تعریف
تشابه با محصول مرجع: عدم وجود تفاوت بالینی معنادار در ایمنی، خلوص و قدرت
ویژگی تولید: تولید با استفاده از سلولهای زنده. بازتولید مولکول یکسان غیرممکن است
بیوسیمیلارها در چشمپزشکی
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”۱. بیوسیمیلار چیست؟
Section titled “۱. بیوسیمیلار چیست؟”بیوسیمیلار (biosimilar) یک فرآورده بیولوژیک است که بسیار شبیه به یک داروی بیولوژیک قبلاً تأیید شده (محصول مرجع) بوده و تأیید شده است که از نظر ایمنی، خلوص و قدرت، تفاوت بالینی معناداری ندارد7).
تفاوت اساسی با داروهای ژنریک که از طریق سنتز شیمیایی تولید میشوند وجود دارد. بیوسیمیلارها با استفاده از سلولهای زنده (مانند اشریشیا کلی، مخمر، سلولهای تخمدان همستر چینی) تولید میشوند، بنابراین وزن مولکولی بالایی داشته و ساختار پیچیدهای دارند. بازتولید مولکول کاملاً یکسان با محصول مرجع غیرممکن است و به عنوان محصولی بسیار مشابه (highly similar) در نظر گرفته میشود. توسعه محصول مرجع ۱۰ تا ۱۵ سال و ۱.۲ تا ۲.۵ میلیارد دلار هزینه دارد، در حالی که دوره توسعه بیوسیمیلار حدود ۸ تا ۱۰ سال و هزینه آن حدود یک دهم است.
مهمترین بیوسیمیلارها در چشمپزشکی، بیوسیمیلارهای داروهای ضد VEGF (فاکتور رشد اندوتلیال عروقی) هستند که برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن (nAMD)، ادم ماکولای دیابتی و انسداد ورید شبکیه استفاده میشوند.
تفاوت با ژنریک
پیچیدگی مولکولی: برخلاف داروهای با مولکول کوچک، مولکولهای پروتئینی بزرگ و پیچیده
روش تولید: نیاز به سلولهای زنده به جای سنتز شیمیایی
هزینه توسعه
محصول مرجع: ۱۰ تا ۱۵ سال، ۱.۲ تا ۲.۵ میلیارد دلار
بیوسیمیلار: ۸ تا ۱۰ سال، هزینه حدود یک دهم
برونیابی اندیکاسیون
اصل برونیابی: ممکن است برای اندیکاسیونهایی که کارآزمایی بالینی انجام نشده است، همان اندیکاسیونهای محصول مرجع تأیید شود.
Q
تفاوت بین بیوسیمیلار و داروی ژنریک چیست؟
A
داروهای ژنریک از نظر فرمول شیمیایی با محصول مرجع یکسان هستند، در حالی که بیوسیمیلارها مولکولهای پروتئینی پیچیدهای هستند که در سلولهای زنده تولید میشوند و شباهت زیادی به محصول مرجع دارند اما کاملاً یکسان نیستند. پیچیدگی فرآیند تولید باعث هزینههای بالاتر توسعه میشود و الزامات کارآزمایی بالینی برای تأیید نیز با ژنریکها متفاوت است.
2. فرآیند تأیید و چارچوب نظارتی
Section titled “2. فرآیند تأیید و چارچوب نظارتی”در ایالات متحده، قانون رقابت قیمت و نوآوری محصولات بیولوژیک (BPCIA) در سال 2009 تصویب شد و معیارهای تأیید بیوسیمیلارها را قانونی کرد. برای تأیید بیوسیمیلارهای چشمی، در حالی که معمولاً دو کارآزمایی بالینی مقایسهای برای داروی مرجع لازم است، برای بیوسیمیلار ممکن است یک کارآزمایی بالینی مقایسهای مناسب کافی باشد7).
کارآزماییهای تأیید بیوسیمیلارهای چشمی برای nAMD نیاز به دوره پیگیری حداقل 9 ماهه دارند و باید همارزی ایمنی و اثربخشی را با محصول مرجع نشان دهند8).
محصول قابل جایگزینی (Interchangeable Product)
Section titled “محصول قابل جایگزینی (Interchangeable Product)”محصول قابل جایگزینی، بیوسیمیلاری است که وضعیت ویژهای دریافت کرده و میتواند بدون دخالت پزشک تجویزکننده، در داروخانه به جای محصول مرجع توزیع شود. برای دریافت تأییدیه قابلیت جایگزینی، دادههای اضافی لازم است که نشان دهد تغییرات متعدد بین محصول مرجع و بیوسیمیلار (و بالعکس) ایمنی و اثربخشی را حفظ میکند.
