아비시파르 페골

한눈에 보는 포인트

1. 아비시파르 페골이란?

아비시파르 페골(abicipar pegol)은 알레르간(현재 애브비)이 개발한 항VEGF(혈관내피성장인자) 약물입니다. 신생혈관성 연령관련 황반변성(nAMD) 및 당뇨병성 황반부종(DME)을 대상으로 개발되었습니다.

아비시파르는 DARPin(설계된 안키린 반복 단백질)이라는 새로운 부류의 결합 단백질에 속합니다. 4~6개의 안키린 반복 도메인으로 구성되며 분자량은 34 kDa입니다. ¹⁾ 라니비주맙(48 kDa)보다 작으며, PEG(폴리에틸렌글리콜) 사슬을 추가하여 신장 청소율을 억제하고 안내 체류 시간을 연장합니다. ¹⁾

VEGF-A에 대한 결합 친화도는 486 fM(펨토몰)로, 라니비주맙의 42.5 pM보다 약 87배 높습니다. ¹⁾ 안내 반감기는 13일로, 라니비주맙의 7.2일보다 훨씬 깁니다. ¹⁾ 이 긴 반감기 덕분에 104주 치료 동안 약 10회의 주사로 투여 횟수를 줄일 수 있습니다(라니비주맙 월간 투여 시 25회). ¹⁾

2020년 6월, FDA는 안내 염증(IOI)의 높은 발생률을 이유로 승인을 거부했습니다. ¹⁾ 유익성-위험비가 불리하다고 판단되었기 때문입니다. 일본에서도 승인되지 않았습니다.

Q 아비시파르 페골이 FDA 승인을 받지 못한 이유는 무엇인가요?

3상 임상시험에서 최대 15%의 환자에서 IOI(안내 염증)가 발생하여 유익성-위험비가 불리하다고 판단되었습니다. ¹⁾ 자세한 내용은 “안전성 및 부작용” 항목을 참조하십시오.

2. 작용 기전

VEGF-A(혈관내피성장인자 A)는 신생혈관성 연령관련 황반변성의 병태생리에서 중심적인 역할을 합니다. 망막하 맥락막 신생혈관 형성과 혈관 투과성 증가에 관여합니다. ¹⁾

아비시파르는 VEGF-A에 높은 친화도로 결합하여 VEGF 수용체(VEGFR-1 및 VEGFR-2)에 대한 결합을 경쟁적으로 억제합니다. DARPin은 단일클론항체나 Fab 단편에 비해 분자량이 작아 안내 조직 침투성이 우수한 것으로 생각됩니다. ¹⁾

전임상 연구에서 아비시팔이 혈관신생과 혈관투과성을 모두 효과적으로 억제하는 것으로 입증되었습니다. ¹⁾

항VEGF 요법의 빈번한 유리체강내 주사는 환자와 의료 시스템에 큰 부담이 됩니다. ¹⁾ 아비시팔은 3개월(Q12)마다 고정 투여로 매월 라니비주맙에 비해 비열등성을 입증한 유일한 항VEGF 약물로 개발되었습니다. ¹⁾

3. 임상시험

아비시팔은 여러 단계의 임상시험 프로그램을 통해 개발되었습니다.

2상 임상시험

REACH 시험

REACH 시험은 신생혈관성 연령관련 황반변성 환자 64명을 대상으로 한 20주 2상 연구입니다. 아비시팔 1mg군, 2mg군, 라니비주맙 0.5mg군의 세 그룹을 비교했습니다. 아비시팔군은 3회 주사, 라니비주맙군은 5회 주사를 시행했습니다.

20주 시점의 최대교정시력(BCVA) 변화량은 아비시팔 1mg군에서 +8.2글자, 2mg군에서 +10.0글자, 라니비주맙군에서 +5.3글자였습니다. 중심망막두께(CRT) 감소량은 각각 116μm, 103μm, 138μm였습니다.

BAMBOO 시험 및 CYPRESS 시험

BAMBOO 시험(일본, 25명)과 CYPRESS 시험(미국, 25명)은 각각 20주 2상 연구입니다.

