IOI در فاز 3
بروز: گروه Q8 هفته 15.1%، گروه Q12 هفته 15.4%
شدت: موارد اندوفتالمیت و واسکولیت شبکیه گزارش شده است. کنترل: گروه رانیبیزوماب 0.3%
آبیسیپار پگول
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. آبیسیپار پگول چیست؟
Section titled “1. آبیسیپار پگول چیست؟”آبیسیپار پگول (abicipar pegol) یک داروی ضد VEGF (فاکتور رشد اندوتلیال عروقی) است که توسط شرکت آلرگان (اکنون AbbVie) ساخته شده است. این دارو برای درمان دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع نئوواسکولار (nAMD) و ادم ماکولای دیابتی (DME) توسعه یافته است.
آبیسیپار متعلق به کلاس جدیدی از پروتئینهای اتصالی به نام DARPin (پروتئین تکراری آنکیرین طراحی شده) است. از 4 تا 6 دامنه تکراری آنکیرین تشکیل شده و وزن مولکولی آن 34 کیلودالتون است. 1) این کوچکتر از رانیبیزوماب (48 کیلودالتون) است و با افزودن زنجیره PEG (پلیاتیلنگلیکول) کلیرانس کلیوی را کاهش داده و زمان ماندگاری داخل چشمی را افزایش میدهد. 1)
تمایل اتصال به VEGF-A برابر با 486 فمتومولار (fM) است که در مقایسه با 42.5 پیکومولار رانیبیزوماب حدود 87 برابر بیشتر است. 1) نیمه عمر داخل چشمی 13 روز است که به طور قابل توجهی بیشتر از 7.2 روز رانیبیزوماب است. 1) این نیمه عمر طولانی امکان کاهش تعداد تزریقات را در طول 104 هفته درمان به حدود 10 بار فراهم میکند (در مقایسه با 25 بار تزریق ماهانه رانیبیزوماب). 1)
در ژوئن 2020، FDA به دلیل بروز بالای التهاب داخل چشمی (IOI) درخواست تأیید را رد کرد. 1) زیرا نسبت فایده به خطر نامطلوب ارزیابی شد. این دارو در ژاپن نیز تأیید نشده است.
Q
چرا آبیسیپار پگول توسط FDA تأیید نشد؟
A
در کارآزمایی فاز 3، IOI (التهاب داخل چشمی) در حداکثر 15٪ از بیماران رخ داد و نسبت فایده به خطر نامطلوب ارزیابی شد. 1) برای جزئیات بیشتر به بخش «ایمنی و عوارض جانبی» مراجعه کنید.
2. مکانیسم اثر
Section titled “2. مکانیسم اثر”VEGF-A (فاکتور رشد اندوتلیال عروقی A) نقش مرکزی در پاتوفیزیولوژی دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع نئوواسکولار ایفا میکند. این فاکتور در تشکیل عروق جدید کوروئیدال زیر شبکیه و افزایش نفوذپذیری عروقی نقش دارد. 1)
آبیسیپار با تمایل بالا به VEGF-A متصل شده و به طور رقابتی از اتصال آن به گیرندههای VEGF (VEGFR-1 و VEGFR-2) جلوگیری میکند. DARPin در مقایسه با آنتیبادیهای مونوکلونال و قطعات Fab وزن مولکولی کمتری دارد و تصور میشود نفوذپذیری بهتری در بافتهای داخل چشمی داشته باشد. 1)
مطالعات پیشبالینی نشان داده است که آویسیپار به طور مؤثری هم رگزایی و هم نفوذپذیری عروقی را مهار میکند. 1)
تزریق مکرر داخل زجاجیهای درمان ضد VEGF بار سنگینی برای بیماران و سیستم مراقبتهای بهداشتی است. 1) آویسیپار تنها داروی ضد VEGF است که با دوز ثابت هر ۳ ماه (Q12) نسبت به تزریق ماهانه رانیبیزوماب غیرپایینتر نشان داده است. 1)
۳. کارآزماییهای بالینی
Section titled “۳. کارآزماییهای بالینی”آویسیپار از طریق یک برنامه کارآزمایی بالینی چندمرحلهای توسعه یافته است.