Q
«محصول قابل جایگزینی» به چه معناست؟
A
به محصولی اطلاق میشود که بدون تغییر نسخه پزشک، با صلاحدید داروخانه میتواند به جای محصول مرجع توزیع شود. Cimerli (ranibizumab-eqrn) برای هر 5 اندیکاسیون خود تأییدیه قابلیت جایگزینی را دریافت کرده است و Byooviz نیز این وضعیت را کسب کرده است7). تأیید قابلیت جایگزینی نقش مهمی در گسترش استفاده از بیوسیمیلارها و کاهش هزینههای درمانی دارد.
3. بیوسیمیلارهای تأیید شده در چشمپزشکی
Section titled “3. بیوسیمیلارهای تأیید شده در چشمپزشکی”بیوسیمیلارهای رانیبیزوماب
Section titled “بیوسیمیلارهای رانیبیزوماب”بیوسیمیلارهای رانیبیزوماب (محصول مرجع: Lucentis) در چندین کشور از جمله ایالات متحده و ژاپن تأیید شدهاند.
در زیر بیوسیمیلارهای اصلی رانیبیزوماب آورده شده است.
| نام محصول | نام عمومی (پسوند INN) | سال تأیید (ایالات متحده) |
|---|---|---|
| Byooviz | ranibizumab-nuna (SB11) | 2021 |
| Cimerli | ranibizumab-eqrn (FYB201) | 2022 |
| RBZ BS (ژاپن) | رانیبیزوماب BS | سپتامبر 2021 |
Byooviz (ranibizumab-nuna, SB11): اولین بیوسیمیلار چشمی در ایالات متحده که در سال 2021 توسط FDA تأیید شد 7). در کارآزمایی بالینی فاز 3 روی 705 بیمار مبتلا به nAMD، تفاوت بهترین حدت بینایی اصلاحشده (BCVA) با رانیبیزوماب مرجع تنها 0.8- حرف بود و همارزی در یک سال تأیید شد 2),4). در تحلیل ایمنیزایی، بروز آنتیبادی ضد دارو (ADA) در SB11 و محصول مرجع مشابه بود و هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک و ایمنی مشاهده نشد 3). Byooviz بعداً وضعیت محصول قابل تعویض را کسب کرد 7).
Cimerli (ranibizumab-eqrn, FYB201): در سال 2022 توسط FDA تأیید شد 7). در مطالعه COLUMBUS-AMD (477 نفر)، میانگین بهبود بهترین حدت بینایی اصلاحشده در گروه FYB201 +7.8 حرف و در گروه مرجع +8.0 حرف بود که همارزی را تأیید کرد 5). برای هر 5 نشانه تأیید شده رانیبیزوماب، گواهی محصول قابل تعویض دریافت کرد 7). این محصول بر اساس دادههای کارآزمایی فاز 3 به عنوان بیوسیمیلار تأیید شد 5).
رانیبیزوماب BS ژاپن: در سپتامبر 2021 برای نئوواسکولاریزاسیون مشیمیه ناشی از نزدیکبینی (CNV) تأیید شد 1). در یک کارآزمایی بالینی تصادفیشده روی 351 بیمار قبل از تأیید، همارزی با محصول مرجع تأیید شد و هیچ موردی از یووئیت قدامی گزارش نشد 1). مرور سیستماتیک روی چندین بیوسیمیلار نیز نشان داد که پیامدها با محصول مرجع قابل مقایسه است 6).
بیوسیمیلارهای آفلیبرسپت
Section titled “بیوسیمیلارهای آفلیبرسپت”در سال 2024، پنج بیوسیمیلار آفلیبرسپت (محصول مرجع: Eylea) توسط FDA تأیید شد 8),9). همه فرمولاسیونهای تزریق داخل زجاجیهای 2 میلیگرمی هستند و مشخصات عوارض جانبی آنها با آفلیبرسپت مرجع مطابقت دارد 7).
در زیر بیوسیمیلارهای تأیید شده آفلیبرسپت فهرست شدهاند.
| نام محصول | نام عمومی (پسوند INN) | تولیدکننده |
|---|---|---|
| Yesafili | aflibercept-jbvf | Biogen/Samsung Bioepis |
| Opuviz | aflibercept-yszy | Regeneron/Mylan |
| Ahzantive | aflibercept-mrbb | Coherus BioSciences |
| Enzeevu | aflibercept-abzv | Amgen |
| Pavblu | aflibercept-ayyh | Pfizer |
4. شواهد اثربخشی و ایمنی
Section titled “4. شواهد اثربخشی و ایمنی”اثربخشی
Section titled “اثربخشی”چندین کارآزمایی بالینی تصادفیشده فاز ۳ در مقیاس بزرگ تأیید کردهاند که اثربخشی بیوسیمیلارهای رانیبیزوماب معادل محصول مرجع است2),4),5).
