Абиципар пегол

Ключевые моменты с первого взгляда

Это новый анти-VEGF препарат на основе DARPin (дизайнерский анкириновый повторяющийся белок).
Аффинность связывания VEGF-A составляет 486 фМ, что примерно в 87 раз выше, чем у ранибизумаба. ¹⁾
Внутриглазной период полувыведения составляет 13 дней, что позволяет проводить фиксированные инъекции каждые 8–12 недель. ¹⁾
Исследования фазы 3 (CEDAR/SEQUOIA) показали не меньшую эффективность по сравнению с ранибизумабом. ¹⁾
Внутриглазное воспаление (IOI) возникло у 15% пациентов в исследованиях фазы 3. ¹⁾
В июне 2020 года FDA отклонило одобрение из-за риска IOI. ¹⁾

1. Что такое абиципар пегол?

Абиципар пегол (abicipar pegol) — это анти-VEGF препарат (фактор роста эндотелия сосудов), разработанный компанией Allergan (ныне AbbVie). Он был разработан для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) и диабетического макулярного отека (ДМО).

Абиципар относится к новому классу связывающих белков — DARPins (разработанные белки с анкириновыми повторами). Он состоит из 4–6 доменов анкириновых повторов и имеет молекулярную массу 34 кДа. ¹⁾ Он меньше ранибизумаба (48 кДа), и к нему добавлена цепь ПЭГ (полиэтиленгликоль) для снижения почечного клиренса и увеличения времени удержания в глазу. ¹⁾

Аффинность связывания с VEGF-A составляет 486 фМ (фемтомолярно), что примерно в 87 раз выше, чем у ранибизумаба (42,5 пМ). ¹⁾ Внутриглазной период полувыведения составляет 13 дней, что значительно превышает 7,2 дня у ранибизумаба. ¹⁾ Этот длительный период полувыведения позволяет ограничить количество инъекций до примерно 10 за 104 недели лечения (по сравнению с 25 при ежемесячном введении ранибизумаба). ¹⁾

В июне 2020 года FDA отклонило одобрение из-за высокой частоты внутриглазного воспаления (IOI). ¹⁾ Соотношение польза-риск было признано неблагоприятным. Препарат также не одобрен в Японии.

Q Почему абиципар пегол не был одобрен FDA?

В исследованиях фазы 3 IOI (внутриглазное воспаление) возникло у 15% пациентов, и соотношение польза-риск было признано неблагоприятным. ¹⁾ Подробнее см. раздел [«Безопасность и побочные эффекты»](#4- безопасность и побочные эффекты).

2. Механизм действия

VEGF-A (фактор роста эндотелия сосудов A) играет центральную роль в патофизиологии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. Он участвует в формировании субретинальных хориоидальных неоваскуляризаций и повышении сосудистой проницаемости. ¹⁾

Абиципар связывается с VEGF-A с высокой аффинностью и конкурентно ингибирует его связывание с рецепторами VEGF (VEGFR-1 и VEGFR-2). DARPins имеют меньшую молекулярную массу по сравнению с моноклональными антителами или Fab-фрагментами, что может обеспечивать лучшую проницаемость в ткани глаза. ¹⁾

Доклинические исследования показали, что абиципар эффективно ингибирует как ангиогенез, так и сосудистую проницаемость. ¹⁾

Частые интравитреальные инъекции анти-VEGF-терапии представляют собой значительное бремя для пациентов и системы здравоохранения. ¹⁾ Абиципар был разработан как единственный анти-VEGF-препарат, продемонстрировавший не меньшую эффективность по сравнению с ежемесячным ранибизумабом при фиксированном введении каждые 3 месяца (Q12). ¹⁾

3. Клинические исследования

Абиципар был разработан в рамках многофазной программы клинических исследований.

Исследования фазы II

Исследование REACH

Исследование REACH представляет собой 20-недельное исследование фазы II с участием 64 пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией. Сравнивались три группы: абиципар 1 мг, абиципар 2 мг и ранибизумаб 0,5 мг. Группа абиципара получила 3 инъекции, группа ранибизумаба — 5 инъекций.

