе (60–64% достигли Q16W на 2-м году). 8) Выбор препарата осуществляется с учетом особенностей пациента и желаемой частоты визитов.
Анестезия: Учитывая возможность разбрызгивания дезинфицирующего средства в другой глаз, закапайте глазные капли Беноксил® в оба глаза, затем 4% глазные капли Ксилокаин® дважды в обрабатываемый глаз.
Меры предосторожности при дезинфекции PA-йодом:
Профилактика бактерий полости рта: Используйте перфорированную простыню и маски для хирурга, ассистента и всех пациентов, чтобы предотвратить разбрызгивание.
Расстояние введения от хирургического лимба следующее. Соблюдение места введения позволяет ввести иглу в плоскую часть цилиарного тела (кзади от складчатой части), предотвращая повреждение хрусталика и кровоизлияние в стекловидное тело.
| Состояние глаза | Расстояние от лимба |
|---|---|
| Факичный глаз | 4 мм (плоская часть цилиарного тела) |
| Афакичный глаз или глаз с интраокулярной линзой | 3,5 мм |
| Недоношенный ребенок | 1,0–1,5 мм |
Иглу вводят по направлению к центру стекловидной полости. Введение слишком близко к лимбу может повредить складчатую часть цилиарного тела, что приводит к кровоизлиянию в стекловидное тело, и увеличивает риск повреждения хрусталика из-за близости к нему.
Инъекция выполняется после местной анестезии (Беноксил® / 4% Ксилокаин®), поэтому боль во время инъекции минимальна. Может ощущаться жжение от антисептика (ПА-йод), но для раннего послеоперационного дискомфорта эффективны капли натрия гиалуроната.
Инфекционный эндофтальмит является наиболее тяжелым осложнением с частотой примерно 0,027–0,065%. При его возникновении требуется экстренное лечение интравитреальной инъекцией ванкомицина 1,0 мг + цефтазидима 2,0 мг.
Важнейшая мера профилактики:
Что касается послеоперационных профилактических антибиотиков в виде глазных капель, несколько исследований показали, что они не снижают частоту эндофтальмита, и доказательства эффективности неоднозначны.
Внутриглазная воспалительная реакция без бактериальной инфекции, частота которой варьируется от 0,005 до 4,4% в зависимости от препарата. 7)
В анализе подобранной когорты регистра IRIS не было значительной разницы в зрительных исходах между только инъекционным лечением и ранней витрэктомией. 21)
Известно, что бролуцизумаб вызывает ИОВ чаще, чем другие анти-VEGF препараты.
| Исследование / популяция | Частота ИОВ | Примечания |
|---|---|---|
| HAWK/HARRIER (общая ИОВ) | 4,4% | Васкулит сетчатки 3,6%, окклюзия сосудов 2,1%10) |
| KESTREL (6 мг) | 3,7% (контроль 0,5%) | Исследование DME10) |
| MERLIN (интервал 4 недели) | 9,3% | Прекращение исследования10) |
| Японские случаи | 15–20% | 10) |
| Постмаркетинговый (васкулит + окклюзия комбинированные) | 3,73/10 000 инъекций |
Большинство IOI возникают в течение 6 месяцев после первой дозы и после 4 или менее инъекций. 10)
Механизм: Частота положительных ADA (антилекарственных антител) при применении бролуцизумаба высока (35–52%, по сравнению с <5% для ранибизумаба и афлиберцепта), что считается реакцией гиперчувствительности III типа из-за отложения иммунных комплексов. 10)
Склерит (первое сообщение в мире): Задний склерит после инъекции бролуцизумаба был зарегистрирован у 3 японских пациентов, сопровождался повышением внутриглазного давления до 24–49 мм рт. ст., и в одном случае прогрессировал до окклюзии артерии сетчатки и васкулита. 9)
Лечение: Субконъюнктивальная или субтеноновая инъекция триамцинолона ацетонида (STTA) 5–20 мг эффективна. Также сообщалось о комбинации с профилактическим введением STTA. 18, 19)
Частота IOI составляет 2,0% при nAMD, 1,3% при DME и 1,4% при RVO, а при двустороннем лечении — 8,5%. 8) В постмаркетинговых исследованиях васкулит сетчатки встречается редко (0,17/10 000 инъекций), но геморрагический окклюзионный васкулит сетчатки (HORV) может иметь тяжелые последствия. 8) Патологически предполагается связь HOLV с реакцией гиперчувствительности IV типа (замедленного). 16)
Разрывы ПЭС в группе фарицимаба возникли в 2,7% (TENAYA) и 3,0% (LUCERNE), при этом высота ПЭС >550 мкм является фактором риска. 17)
У пациентов с РН быстрое сокращение фиброваскулярной мембраны после анти-VEGF терапии, приводящее к тракционной отслойке сетчатки (ТОС), называется синдромом crunch. 3) При обширной фибропролиферации монотерапия анти-VEGF противопоказана и требуется витрэктомия. Важно проводить раннее исследование глазного дна после инъекции для выявления изменений пролиферативной ткани.