BAMBOO 시험의 BCVA 변화량은 아비시팔 1mg군에서 +7.8글자, 2mg군에서 +8.9글자, 라니비주맙군에서 +17.4글자였습니다. CYPRESS 시험에서는 각각 +4.4글자, +10.1글자, +15.2글자였습니다. 참가자 수가 적어 외적 타당성에 한계가 있습니다.

PALM 시험(당뇨병성 황반부종 대상)

당뇨병성 황반부종 환자 151명을 대상으로 한 28주 2상 연구입니다. 4개 코호트(아비시팔 1mg 8주마다, 2mg 8주마다, 2mg 12주마다, 라니비주맙 4주마다)로 비교했습니다. 28주 시점의 BCVA 변화량은 각각 +4.9글자, +7.1글자, +7.2글자, +9.6글자였습니다.

3상 임상시험: CEDAR 및 SEQUOIA 시험

CEDAR 시험(939명) 및 SEQUOIA 시험(946명)은 52주 국제 다기관 무작위 대조 시험입니다. 아비시팔 2mg 12주마다군, 8주마다군과 라니비주맙 0.5mg 4주마다군을 비교했습니다.

통합된 안정 시력 유지율은 Q8주군 93.2%, Q12주군 91.3%, 라니비주맙 Q4주군 95.8%로, 두 아비시파르군 모두 라니비주맙에 대한 비열등성을 달성했습니다. ¹⁾ 투여 횟수는 아비시파르군에서 6~8회, 라니비주맙군에서 13회였습니다. ¹⁾

한편, IOI 발생률은 Q8주군 15.1%, Q12주군 15.4%인 반면 라니비주맙군은 0.3%로 큰 차이를 보였습니다. ¹⁾

2상 안전성 시험: MAPLE 시험

MAPLE 시험은 제조 공정을 개선한 아비시파르의 안전성을 평가하는 공개 라벨 2상 시험입니다. ¹⁾ 신생혈관성 연령 관련 황반변성 환자 123명(치료 경험이 없는 83명, 치료 경험이 있는 40명)을 대상으로 28주 동안 관찰했습니다. 평균 연령은 78.3세였습니다. ¹⁾

투여 일정은 기준시점, 4주, 8주, 16주, 24주에 총 5회였습니다. ¹⁾

아래 표는 3상 시험과 MAPLE 시험의 IOI 발생률을 보여줍니다.

시험	Q8주군	Q12주군	대조군
CEDAR/SEQUOIA	15.1%	15.4%	0.3%
MAPLE	8.9%	—	—

MAPLE 시험에서 IOI 발생률은 8.9%(11/123)로 3상 시험의 15.1~15.4%보다 낮았습니다. ¹⁾ IOI의 중증도는 경증 2.4%, 중등도 4.9%, 중증 1.6%였습니다. ¹⁾ 모든 증례가 스테로이드 치료로 호전되었으며, 안내염이나 망막혈관염은 보고되지 않았습니다. ¹⁾

유효성 측면에서, 모든 방문 시점에서 안정 시력 유지율은 95.9%, 28주 시점에서는 97.6%였습니다. ¹⁾ 최대교정시력 변화량은 전체 +3.6글자(치료 경험 없음 +4.4글자, 치료 경험 있음 +1.8글자)였습니다. ¹⁾ CRT 감소량은 전체 −82.5 μm(치료 경험 없음 −98.5 μm, 치료 경험 있음 −45.5 μm)였습니다. ¹⁾

Q 아비시팔의 투여 간격은 다른 항VEGF 약물에 비해 얼마나 긴가요?