کارآزمایی فاز II
Section titled “کارآزمایی فاز II”کارآزمایی REACH
Section titled “کارآزمایی REACH”کارآزمایی REACH یک مطالعه فاز II به مدت ۲۰ هفته بر روی ۶۴ بیمار مبتلا به دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع نئوواسکولار بود. سه گروه شامل آویسیپار ۱ میلیگرم، آویسیپار ۲ میلیگرم و رانیبیزوماب ۰.۵ میلیگرم مقایسه شدند. گروه آویسیپار ۳ تزریق و گروه رانیبیزوماب ۵ تزریق دریافت کردند.
تغییر حدت بینایی اصلاحشده (BCVA) در هفته ۲۰ در گروه آویسیپار ۱ میلیگرم +۸.۲ حرف، در گروه ۲ میلیگرم +۱۰.۰ حرف و در گروه رانیبیزوماب +۵.۳ حرف بود. کاهش ضخامت مرکزی شبکیه (CRT) به ترتیب ۱۱۶ میکرومتر، ۱۰۳ میکرومتر و ۱۳۸ میکرومتر بود.
کارآزماییهای BAMBOO و CYPRESS
Section titled “کارآزماییهای BAMBOO و CYPRESS”کارآزمایی BAMBOO (ژاپن، ۲۵ نفر) و CYPRESS (ایالات متحده، ۲۵ نفر) هر دو مطالعات فاز II به مدت ۲۰ هفته بودند.
تغییر حدت بینایی اصلاحشده در کارآزمایی BAMBOO در گروه آویسیپار ۱ میلیگرم +۷.۸ حرف، در گروه ۲ میلیگرم +۸.۹ حرف و در گروه رانیبیزوماب +۱۷.۴ حرف بود. در کارآزمایی CYPRESS به ترتیب +۴.۴ حرف، +۱۰.۱ حرف و +۱۵.۲ حرف بود. تعداد شرکتکنندگان کم بود و اعتبار خارجی محدود است.
کارآزمایی PALM (برای ادم ماکولای دیابتی)
Section titled “کارآزمایی PALM (برای ادم ماکولای دیابتی)”یک مطالعه فاز II به مدت ۲۸ هفته بر روی ۱۵۱ بیمار مبتلا به ادم ماکولای دیابتی. چهار گروه (آویسیپار ۱ میلیگرم هر ۸ هفته، ۲ میلیگرم هر ۸ هفته، ۲ میلیگرم هر ۱۲ هفته و رانیبیزوماب هر ۴ هفته) مقایسه شدند. تغییر حدت بینایی اصلاحشده در هفته ۲۸ به ترتیب +۴.۹ حرف، +۷.۱ حرف، +۷.۲ حرف و +۹.۶ حرف بود.
کارآزماییهای فاز III: CEDAR و SEQUOIA
Section titled “کارآزماییهای فاز III: CEDAR و SEQUOIA”کارآزمایی CEDAR (۹۳۹ نفر) و SEQUOIA (۹۴۶ نفر) مطالعات تصادفیسازی شده چندمرکزی بینالمللی به مدت ۵۲ هفته بودند. گروههای آویسیپار ۲ میلیگرم هر ۱۲ هفته، هر ۸ هفته و رانیبیزوماب ۰.۵ میلیگرم هر ۴ هفته مقایسه شدند.
نرخ کلی حفظ ثبات بینایی در گروه Q8 هفته 93.2٪، در گروه Q12 هفته 91.3٪ و در گروه رانیبیزوماب Q4 هفته 95.8٪ بود و هر دو گروه آبیسیپار نسبت به رانیبیزوماب غیرپایینتر بودند.1) تعداد تزریقها در گروه آبیسیپار 6 تا 8 بار و در گروه رانیبیزوماب 13 بار بود.1)
از سوی دیگر، بروز IOI در گروه Q8 هفته 15.1٪، در گروه Q12 هفته 15.4٪ و در گروه رانیبیزوماب 0.3٪ بود که تفاوت قابل توجهی را نشان میدهد.1)
کارآزمایی ایمنی فاز II: کارآزمایی MAPLE
Section titled “کارآزمایی ایمنی فاز II: کارآزمایی MAPLE”کارآزمایی MAPLE یک کارآزمایی فاز II باز است که ایمنی آبیسیپار با فرآیند تولید بهبودیافته را ارزیابی میکند.1) این مطالعه روی 123 بیمار مبتلا به دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع نئوواسکولار (83 نفر بدون سابقه درمان و 40 نفر با سابقه درمان) انجام شد و به مدت 28 هفته تحت نظر بودند. میانگین سنی 78.3 سال بود.1)
برنامه تزریق شامل 5 نوبت در ابتدا، هفته 4، هفته 8، هفته 16 و هفته 24 بود.1)
جدول زیر میزان IOI را در کارآزماییهای فاز 3 و کارآزمایی MAPLE نشان میدهد.