در کارآزمایی فاز ۳ Woo و همکاران (۲۰۲۱) روی nAMD (۷۰۵ نفر)، تغییر در بهترین حدت بینایی اصلاحشده در هفته ۵۲ برای SB11 (Byooviz) و رانیبیزوماب مرجع معادل بود (تفاوت: ۰.۸- حرف) و معیارهای همارزی آماری را برآورده کرد2).
در کارآزمایی COLUMBUS-AMD (nAMD، ۴۷۷ نفر) توسط Holz و همکاران (۲۰۲۲)، میانگین بهبود بینایی در گروه FYB201 (Cimerli) ۷.۸+ حرف و در گروه محصول مرجع ۸.۰+ حرف بود که در محدوده همارزی از پیش تعیینشده قرار داشت5).
از سوی دیگر، دادههای طولی بلندمدت همچنان محدود است و جمعآوری شواهد پیگیری بیش از ۵ سال به عنوان چالش آینده مطرح است7).
ایمنی و ایمنیزایی
Section titled “ایمنی و ایمنیزایی”ایمنیزایی بهویژه در ارزیابی ایمنی بیوسیمیلارها اهمیت دارد.
Bressler و همکاران (۲۰۲۳) در تحلیل post hoc SB11 نشان دادند که بروز آنتیبادی ضد دارو (ADA) در SB11 و رانیبیزوماب مرجع مشابه است و وجود ADA تأثیر معنیداری بر فارماکوکینتیک، بینایی و ایمنی ندارد3).
در صورت تفاوت ترکیب مواد جانبی (افزودنیها) با محصول مرجع، ممکن است بر پروفایل ایمنی تأثیر بگذارد که نیاز به توجه دارد8).
التهاب غیرعفونی داخل چشمی پس از تزریق: یک عارضه جانبی نادر که گزارش شده، التهاب بخش قدامی غیرعفونی پس از تزریق بیوسیمیلار است.
Tetsumoto و همکاران (۲۰۲۴) مورد یک مرد ۷۴ ساله را گزارش کردند که پس از تزریق داخل زجاجیهای بیوسیمیلار رانیبیزوماب دچار التهاب حاد غیرعفونی بخش قدامی شد1). بیمار دو روز پس از واکسیناسیون COVID-19 تزریق را دریافت کرد و در عرض ۲۴ ساعت سلول ۳+ و فلر ۲+ در اتاق قدامی ظاهر شد. با قطره بتامتازون، علائم در روز چهارم کاهش یافت.
به عنوان مکانیسم ایجاد التهاب استریل داخل چشمی، فرض بر این است که اپیتوپهای خارجی اختصاصی بیوسیمیلار توسط سلولهای عرضهکننده آنتیژن شناسایی شده و فعالسازی ایمنی رخ میدهد 1). همچنین احتمال داده شده است که فعالسازی ایمنی پس از واکسیناسیون COVID-19 ممکن است به طور همافزا التهاب را تشدید کرده باشد 1). در حال حاضر، توصیه میشود فاصله بین واکسیناسیون COVID-19 و تزریق داخل زجاجیهای anti-VEGF حداقل ۲ هفته باشد 1).
لازم به ذکر است که اندوفتالمیت (عفونی ۰.۰۲-۰.۱۴٪، استریل ۰.۰۰۵-۴.۴٪) یک عارضه جانبی شناخته شده برای داروهای anti-VEGF پیشگام نیز میباشد 1) و یک خطر اختصاصی بیوسیمیلار نیست.
Q
آیا اثر بیوسیمیلارها با محصول پیشگام یکسان است؟
A
چندین کارآزمایی بالینی فاز ۳ تصادفی شده تأیید کردهاند که بهبود بینایی با بیوسیمیلار از نظر آماری معادل محصول پیشگام است 2),4),5). با این حال، دادههای آیندهنگر بلندمدت (بیش از ۵ سال) هنوز محدود است 7) و جمعآوری مداوم دادهها در آینده اهمیت دارد.