Через 20 недель изменение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) составило +8,2 буквы в группе абиципара 1 мг, +10,0 букв в группе 2 мг и +5,3 буквы в группе ранибизумаба. Уменьшение центральной толщины сетчатки (ЦТС) составило 116 мкм, 103 мкм и 138 мкм соответственно.

Исследования BAMBOO и CYPRESS

Исследование BAMBOO (Япония, 25 пациентов) и исследование CYPRESS (США, 25 пациентов) являются 20-недельными исследованиями фазы II.

В исследовании BAMBOO изменение МКОЗ составило +7,8 буквы в группе абиципара 1 мг, +8,9 буквы в группе 2 мг и +17,4 буквы в группе ранибизумаба. В исследовании CYPRESS значения составили +4,4, +10,1 и +15,2 буквы соответственно. Из-за малого числа участников внешняя валидность ограничена.

Исследование PALM (для диабетического макулярного отека)

Это 28-недельное исследование фазы II с участием 151 пациента с диабетическим макулярным отеком. Сравнивались четыре когорты: абиципар 1 мг каждые 8 недель, абиципар 2 мг каждые 8 недель, абиципар 2 мг каждые 12 недель и ранибизумаб каждые 4 недели. Через 28 недель изменение МКОЗ составило +4,9, +7,1, +7,2 и +9,6 буквы соответственно.

Исследования фазы III: CEDAR и SEQUOIA

Исследования CEDAR (939 пациентов) и SEQUOIA (946 пациентов) являются 52-недельными международными многоцентровыми рандомизированными контролируемыми исследованиями. Группы абиципара 2 мг каждые 12 недель и каждые 8 недель сравнивались с группой ранибизумаба 0,5 мг каждые 4 недели.

Комбинированные показатели сохранения стабильного зрения составили 93,2% в группе Q8 недель, 91,3% в группе Q12 недель и 95,8% в группе ранибизумаба Q4 недели, при этом обе группы абиципара достигли не меньшей эффективности по сравнению с ранибизумабом. ¹⁾ Количество инъекций составило 6–8 в группах абиципара и 13 в группе ранибизумаба. ¹⁾

С другой стороны, частота IOI составила 15,1% в группе Q8 недель, 15,4% в группе Q12 недель против 0,3% в группе ранибизумаба, что представляет собой большую разницу. ¹⁾

Исследование безопасности фазы II: исследование MAPLE

Исследование MAPLE — это открытое исследование фазы II, оценивающее безопасность абиципара, произведенного по улучшенному технологическому процессу. ¹⁾ В него были включены 123 пациента с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией (83 ранее не леченных, 40 с предшествующим лечением), и наблюдение проводилось в течение 28 недель. Средний возраст составил 78,3 года. ¹⁾

Схема дозирования включала 5 инъекций: исходно, на 4-й, 8-й, 16-й и 24-й неделях. ¹⁾

В таблице ниже представлены показатели IOI для исследований фазы 3 и исследования MAPLE.

Исследование	Группа Q8 недель	Группа Q12 недель	Контрольная группа
CEDAR/SEQUOIA	15,1%	15,4%	0,3%
MAPLE	8,9%	—	—

В исследовании MAPLE частота IOI составила 8,9% (11/123), что ниже, чем 15,1–15,4% в фазе 3. ¹⁾ Распределение IOI: легкая степень 2,4%, средняя 4,9%, тяжелая 1,6%. ¹⁾ Все случаи разрешились на фоне терапии стероидами, сообщений об эндофтальмите или ретинальном васкулите не было. ¹⁾

Что касается эффективности, частота сохранения стабильного зрения составила 95,9% во всех точках визита и 97,6% на 28-й неделе. ¹⁾ Среднее изменение максимально корригированной остроты зрения составило +3,6 буквы (без предшествующего лечения +4,4 буквы, с предшествующим лечением +1,8 буквы). ¹⁾ Среднее уменьшение центральной толщины сетчатки составило −82,5 мкм (без предшествующего лечения −98,5 мкм, с предшествующим лечением −45,5 мкм). ¹⁾

Q Насколько длиннее интервал между введениями Абиципара по сравнению с другими анти-VEGF препаратами?