| کارآزمایی | گروه Q8 هفته | گروه Q12 هفته | گروه کنترل |
|---|---|---|---|
| CEDAR/SEQUOIA | 15.1٪ | 15.4٪ | 0.3٪ |
| MAPLE | 8.9٪ | — | — |
میزان بروز IOI در مطالعه MAPLE 8.9٪ (11 از 123) بود که نسبت به 15.1-15.4٪ در فاز 3 کاهش یافت.1) تفکیک IOI شامل 2.4٪ خفیف، 4.9٪ متوسط و 1.6٪ شدید بود.1) همه موارد با درمان استروئیدی بهبود یافتند و هیچ گزارشی از اندوفتالمیت یا واسکولیت شبکیه وجود نداشت.1)
از نظر اثربخشی، میزان حفظ بینایی پایدار در تمام نقاط زمانی 95.9٪ و در هفته 28، 97.6٪ بود.1) میانگین تغییر در بهترین حدت بینایی اصلاحشده در کل +3.6 حرف (بدون سابقه درمان +4.4 حرف، با سابقه درمان +1.8 حرف) بود.1) میانگین کاهش CRT در کل 82.5- میکرومتر (بدون سابقه درمان 98.5- میکرومتر، با سابقه درمان 45.5- میکرومتر) بود.1)
Q
فاصله تزریق آویسیپال در مقایسه با سایر داروهای ضد VEGF چقدر بیشتر است؟
A
آویسیپال با دوز ثابت 8 تا 12 هفته، غیرپایینتر بودن نسبت به تزریق ماهانه رانیبیزوماب را نشان داد. در هفته 104، تنها حدود 10 تزریق انجام شد که در مقایسه با 25 تزریق رانیبیزوماب به طور قابل توجهی کمتر است.1)
4. ایمنی و عوارض جانبی
Section titled “4. ایمنی و عوارض جانبی”التهاب داخل چشمی (IOI)
Section titled “التهاب داخل چشمی (IOI)”IOI بزرگترین نگرانی ایمنی آویسیپال است. میزان بروز IOI در مطالعات فاز 3 در گروه Q8 هفته 15.1٪ و در گروه Q12 هفته 15.4٪ بود که به طور قابل توجهی با 0.3٪ در گروه رانیبیزوماب متفاوت بود.1) در مطالعه MAPLE، با بهبود فرآیند تولید، این میزان به 8.9٪ کاهش یافت، اما به سطح داروهای ضد VEGF تأیید شده (کمتر از 1٪) نرسید.1)
تصویر بالینی IOI شامل ایریت، یووئیت، ویتریت و پانیووئیت بود. زمان بروز IOI در مطالعه MAPLE پس از تزریق اول 27.3٪، پس از تزریق دوم 18.2٪ و پس از تزریق چهارم 54.5٪ بود.1) همه موارد با درمان استروئیدی (موضعی، خوراکی یا زیر ملتحمه) بهبود یافتند.1) از 11 بیمار مبتلا به IOI، 8 نفر در پایان درمان به بهترین حدت بینایی اصلاحشده پایه یا بهتر از آن بازگشتند.1)
بررسی علت IOI
Section titled “بررسی علت IOI”تصور میشود ناخالصیهای مشتق از سلول میزبان (IIRMI) ناشی از فرآیند تولید در ایجاد التهاب نقش دارند.1) در آزمایشات in vitro، دستههای تولید بهبودیافته پاسخ IL-1β، IL-6 و TNF-α را در سلولهای تکهستهای خون محیطی (PBMC) کاهش دادند.1) علت IOI چندعاملی است و سرنگ یا قطرات ریز روغن سیلیکون نیز ممکن است نقش داشته باشند.1)
ایمونوژنیسیته
Section titled “ایمونوژنیسیته”در مطالعه MAPLE، آنتیبادی ضد آویسیپاب در 30.1% (37 از 123) از بیماران شناسایی شد. 1) از این تعداد، 18.7% آنتیبادی خنثیکننده مثبت بودند. 1) 81.8% از بیماران مبتلا به IOI آنتیبادی مثبت بودند، اما 75.7% از افراد آنتیبادی مثبت به IOI مبتلا نشدند. 1) از 8 بیمار با تیتر بالا (≥10,000)، 6 نفر به IOI مبتلا شدند. 1)