Транзиторное повышение внутриглазного давления сразу после инъекции возникает у всех пациентов. Инъекция 0,05 мл повышает давление до 50 мм рт. ст. мгновенно, но обычно это обратимо. При наличии глаукомы в анамнезе необходимо следить за стойким повышением давления, при необходимости выполняется парацентез передней камеры для декомпрессии.
Теоретически существует риск инсульта и инфаркта миокарда. В исследовании HAWK с бролуцизумабом АТЭ наблюдались в 1,1–1,4% случаев. 10) У пациентов с соответствующим анамнезом требуется осторожное введение.
При появлении следующих симптомов немедленно обратитесь к офтальмологу: ① внезапное снижение зрения, ② усиление боли в глазу или покраснения, ③ значительное увеличение плавающих помутнений, ④ появление выделений. Это может указывать на инфекционный эндофтальмит или внутриглазное воспаление (IOI). Особое внимание требуется в первые 24–72 часа после инъекции.
При внезапном снижении зрения, ухудшении плавающих помутнений, покраснении или боли в глазу немедленно обратитесь к офтальмологу. После диагностики эффективна субконъюнктивальная или субтеноновая инъекция триамцинолона ацетонида (STTA), и в большинстве случаев воспаление уменьшается. 18, 19) Повторное введение следует тщательно оценивать после подтверждения разрешения воспаления с помощью LFP (лазерного фотометра флэра и клеток) и т.п. При тяжелой сосудистой окклюзии повторное введение может быть противопоказано; рассмотрите переход на альтернативный препарат.
VEGF связывается с VEGFR-1 и VEGFR-2 на эндотелиальных клетках сосудов, стимулируя пролиферацию эндотелия, повышение сосудистой проницаемости и образование новых сосудов.
Когда уровень VEGF снижается после интравитреальной инъекции, сосудистая проницаемость уменьшается, и макулярный отек улучшается. Поскольку эффект анти-VEGF препаратов временный, необходимы регулярные повторные инъекции.
| Препарат | Молекулярная масса | Сродство к VEGF-A (Kd) | Мишень |
|---|---|---|---|
| Бролуцизумаб | 26 кДа | 28,4 пМ | VEGF-A (все изоформы) |
| Ранибизумаб | 48 кДа | 20,6 пМ | VEGF-A (все изоформы) |
| Афлиберцепт | 115 кДа | 0,49 пМ (наивысшее) | VEGF-A/B · PlGF |
| Бевацизумаб | 148 кДа | 35,1 пМ | VEGF-A |
| Фарицимаб | 149 кДа | — | VEGF-A + Ang-2 |
Ang-2 действует как антагонист рецептора Tie-2 и способствует нестабильности сосудов. Ингибируя Ang-2, фарицимаб нормализует путь Tie-2, улучшая стабильность сосудов и снижая чувствительность к VEGF. Этот двойной ингибирующий эффект является фармакологической основой для увеличения интервала между введениями.
Причина проведения 3–5 фиксированных ежемесячных инъекций в индукционной фазе заключается в раннем и мощном подавлении активности заболевания. Метод T&E обеспечивает поддержание концентрации препарата в стекловидном теле в терапевтическом диапазоне без допущения рецидива.
При использовании PDS (портовой системы доставки) ранибизумаба 98% пациентов не нуждались в ежемесячных инъекциях после введения поддерживающей дозы каждые 6 месяцев. 12) В 2025 году рассматривается расширение показаний на DME. 13) Ожидается значительное снижение нагрузки инъекций.
В исследовании PULSAR (AMD) через 48 недель 79% пациентов сохраняли интервал в 12 недель, а 77% — интервал в 16 недель. 12) В исследовании PHOTON (DME) 93% достигли интервала не менее 12 недель. 13)
Исследование PROUD (Южная Корея) по PCV и макулярной телеангиэктазии 1 типа (AT1) продолжается, ожидается накопление доказательств по азиатским заболеваниям. 14)
Исследование SALWEEN, изучающее эффект фарицимаба у пациентов с PCV, продолжается. 20) У пациентов с PCV подтверждены высокие уровни Ang-2 в водянистой влаге, ожидается дополнительный эффект ингибирования Ang-2.
Совместное введение субконъюнктивального/субтенонового триамцинолона ацетонида (STTA) и бролуцизумаба может быть эффективным как для профилактики IOI, так и для контроля экссудации. 18, 19) Проводятся исследования по стандартизации оптимальной дозы и времени введения.
Для ранней дифференциации стерильного и инфекционного эндофтальмита измерение профилей цитокинов (IL-6, IL-8, IL-10) в стекловидном теле может быть вспомогательным инструментом. 7)
Появляются биоаналоги ранибизумаба и бевацизумаба. Значительное снижение затрат должно улучшить приверженность лечению и доступ к медицинской помощи. 12)