아비시팔은 8~12주 고정 투여로 라니비주맙의 매월 투여에 대한 비열등성을 달성했습니다. 104주에 약 10회 투여에 그쳐 라니비주맙의 25회에 비해 현저히 적습니다. ¹⁾

4. 안전성 및 부작용

안내 염증(IOI)

IOI는 아비시팔의 가장 큰 안전성 우려 사항입니다. 3상 시험에서 IOI 발생률은 Q8주군 15.1%, Q12주군 15.4%로 라니비주맙군의 0.3%와 현저히 달랐습니다. ¹⁾ MAPLE 시험에서는 제조 공정 개선으로 8.9%로 감소했지만, 승인된 항VEGF 약물 수준(1% 미만)에는 도달하지 못했습니다. ¹⁾

IOI의 임상 양상은 홍채염, 포도막염, 유리체염, 범포도막염 등이었습니다. MAPLE 시험에서 IOI 발현 시기는 첫 번째 주사 후 27.3%, 두 번째 후 18.2%, 네 번째 후 54.5%였습니다. ¹⁾ 모든 증례가 스테로이드(국소, 경구, 결막하) 치료로 호전되었습니다. ¹⁾ IOI가 발생한 11명 중 8명이 치료 종료 시 기준 최대교정시력 이상으로 회복되었습니다. ¹⁾

IOI 원인 고찰

제조 공정에서 비롯된 숙주 세포 유래 불순물(IIRMI)이 염증 유발에 관여하는 것으로 생각됩니다. ¹⁾ 시험관 내 시험에서 개선된 제조 로트는 말초혈액 단핵구(PBMC)의 IL-1β, IL-6, TNF-α 반응을 감소시켰습니다. ¹⁾ IOI의 원인은 다인자적이며, 주사기나 실리콘 오일 미세 방울도 기여할 수 있습니다. ¹⁾

면역원성

MAPLE 시험에서 항-아바시닙타드 페골 항체가 30.1%(37/123)의 환자에서 검출되었습니다. ¹⁾ 이 중 중화항체 양성은 18.7%였습니다. ¹⁾ IOI가 발생한 환자의 81.8%가 항체 양성이었으나, 항체 양성자의 75.7%는 IOI가 발생하지 않았습니다. ¹⁾ 고역가(≥10,000) 환자 8명 중 6명에서 IOI가 발생했습니다. ¹⁾

기타 이상반응

전신 VEGF 억제 관련 치료 중 발생한 이상반응(TEAE)은 10.6%였으며, 고혈압이 5.7%였습니다. ¹⁾ 안구 국소 TEAE로 결막하 출혈 4.9%, 유리체 박리 4.9%, 안압 상승 4.1%가 보고되었습니다. ¹⁾

3상 시험의 IOI

발생률: Q8주군 15.1%, Q12주군 15.4%

중증도: 안내염 및 망막혈관염 보고됨. 대조군: 라니비주맙군 0.3%

MAPLE 시험의 IOI

발생률: 8.9%(11/123명)

중증도: 경증 2.4%, 중등증 4.9%, 중증 1.6%. 결과: 모든 사례 스테로이드로 호전

Q 안내 염증이 발생한 경우 시력이 회복됩니까?

MAPLE 시험에서 IOI가 발생한 11명 중 8명이 치료 종료 시 기준 최대교정시력 이상으로 회복되었습니다. ¹⁾ 모든 사례가 스테로이드(국소, 경구, 결막하) 치료로 호전되었습니다.

5. 다른 항VEGF 약제와의 비교

신생혈관성 연령관련 황반변성의 표준 치료는 항VEGF 약제의 유리체내 주사이며, 현재 여러 약제가 승인되어 있습니다. ³⁾ 승인된 항VEGF 약제로는 라니비주맙, 아플리베르셉트, 브롤루시주맙, 파리시맙, 그리고 베바시주맙(적응증 외)이 있습니다. ³⁾

일본 진료 가이드라인에서는 도입기(월 1회 × 3~4회)에 이은 유지기 치료(PRN 또는 treat-and-extend)를 권장합니다. ²⁾ Treat-and-extend법은 PRN법보다 시력 결과가 유의하게 우수한 것으로 나타났습니다. ²⁾

아바시닙타드 페골의 위치는 3개월 고정 투여로 비열등성을 달성한 점이 독특했습니다. 그러나 높은 IOI율이 승인의 장벽이 되었습니다. 브롤루시주맙도 안내 염증(폐쇄성 망막혈관염 포함)이 문제가 된 약제이며, 항VEGF 약제 전반에서 IOI 위험 관리가 중요한 과제가 되고 있습니다. ³⁾

참고로, 라니비주맙은 1/2상 시험에서 38.1%의 IOI 발생률이 보고되었으나, 제제 개선 후 극적으로 감소한 이력이 있습니다. ¹⁾

주요 항VEGF 약물의 분자량과 유지기 투여 간격 비교는 아래와 같습니다.