سایر عوارض جانبی
Section titled “سایر عوارض جانبی”عوارض جانبی ناشی از درمان (TEAE) مرتبط با مهار سیستمیک VEGF در 10.6% موارد رخ داد که فشار خون بالا 5.7% را شامل میشد. 1) TEAEهای موضعی چشمی شامل خونریزی زیر ملتحمه (4.9%)، جداشدگی زجاجیه (4.9%) و افزایش فشار داخل چشم (4.1%) گزارش شد. 1)
IOI در مطالعه MAPLE
بروز: 8.9% (11 از 123 نفر)
شدت: خفیف 2.4%، متوسط 4.9%، شدید 1.6%. پیامد: همه موارد با استروئید بهبود یافتند
Q
اگر التهاب داخل چشمی رخ دهد، آیا بینایی بهبود مییابد؟
A
در مطالعه MAPLE، از 11 نفری که به IOI مبتلا شدند، 8 نفر در پایان درمان به حدت بینایی اصلاحشده پایه یا بهتر از آن رسیدند. 1) همه موارد با استروئید (موضعی، خوراکی یا زیر ملتحمه) بهبود یافتند.
5. مقایسه با سایر داروهای ضد VEGF
Section titled “5. مقایسه با سایر داروهای ضد VEGF”درمان استاندارد برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع نئوواسکولار، تزریق داخل زجاجیه داروهای ضد VEGF است و در حال حاضر چندین دارو تأیید شدهاند. 3) داروهای ضد VEGF تأییدشده شامل رانیبیزوماب، آفلیبرسپت، برولوسیزوماب، فاریسیماب و بواسیزوماب (خارج از برچسب) هستند. 3)
در دستورالعملهای بالینی ژاپن، درمان در فاز القایی (ماهی یک بار × 3-4 بار) و به دنبال آن در فاز نگهدارنده (PRN یا treat-and-extend) توصیه میشود. 2) نشان داده شده است که روش treat-and-extend نتایج بینایی بهتری نسبت به روش PRN دارد. 2)
موقعیت آویسیپاب از این نظر منحصربهفرد بود که با دوز ثابت سهماهه به غیرپایینتری دست یافت. با این حال، میزان بالای IOI مانع تأیید آن شد. برولوسیزوماب نیز دارویی است که با التهاب داخل چشمی (از جمله واسکولیت انسدادی شبکیه) مشکل داشت و مدیریت خطر IOI به یک موضوع مهم در تمام داروهای ضد VEGF تبدیل شده است. 3)
لازم به ذکر است که در مطالعات فاز 1/2، بروز IOI با رانیبیزومب 38.1% گزارش شد، اما پس از بهبود فرمولاسیون، این میزان به طور چشمگیری کاهش یافت. 1)
مقایسه وزن مولکولی و فاصله دوزهای نگهدارنده داروهای اصلی ضد VEGF در زیر آورده شده است.
| دارو | وزن مولکولی | فاصله دوزهای نگهدارنده |
|---|---|---|
| آویسیپار | 34 کیلودالتون | 8 تا 12 هفته (تأیید نشده) |
| رانیبیزومب | 48 کیلودالتون | 4 هفته به بعد |
| آفلیبرسپت | 115 کیلودالتون | 8 هفته به بعد |
Q
چه داروهای ضد VEGF در حال حاضر برای درمان دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع نئوواسکولار استفاده میشوند؟
A
رانیبیزوماب، آفلیبرسپت، برولوسیزوماب، فاریسیماب و بواسیزوماب (خارج از برچسب) استفاده میشوند. 3) هر یک از نظر فاصله تجویز، وزن مولکولی و پروفایل عوارض جانبی متفاوت هستند و بر اساس شرایط بیماری و ویژگیهای بیمار انتخاب میشوند.