Абиципар достиг не меньшей эффективности по сравнению с ежемесячным введением ранибизумаба при фиксированном режиме дозирования каждые 8–12 недель. Через 104 недели потребовалось всего около 10 инъекций, что значительно меньше 25 инъекций ранибизумаба. ¹⁾

4. Безопасность и побочные эффекты

Внутриглазное воспаление (IOI)

IOI является основной проблемой безопасности Абиципара. В исследованиях фазы 3 частота IOI составила 15,1% в группе каждые 8 недель и 15,4% в группе каждые 12 недель по сравнению с 0,3% в группе ранибизумаба. ¹⁾ В исследовании MAPLE частота снизилась до 8,9% благодаря улучшению производственного процесса, но не достигла уровня одобренных анти-VEGF препаратов (менее 1%). ¹⁾

Клиническая картина IOI включала ирит, увеит, витрит и панувеит. В исследовании MAPLE IOI возникла после первой инъекции в 27,3% случаев, после второй – в 18,2%, после четвертой – в 54,5%. ¹⁾ Все случаи разрешились на фоне терапии стероидами (местными, пероральными или субконъюнктивальными). ¹⁾ Из 11 пациентов, у которых развилась IOI, 8 вернулись к исходной максимально корригированной остроте зрения или лучше к концу лечения. ¹⁾

Предполагаемые причины IOI

Считается, что примеси, полученные из клеток-хозяев (IIRMI) в процессе производства, участвуют в индукции воспаления. ¹⁾ В тестах in vitro улучшенные производственные партии снижали ответ периферических мононуклеарных клеток крови (PBMC) по IL-1β, IL-6 и TNF-α. ¹⁾ Причина IOI многофакторна; шприцы и микрокапли силиконового масла также могут вносить вклад. ¹⁾

Иммуногенность

В исследовании MAPLE антитела к ависипару были обнаружены у 30,1% (37/123) пациентов. ¹⁾ Из них 18,7% были положительными на нейтрализующие антитела. ¹⁾ 81,8% пациентов с развившимся IOI были серопозитивны, но 75,7% серопозитивных пациентов не развили IOI. ¹⁾ У 6 из 8 пациентов с высоким титром (≥10 000) развился IOI. ¹⁾

Другие нежелательные явления

Системные нежелательные явления, связанные с ингибированием VEGF (TEAE), возникли у 10,6% пациентов, включая артериальную гипертензию у 5,7%. ¹⁾ Местные глазные TEAE включали субконъюнктивальное кровоизлияние (4,9%), отслойку стекловидного тела (4,9%) и повышение внутриглазного давления (4,1%). ¹⁾

IOI фазы 3

Частота: группа Q8 недель 15,1%, группа Q12 недель 15,4%

Тяжесть: Сообщалось об эндофтальмите и ретинальном васкулите. Контроль: группа ранибизумаба 0,3%

IOI исследования MAPLE

Частота: 8,9% (11/123 пациентов)

Тяжесть: легкая 2,4%, средняя 4,9%, тяжелая 1,6%. Исход: все случаи разрешились на фоне стероидов

Q Если возникнет внутриглазное воспаление, восстановится ли зрение?

В исследовании MAPLE у 8 из 11 пациентов с развившимся IOI к концу лечения острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA) вернулась к исходному уровню или превысила его. ¹⁾ Все случаи разрешились на фоне лечения стероидами (местно, перорально или субконъюнктивально).

5. Сравнение с другими анти-VEGF препаратами

Стандартным лечением неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации является интравитреальное введение анти-VEGF препаратов, и в настоящее время одобрено несколько препаратов. ³⁾ Одобренные анти-VEGF препараты включают ранибизумаб, афлиберцепт, бролуцизумаб, фарицимаб и бевацизумаб (применение не по показаниям). ³⁾

Японские клинические рекомендации рекомендуют индукционную фазу (1 раз в месяц × 3–4 раза) с последующей поддерживающей фазой (PRN или treat-and-extend). ²⁾ Метод treat-and-extend демонстрирует значительно лучшие результаты остроты зрения по сравнению с методом PRN. ²⁾

Особенностью ависипара было достижение не меньшей эффективности при фиксированном 3-месячном интервале введения. Однако высокая частота IOI стала препятствием для одобрения. Бролуцизумаб также был препаратом, с которым возникли проблемы внутриглазного воспаления (включая окклюзионный ретинальный васкулит), и управление риском IOI стало важной проблемой для всех анти-VEGF препаратов. ³⁾

Отметим, что ранибизумаб показал частоту IOI 38,1% в исследованиях фазы 1/2, но после улучшения состава препарата она резко снизилась. ¹⁾

В таблице ниже приведено сравнение молекулярной массы и интервала введения в поддерживающей фазе основных анти-VEGF препаратов.