약제	분자량	유지기 투여 간격
아바스틴	34 kDa	8~12주 (미승인)
라니비주맙	48 kDa	4주~
아플리버셉트	115 kDa	8주~

Q 현재 신생혈관성 연령 관련 황반변성 치료에 사용되는 항VEGF 약물에는 어떤 것들이 있습니까?

라니비주맙, 아플리버셉트, 브롤루시주맙, 파리시맙, 베바시주맙(적응증 외)이 사용됩니다. ³⁾ 각각 투여 간격, 분자량, 부작용 프로파일이 다르며 병태와 환자 배경에 따라 선택됩니다.

6. 분자 특성 및 제조 공정 과제

DARPin의 구조적 특징

DARPin은 4~6개의 안키린 반복 도메인이 쌓인 구조를 가지며, 높은 열 안정성과 표적 분자에 대한 선택적 고친화성 결합이 특징입니다. ¹⁾PEG 변형은 신장 청소율을 억제하고 안내 체류 시간을 연장합니다. ¹⁾

제조 공정 과제

아비시팔은 대장균 발현 시스템으로 생산됩니다. 이 과정에서 숙주 세포 단백질(HCP) 등 숙주 유래 불순물(IIRMI)이 잔류할 수 있습니다. ¹⁾IIRMI는 사이토카인 방출을 유도하거나 면역 어쥬번트로 작용하여 염증을 유발하는 것으로 생각됩니다. ¹⁾

유리체내 주사는 소용량 폐쇄강 내 투여이므로 불순물이 희석되기 어렵습니다. 따라서 제제에는 초저수준의 불순물이 요구됩니다. ¹⁾

개선된 제조 공정은 고분해능 크로마토그래피를 사용하여 대장균 유래 전염증성 불순물을 제거했습니다. ¹⁾이 개선의 효과를 시험관 내(인간 PBMC)에서 평가한 결과를 아래에 제시합니다.

3상 제조 로트

IL-1β 반응률: 2%

IL-6 반응률: 12%

TNF-α 반응률: 21%

MAPLE용 개선 로트

IL-1β 반응률: 0%

IL-6 반응률: 0%

TNF-α 반응률: 10%

개선된 로트에서는 염증성 사이토카인 반응이 크게 감소했습니다. ¹⁾ 이러한 제조 개선이 MAPLE 시험에서 IOI율 감소(15%대 → 8.9%)에 기여한 것으로 생각되지만, 승인된 항VEGF 약물 수준에는 도달하지 못했습니다. ¹⁾

7. 개발 현황 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

Abicipar pegol은 2020년 6월 FDA 승인이 거부되었습니다. ¹⁾ MAPLE 시험에서 IOI율이 8.9%로 개선되었지만, 승인된 항VEGF 약물의 1% 미만 수준에는 여전히 미치지 못했습니다. ¹⁾

DARPin 기술 플랫폼 자체는 종양학, 면역학 등 다른 의료 분야에서도 연구 및 개발이 계속되고 있습니다. 설계된 안키린 반복 단백질의 고친화성, 고안정성, 저분자량 특성은 안과 외 분야에서도 유망한 것으로 간주됩니다.

신생혈관성 연령 관련 황반변성 치료에서 투여 간격 연장은 중요한 과제로 남아 있습니다. Abicipar 개발 이후, 고용량 아플리베르셉트(12~16주 투여) 및 파리시맙(최대 16주 투여)과 같은 차세대 지속형 항VEGF 약물이 승인되었습니다. ³⁾

Abicipar 개발이 보여준 개념(지속형, 저분자량, 초고친화성)은 의미가 깊었습니다. 그러나 안내 염증 위험 조절이 필수적이라는 점도 명확해졌습니다. 향후 지속형 안과용 약물 개발에서 제조 공정의 정제와 면역원성 최소화가 중요한 과제로 자리 잡을 것입니다.

8. 참고문헌

Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.