6. ویژگیهای مولکولی و چالشهای فرآیند تولید
Section titled “6. ویژگیهای مولکولی و چالشهای فرآیند تولید”ویژگیهای ساختاری DARPin
Section titled “ویژگیهای ساختاری DARPin”DARPin دارای ساختاری متشکل از 4 تا 6 دامنه تکرار آنکیرین است که روی هم انباشته شدهاند و با پایداری حرارتی بالا و اتصال با میل ترکیبی بالا و انتخابی به مولکول هدف مشخص میشود. 1) اصلاح با PEG باعث کاهش کلیرانس کلیوی و افزایش زمان ماندگاری در چشم میشود. 1)
چالشهای فرآیند تولید
Section titled “چالشهای فرآیند تولید”آویسیپال در سیستم بیانی اشریشیا کلی (E. coli) تولید میشود. در این فرآیند، ناخالصیهای میزبان مانند پروتئینهای سلول میزبان (HCP) و سایر ناخالصیهای مرتبط با میزبان (IIRMI) ممکن است باقی بمانند. 1) تصور میشود که IIRMI با القای آزادسازی سیتوکین یا عمل به عنوان ادجوانت ایمنی، باعث التهاب میشود. 1)
از آنجایی که تزریق داخل زجاجیهای به یک حفره بسته با حجم کم انجام میشود، ناخالصیها به راحتی رقیق نمیشوند. بنابراین، فرآورده نیاز به سطوح بسیار پایین ناخالصی دارد. 1)
در فرآیند تولید بهبودیافته، از کروماتوگرافی با وضوح بالا برای حذف ناخالصیهای پیشالتهابی مشتق از E. coli استفاده شد. 1) اثر این بهبود در شرایط آزمایشگاهی (با استفاده از PBMC انسانی) ارزیابی شد که نتایج آن در زیر نشان داده شده است.
محصول فاز 3
نرخ پاسخ IL-1β: 2%
نرخ پاسخ IL-6: 12%
نرخ پاسخ TNF-α: 21%
محصول بهبودیافته MAPLE
نرخ پاسخ IL-1β: 0%
نرخ پاسخ IL-6: 0%
نرخ پاسخ TNF-α: 10%
در لات بهبودیافته، پاسخ سیتوکینهای التهابی به طور قابل توجهی کاهش یافت. 1) تصور میشود این بهبود در فرآیند تولید به کاهش نرخ IOI در مطالعه MAPLE (از حدود 15% به 8.9%) کمک کرده است، اما هنوز به سطح داروهای ضد VEGF تأییدشده نرسید. 1)
7. وضعیت توسعه و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “7. وضعیت توسعه و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”آبیکیپار پگول در ژوئن 2020 توسط FDA رد شد. 1) در مطالعه MAPLE، نرخ IOI به 8.9% بهبود یافت، اما همچنان به سطح کمتر از 1% داروهای ضد VEGF تأییدشده نرسید. 1)
پلتفرم فناوری DARPin خود در سایر حوزههای پزشکی مانند انکولوژی و ایمونولوژی همچنان در حال تحقیق و توسعه است. ویژگیهای پروتئینهای تکراری آنکیرین مهندسیشده (طراحی شده) شامل میل ترکیبی بالا، پایداری بالا و وزن مولکولی کم، در زمینههای غیر از چشمپزشکی نیز امیدوارکننده تلقی میشود.
در درمان دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع نئوواسکولار، افزایش فاصله بین تزریقها همچنان یک چالش مهم است. پس از توسعه آبیکیپار، داروهای ضد VEGF نسل جدید با اثر طولانیمدت مانند فرمولاسیون با دوز بالای آفلیبرسپت (تزریق هر 12 تا 16 هفته) و فاریسیماب (تا 16 هفته) تأیید شدهاند. 3)
مفهوم نشاندادهشده توسط توسعه آبیکیپار (اثر طولانیمدت، وزن مولکولی کم، میل ترکیبی بسیار بالا) قابل توجه بود. با این حال، مشخص شد که کنترل خطر التهاب داخل چشمی ضروری است. در توسعه آینده داروهای چشمی با اثر طولانیمدت، خالصسازی فرآیند تولید و به حداقل رساندن ایمنیزایی به عنوان چالشهای مهم در نظر گرفته میشوند.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
- 日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
- Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.