Препарат	Молекулярная масса	Интервал введения в поддерживающей фазе
Авацинаптад пегол	34 кДа	8–12 недель (не одобрен)
Ранибизумаб	48 кДа	4 недели и более
Афлиберцепт	115 кДа	8 недель и более

Q Какие анти-VEGF препараты в настоящее время используются для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации?

Используются ранибизумаб, афлиберцепт, бролуцизумаб, фарицимаб и бевацизумаб (офф-лейбл). ³⁾ Они различаются по интервалу введения, молекулярной массе и профилю побочных эффектов и выбираются в зависимости от патологии и особенностей пациента.

6. Молекулярные характеристики и проблемы производственного процесса

Структурные особенности DARPin

DARPins имеют структуру из 4–6 уложенных друг на друга анкириновых повторов, характеризующихся высокой термической стабильностью и селективным высокоаффинным связыванием с молекулами-мишенями. ¹⁾ Модификация PEG подавляет почечный клиренс и увеличивает время удержания в глазу. ¹⁾

Проблемы производственного процесса

Абиципар производится в экспрессионной системе Escherichia coli (E. coli). В этом процессе могут оставаться примеси, происходящие от хозяина, такие как белки клетки-хозяина (HCP) и другие примеси, связанные с хозяином (IIRMI). ¹⁾ Считается, что IIRMI индуцируют высвобождение цитокинов или действуют как иммунные адъюванты, вызывая воспаление. ¹⁾

Интравитреальное введение осуществляется в замкнутую полость малого объема, поэтому примеси плохо разбавляются. Следовательно, препарат требует сверхнизкого уровня примесей. ¹⁾

Усовершенствованный производственный процесс использует высокоразрешающую хроматографию для удаления провоспалительных примесей, полученных из E. coli. ¹⁾ Результаты оценки этого улучшения in vitro (человеческие PBMC) показаны ниже.

Производственная партия фазы 3

Частота ответа IL-1β: 2%

Частота ответа IL-6: 12%

Частота ответа TNF-α: 21%

Улучшенная партия для MAPLE

Частота ответа на IL-1β: 0%

Частота ответа на IL-6: 0%

Частота ответа на TNF-α: 10%

В улучшенной партии ответ провоспалительных цитокинов был значительно снижен. ¹⁾ Считается, что это улучшение производства способствовало снижению частоты IOI (с более чем 15% до 8,9%) в исследовании MAPLE, но оно не достигло уровня одобренных анти-VEGF препаратов. ¹⁾

7. Статус разработки и будущие перспективы (отчет исследовательской фазы)

Абиципар пегол был отклонен FDA в июне 2020 года. ¹⁾ В исследовании MAPLE частота IOI улучшилась до 8,9%, но все еще оставалась ниже уровня менее 1% у одобренных анти-VEGF препаратов. ¹⁾

Сама технологическая платформа DARPin продолжает исследоваться и разрабатываться в других медицинских областях, таких как онкология и иммунология. Характеристики сконструированных анкириновых повторяющихся белков – высокая аффинность, высокая стабильность и низкая молекулярная масса – считаются многообещающими и за пределами офтальмологии.

В лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации увеличение интервала дозирования остается важной задачей. После разработки абиципара были одобрены новые поколения длительно действующих анти-VEGF препаратов, такие как высокодозные формы афлиберцепта (интервал 12–16 недель) и фарицимаб (интервал до 16 недель). ³⁾

Концепция, продемонстрированная разработкой абиципара (длительное действие, низкая молекулярная масса, сверхвысокая аффинность), была значимой. Однако также стало ясно, что контроль риска внутриглазного воспаления необходим. В будущей разработке длительно действующих офтальмологических препаратов очистка производственного процесса и минимизация иммуногенности будут важными вопросами.

8. Ссылки

Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.