۵. هزینه و تأثیر اقتصادی-سلامت
Section titled “۵. هزینه و تأثیر اقتصادی-سلامت”داروهای anti-VEGF بیش از ۱۰٪ از کل پرداختهای بخش B مدیکر (بیمه عمومی سالمندان در ایالات متحده) را تشکیل میدهند و رانیبیزوماب و آفلیبرسپت در میان آنها جزو داروهای برتر هستند.
هزینه خرید عمده (WAC) بیوسیمیلارها به طور قابل توجهی کمتر از محصول پیشگام است.
| محصول | دوز | WAC (به ازای هر ویال) |
|---|---|---|
| ranibizumab-nuna (Byooviz) | ۰.۵ میلیگرم | ۱۱۳۰ دلار |
| ranibizumab-eqrn (Cimerli) | 0.3 میلیگرم | 816 دلار |
اگر همه بیماران از داروی اصلی به بیوسیمیلار رانیبیزوماب تغییر داده شوند، سالانه حدود 132 میلیون دلار برای مدیکر و حدود 33.6 میلیون دلار برای پرداخت از جیب بیماران صرفهجویی میشود.
قانون کاهش تورم ایالات متحده (IRA، 2022) پرداخت اضافی برای بیوسیمیلارها (افزایش ASP) را از 6% به 8% افزایش داده است که انگیزهای برای تجویز بیوسیمیلارها ایجاد میکند.
اثر کاهش هزینههای پزشکی
کل مدیکر: سالانه حدود 132 میلیون دلار صرفهجویی پیشبینی میشود
پرداخت از جیب بیمار: سالانه حدود 33.6 میلیون دلار کاهش پیشبینی میشود
ترویج رقابت قیمتی
WAC پایینتر از داروی اصلی: Byooviz 1,130 دلار، Cimerli 816 دلار (معادل 0.5 میلیگرم و 0.3 میلیگرم)
قانون کاهش تورم: افزایش ASP از 6% به 8%
بهبود دسترسی
محصولات قابل تعویض: امکان جایگزینی در داروخانه و بهبود دسترسی بیماران
برونیابی اندیکاسیونها: قابل استفاده برای همان بیماریهای متعدد داروی اصلی
Q
با تغییر به بیوسیمیلار چقدر میتوان هزینه را کاهش داد؟
A
اگر همه بیماران از داروی اصلی به بیوسیمیلار رانیبیزوماب تغییر دهند، سالانه حدود ۱۳۲ میلیون دلار برای مدیکر و حدود ۳۳.۶ میلیون دلار برای پرداخت از جیب بیماران صرفهجویی میشود. با احتساب بیوسیمیلار آفلیبرسپت، صرفهجویی بیشتری انتظار میرود.
۶. چشمانداز آینده و بیوسیمیلارهای در حال توسعه
Section titled “۶. چشمانداز آینده و بیوسیمیلارهای در حال توسعه”بیوسیمیلارهای در حال توسعه
Section titled “بیوسیمیلارهای در حال توسعه”پس از رانیبیزوماب و آفلیبرسپت، چندین بیوسیمیلار ضد VEGF در مراحل توسعه و بررسی قرار دارند. نمونههای شاخص شامل CKD-701، XSB-001، Xlucane، LUBT010 و SB15 (بیوسیمیلار آفلیبرسپت) هستند.
در مورد بیوسیمیلار بواسیزوماب (آواستین)، مسائل حقوقی و نظارتی مورد بحث قرار گرفته و چالشهایی برای تأیید در حوزه چشمپزشکی وجود دارد.
انباشت دادههای بلندمدت
Section titled “انباشت دادههای بلندمدت”انباشت دادههای ایمنی و اثربخشی بلندمدت آیندهنگر مهمترین اولویت است 7). از آنجا که کارآزماییهای فاز ۳ فعلی عمدتاً دوره پیگیری ۱ تا ۲ ساله دارند، دادههای پیگیری بلندمدت بیش از ۵ سال مورد نیاز است. جمعآوری شواهد دنیای واقعی (RWE) نیز اهمیت فزایندهای دارد.
چالشهای آینده
Section titled “چالشهای آینده”- توسعه شواهد در مورد قابلیت تعویض (switching) بین بیوسیمیلارها
- گسترش نشانههای تأیید شده در کشورهای مختلف از جمله ژاپن
- بهبود آموزش و اطلاعرسانی به بیماران و ارائهدهندگان مراقبت سلامت
- توسعه سیستمهای تجویز و توزیع (شفافسازی قوانین جایگزینی محصولات قابل تعویض)
7. منابع
Section titled “7. منابع”- Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
- Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
- Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
- Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
- Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
- Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
- American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.